UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MEDICAS CURSO DE INMUNOLOGIA Y MICROBIOLOGIA MEDICA TERCER AÑO REGULACION DEL SISTEMA INMUNE Dr. Mario Pinto INTRODUCCIÓN El sistema inmune está sometido a diversos mecanismos de control que son útiles para que la respuesta inmunitaria retorne a su estado de reposo, cuando el estímulo que desencadenó esta respuesta ha disminuido o está ausente y es innecesaria. Principalmente, el sistema inmune adaptativo es el que tiene el control más eficaz e importante en su respuesta. REGULACIÓN DE LA INMUNIDAD HUMORAL Esta es mediada a través de los anticuerpos y el sistema de linfocitos B. Tiene tres sistemas principales de control y regulación. a. Redes anti-idiotipo Los linfocitos B maduros, poseen receptores de antígenos que son las inmunoglobulinas M y D de membrana. El idiotipo es la región de la inmunoglobulina que pertenece a la región variable que es la que se une al determinante antigénico, se forma durante la maduración de los linfocitos B en la médula ósea en los rearreglos de los genes de la cadena pesada y ligera. El control y la regulación de la producción de anticuerpos a través de las redes antiidiotipos se realiza de la siguiente manera: Cuando un determinante antigénico es reconocido por un receptor de antígeno de los linfocitos B (IgM o IgD) y con la cooperación de los linfocitos T, a través de las linfoquinas IL-2, entra en mitosis formando clonas que se originan de este linfocito B, dichos linfocitos son exactamente iguales al que dio origen, expresan receptores para las

interleuquinas 4 y 5, induciéndose la maduración de B a células plasmáticas productoras de anticuerpos. Cuando se producen gran cantidad de anticuerpos contra un determinante antigénico, el idiotipo puede funcionar como un determinante antigénico a su vez para otros linfocitos B, produciendo una cantidad de anticuerpos anti-antiidiotipo. Estos anticuerpos recién producidos se unen a los linfocitos B en su inmunoglobulina receptora en su idiotipo y entonces entran en apoptosis. Los anticuerpos antiantiidiotipo a su vez generan una nueva generación de anticuerpos antianti-antiidiotipo. Cada nueva generación de anticuerpos contra el receptor produce menos linfocitos contra el idiotipo del receptor hasta una regulación total. b. Regulación de anticuerpos por receptores de las células endoteliales y células fagocíticas Las células endoteliales tienen receptores para el Fc de anticuerpos de las clases IgG e IgM. Cuando hay elevada cantidad de inmunoglobulinas en la circulación se estimula la expresión de los receptores para estas inmunoglobulinas, las cuales son atrapadas por su Fc, introducidas en una vacuola endocítica y destruidas por las enzimas de sus lisozomas. La captura de estas inmunoglobulinas pueden ser libres o en complejos inmunes antígeno-anticuerpo. Los Fagocitos (PMN y macrófagos) tienen receptores de alta afinidad para el Fc de IgG e IgM. Este mecanismo usualmente se llama OPSONIZACIÓN y es uno de los principales mecanismos de eliminación de complejos inmunes. c. Regulación del Sistema B por el Sistema T Los linfocitos T regulan a los linfocitos B y la producción de antiuerpos por medio de linfoquinas tales como la IL-2 que forma clonas de linfocitos B que han reconocido antígenos a través de su receptor de antígeno, la IL-2 proviene especialmente de Linfocitos TH0 y TH1, luego la participación de Gamma Interferón, IL4, IL5 y Factor de Transformación de Crecimiento Beta participan tanto en el cambio de cadena pesada, como en la maduración de linfocitos B a células plasmáticas. Así mismo, las interleuquinas que aumentan o disminuyen

la respuesta de los TH1 y TH2, aumentan o disminuyen la cantidad de anticuerpos secundariamente. REGULACIÓN DEL SISTEMA T Los linfocitos TH1 inducen cuando son activadas las respuestas, principalmente de inmunidad celular mediada por los linfocitos TH1 efectores y macrófagos activados, a través de las linfoquinas IL2, Gamma Interferón y Factor de Necrosis Tumoral B, así como la producción de IgG1 y 3. La regulación y supresión de este grupo de linfocitos se efectúa a través de la linfoquina supresora IL10 que es producida por los linfocitos T supersores CD4-CD25, llamados linfocitos T supresores Tipo I suprimiendo de la producción de IL2, Gamma Interferón y la expresión de receptores para esta linfoquina en sus células blanco. Al suprimir este grupo de linfocitos, aumenta secundariamente la respuesta TH2. El grupo de linfocitos TH2 es el que coopera y estimula la producción de linfocitos B y su maduración a célula plasmática, la producción de anticuerpos IgE, IgG4, es regulado y suprimido especialmente por tres linfoquinas que inducen supresión: IL12 producida principalmente por los macrófagos, el Gamma interferón, por los linfocitos TH1 y el Factor de Transformación de Crecimiento Beta por el grupo de los linfocitos supresores TH3, que suprime tanto a los linfocitos TH1 y TH2. REGULACIÓN DEL SISTEMA INMUNE POR ANTÍGENO Los inmunógenos son antígenos que inducen una respuesta inmune. Los antígenos timo independientes son un grupo antigénico pequeño que inducen una respuesta únicamente de IgM y de memoria corta, ejemplo de este grupo de antígenos: las cápsulas bacterianas, ricas en polisacáridos, repetitivos como el Streptococcus pneumoniae y el Haemophilus influenzae. La dosis de un antígeno es importante para inducir respuesta o tolerancia inmune. La carga antigénica grande de un antígeno, induce generalmente tolerancia o falta de respuesta inmune, o bien la dosis repetida de un antígeno en pequeñas dosis que inducen tolerancia, ejemplo de lo último: la inmunoterapia específica que se practica en los pacientes alérgicos, en la cual se le administra a los pacientes pequeñas dosis de alérgenos a los cuales ellos están sensibilizados por una vía diferente a la natural, ya sea por vía oral o intradérmica, induciendo un cambio de perfil inmunológico de TH2 a TH1,

produciéndose IL2 y Gamma Interferón, cambiando la cantidad de IgE para el alérgeno disminuyéndola y aumentando la IgG, con lo cual disminuye la sintomatología inflamatoria alérgica. REGULACIÓN NEUROENDÓCRINA DE LA RESPUESTA INMUNE Desde hace un tiempo, se conoce de la relación que tiene el sistema nervioso con el sistema inmune, ya que por el sistema nervioso, el organismo conoce el macroambiente que nos rodea y por el sistema inmune conocemos el microambiente que nos rodea, o sea sus células y moléculas. Entre ambos sistemas, hay una interrelación de citoquinas, mediadores químicos y hormonas que permite la intercomunicación de ambos sistemas. Un ejemplo es el caso del estrés en el cual el sistema nervioso produce la hormona estimulante de la corticotropina en el hipotálamo quien actúa a nivel de la corteza suprarrenal, produciendo el cortisol, que a su vez actúa sobre los linfocitos, afectando el grupo TH1, inhibiendo la producción de IL2 y Gamma Interferón, disminuyendo la respuesta de la inmunidad celular y la producción de IgG. A su vez, afecta el grupo TH2 disminuyendo la IL4, IL5, IL6 e IL13 y la producción de anticuerpos y la producción de IgE. Así mismo, disminuye la producción de IL1 en los macrófagos. Recientemente, se ha descubierto que citoquinas producida por el sistema nervioso central, las neurotrofinas como el Factor de Crecimiento Neural (NCF), el Factor Neurotrópico derivado del Cerebro (BDNF), las neurotropinas 3 y 4 (NT-3 y NT-4) que son factores de crecimiento en las neuronas, tienen efectos sobre la regulación inmune y neuroendócrina. Los linfocitos T y B, los macrófagos y los mastocitos, son fuente de producción de factores neurotrópicos en los procesos de inflamación. Adicionalmente, la neurotropina afecta la diferenciación y función de un amplio rango de células inmunes incluyendo células T, células B, macrófagos y mastocitos. Pueden actuar como mediadores autocrinos y paracrinos en la comunicación celular entre las células inmunes. Actualmente, se está estudiando su papel en enfermedades autoinmunes y alérgicas. El factor de Crecimiento Neural es uno de los mejor caracterizado, mediador del sistema nervioso. Regula el desarrollo, diferenciación, sobrevivencia y función de diferente tipos de neuronas. Es un importante factor de crecimiento y diferenciación de los linfocitos a nivel de la médula ósea y timo,

promueve degranulación de los mastocitos y basófilos, así como la diferenciación de activación y producción de citoquinas en mastocitos, granulocitos y macrófagos, activa eosinófilos, promueve la proliferación de subgrupos de linfocitos T y B, aumenta la producción de citoquinas de TH2 y síntesis de IgE e induce diferenciación de células B activadas en células plasmáticas secretoras de inmunoglobulinas. Las neurotropinas son citoquinas que influyen el desarrollo, madurez y función del sistema inmune y que están inmune y que están involucradas en la intercomunicación entre el sistema inmune y sistema nervioso y que aún necesitan una mejor caracterización en un futuro cercano.