Antiinflamatorios Los AINES son un grupo de fármacos, distintos de los esteroides, con propiedades antiinflamatorias, antipiréticas y analgésicas. Su síntesis y comercialización se ha producido en los últimos 35 años.

USO DE ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS EN VACUNO Ana del Cura, Veterinaria

FISIOPATOLOGÍA DE LA INFLAMACIÓN El uso de estas sustancias está muy extendido en la práctica veterinaria. En este artículo se hace un recordatorio de los AINES autorizados

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para su utilización en la especie bovina.

Los cinco signos clínicos que caracterizan a la inflamación son: enrojecimiento, calor, edema, dolor y pérdida de función. La respuesta inicial a una lesión es una vasoconstricción periférica, sin embargo, rápidamente se produce vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar. A la pérdida de células y líquido plasmático le siguen la agregación plaquetaria y la formación de fibrina. Las células polimorfonucleares, primero, y los macrófagos, después, infiltran el tejido lesionado. Al morir, estas células conforman el exudado inflamatorio. Los mediadores químicos liberados durante el proceso inflamatorio perpetúan la respuesta inflamatoria y son los responsables de los signos clínicos relacionados con la inflamación, incluidos el dolor y la fiebre 1. Éstos derivan tanto de las células como de los líquidos procedentes de la sangre. Entre los mediadores se incluyen: enzimas lisosomales, histamina, serotonina, eicosanoides (productos del metabolismo del ácido araquidónico: prostaglandinas, leucotrienos, etc.), factor activador de las plaquetas, radicales oxígeno, citoquinas y otros mediadores derivados del plasma.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS Como ya hemos dicho, los AINES son un grupo de sustancias, distintas de los esteroides, con propiedades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Los antiinflamatorios no esteroideos, suprimen uno o más componentes del sistema enzimático implicado en el metabolismo del ácido araquidónico y la formación de eicosanoides. El efecto fundamental es la inhibición de la producción de prostaglandinas por su acción sobre la enzima ciclooxigenasa. Otra enzima que interviene en el metabolismo del ácido araquidónico es la enzima lipooxigenasa que interviene en la producción de leucotrienos (importante mediador del paso de los leucocitos hasta el lugar de la inflamación). La formación de las prostaglandinas está mediada por dos isoenzimas diferentes de la ciclooxigenasa, que determinan tanto los efectos beneficiosos, como los efectos perjudiciales de estos fármacos: • La COX1 interviene en la formación de prostaglandinas producidas por muchos tejidos. Estas prostaglandinas están presentes constantemente y proporcionan una serie de efectos fisiológicos normales: protección de la mucosa gástrica, protección del riñón e intervención en la hemostasis. • La COX2 induce la formación de prostaglandinas mediadoras de la inflamación, que sólo se necesitan intermitentemente.

Antiinflamatorios Aunque éste es su modo básico de acción, muchos AINES actúan sobre otros mediadores químicos. En estudios que comparan la farmacodinámica de tres AINES usados en ganado vacuno, como son el flunixín, el ketoprofeno y el ácido tolfenámico, se ha comprobado que las tres drogas producen una inhibición similar de la cantidad de tromboxano y prostaglandinas liberados a la circulación; si bien, es cierto que la acción del ácido tolfenámico es más corta y más débil a la misma dosis terapeútica. Los tres tienen un efecto inhibitorio comparable sobre la enzima lisosomal β-glucoronidasa, siendo el efecto del flunixín el que más persiste en el tiempo y el del ácido tolfenámico el que menos. Todos ellos inhiben por igual a la bradiquinina. Este mediador se asocia, principalmente, con el dolor y el edema que aparecen como signos de la inflamación. También los tres inhiben, “in vitro”, la generación de radicales oxígeno (su acción sobre estos mediadores “in vivo” no está clara), aunque es el ácido tolfenámico el que produce mayor efecto.2 Los AINES comparten una serie de propiedades farmacocinéticas. Se absorben bien por vía oral (los alimentos pueden alterar esta absorción) y las preparaciones inyectables tienden a ser alcalinas y a producir dolor y necrosis en el punto de inoculación, si se extravasan. Estos fármacos, se caracterizan por su

Esquema de la fisiopatología de la inflamación.

Leucocito fagocítico

Desechos inflamatorios

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Membrana lesionada: - Complejos inmunes - Trauma - mecánico - químico - térmico

La destrucción de la membraba celular y la liberación de fosfolípidos conduce a la formación de mediadores Fostolipasas

Mediadores preformados Histamina Serotonina Factores quimiotácticos Hidrolasas

Factor activador de las plaquetas

Ácido araquidónico Ciclooxigenasas COX 1

Prostaglandinas constitutivas

Lipooxigenasas COX 2

Prostaglandinas inducibles

Leucotrienos

Antiinflamatorios CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS

EFECTOS DE LOS AINES EFECTOS TERAPEÚTICOS Sistema Nervioso Central

ÁCIDOS CARBOXÍLICOS

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• ácidos arilpropiónicos: fenbufén, fenoprofén, flurbiprofén, ibuprofén, ketoprofén, naproxén, pirprofén y suprofén. • ácidos indol e indenoacéticos: indometacina y sulindac. • ácidos heteroaril acéticos: tolmetín. • ácidos aril acéticos: aclofenac, diclofenac y fentiazac. • ácidos fenil acéticos: paracetamol. • salicilatos: ácido acetil salicílico y salicilato de sodio. • ácidos aminonicotínicos: flunixín, clonixín. • ácidos arilcarboxílicos: ácidos antranílicos, ácido flufenámico, ácido meclofenámico, ácido tolfenámico y glafenina. ÁCIDOS ENÓLICOS • Pirazolonas y pirazolindionas: dipirona, aminopirina, propifenazona, sulfinpirazona, azapopazona, feprazona, oxibenbutazona y fenilbutazona. • Derivados del oxicam: piroxicam, meloxicam.

Antipirético. Disminuye la temperatura en pacientes con fiebre, pero no en normotérmicos Analgésico Antiinflamatorio y analgésico en inflamación aguda Antitrombótico Antiendotoxico

EFECTOS TÓXICOS Tracto gastrointestinal

Ulcerogénicos. Melena. Emesis en monogástricos

Riñón

Nefropatías

Hígado

Hepatopatías y Colestasis

Células sanguíneas y S.cardiovascular

Discrasias: anemias hemolíticas y aplásicas. Metahemoglobinemia, hypoprotombinemia, etc.

Piel

Urticarias y eritemas

Gestación

Teratógenos

unión a la albúmina sérica en una proporción mayor al 90% (con la excepción de la aspirina cuya unión es inferior). Solamente una pequeña fracción del fármaco activo como tal, se distribuye en el líquido extracelular alcanzando los tejidos periféricos. Esto no limita su eficacia terapéutica ya que la proteína plasmática se extravasa hacia los tejidos dañados, aunque si obstaculiza su aparición en leche y saliva. La mayoría de los AINES se eliminan, principalmente, por metabolismo hepático, aunque algunos de ellos se excretan inalterados o como metabolitos conjugados por vía renal 1. Los mayores efectos tóxicos de los AINES afectan al sistema gastrointestinal, sistema renal y la hematopoyesis. Otras reacciones adversas descritas en distintas especies son hepatotoxicidad, diarreas y depresión del sistema nervioso central. Es importante recordar que los AINES deben ser usados con precaución en animales deshidratados y en aquellos con posibles desórdenes gastrointestinales, renales o plaquetarios.

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS AUTORIZADOS PARA SU USO EN GANADO VACUNO Ácido acetil salicílico La aspirina se caracteriza por un amplio margen de seguridad en casi todas las especies. Los salicilatos, además de inhibir la ciclooxigenasa, inhiben la formación y liberación de cininas, estabilizan los lisosomas y eliminan la energía necesaria para la inflamación, al desacoplar la fosforilación oxidativa. La distribución del ácido salicílico en el líquido extracelular es rápida, e incluye el líquido sinovial y el peritoneal, la saliva y la leche. Se elimina por conjugación hepática con glucurónico y glicina y por excreción renal mediante filtración glomerular y secreción tubular.1

Antiinflamatorios

Estos fármacos tienen una gran trascendencia en el tratamiento de la mastitis endotóxica.

En bóvidos la absorción del salicilato tras la administración oral de la aspirina es muy lenta, mientras que la eliminación es muy rápida. Por este motivo la dosis terapéutica que debemos utilizar es mucho más alta en ganado vacuno, en comparación con la utilizada en otras especies.

Flunixín meglumine Se trata de un derivado del ácido nicotínico. Debido a que su comercialización ha sido anterior a la de otros fármacos, su uso está muy extendido y existen numerosos estudios sobre su aplicación terapéutica en ganado vacuno (mastitis aguda, shock endotóxico, tratamiento del enfisema pulmonar agudo en vacas gestantes, diarreas neonatales, etc.). Además de los efectos propios de todos los AINES, el flunixín puede mejorar las alteraciones hemodinámicas asociadas con shock endotóxico.

Ácido tolfenámico El ácido tolfenámico es un AINE de la familia de los fenamatos. Actúa a dos niveles: 1) inhibiendo a la ciclooxigenasa, con lo que disminuye la síntesis de prostaglandina y tromboxano.

Antiinflamatorios Nut rición 2) inhibiendo la respuesta tisular a las prostaglandinas, mediante un mecanismo competitivo de unión a los receptores tisulares. Tras su inyección intramuscular se absorbe rápidamente, uniéndose a la albúmina plasmática en un 97 %. Se elimina fundamentalmente por vía renal, pero también por vía biliar y fecal.

Ketoprofeno El Ketoprofeno es un potente antiinflamatorio no esteroideo con propiedades analgésicas, perteneciente al grupo de los ácidos arilpropiónicos. Actúa como doble inhibidor de la inflamación, inhibiendo tanto la actividad de la ciclooxigenasa como la de la lipooxigenasa. Sistemas enzimáticos cuya actividad se traduce en la producción de importantes mediadores de la inflamación: prostaglandinas y tromboxanos, y leucotrienos, respectivamente. Es, además, un poderoso analgésico con efectos a nivel del sistema nervioso central y periférico por inhibición directa de la bradiquinina (vasodilatador y mediador del dolor y de edema).2 El Ketoprofeno, administrado por vía oral, se absorbe rápidamente y se une fuertemente a las proteínas plasmáticas. Su excreción tiene lugar, principalmente, a nivel renal y, en menor medida, a través de las heces. Este producto también está comercializado como inyectable.

Carprofeno Forma parte del grupo del ácido 2-arilpropiónico. El producto usado en veterinaria contiene las dos formas isoméricas de este compuesto

Nut rición Antiinflamatorios activo. La farmacocinética de cada enantiómero es diferente, lo que se traduce en diferencias por especie en cuanto a su metabolismo, excreción y distribución. 3 El carprofeno posee potentes efectos analgésicos y antiedematosos.

Meloxicam El meloxicam es un AINE del grupo del oxicam, que actúa preferentemente mediante la inhibición de la ciclooxigenasa inducible (COX2). Posee efectos antiinflamatorios, analgésicos, antiexudativos y antipiréticos. Tiene una actividad prolongada en bóvidos, de hasta 72 horas. El 50 % de la dosis se elimina por la orina, mientras el resto se elimina por las heces.

USOS EN LA CLÍNICA DEL GANADO VACUNO Existe una amplia bibliografía sobre las aplicaciones de los antiinflamatorios no esteroideos en ganado vacuno como antipiréticos, analgésicos, así como para el tratamiento del dolor visceral y musculoesquelético y en endotoxemias. En la práctica clínica diaria se emplean en situaciones muy diversas tales como, pre y postcirugía, ciertas disfunciones de la motilidad ruminal, etc.4 Algunos de los usos más destacados son:

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Diarreas neonatales Aún después del tratamiento, los terneros pueden continuar presentando signos de depresión como resultado de la inflamación de la pared intestinal y del daño en la superficie de la mucosa que permite a las bacterias entéricas y a las toxinas entrar en la circulación sistémica. Los AINES están indicados para prevenir o disminuir la inflamación y limitar la duración de la enfermedad.5

Endotoxemias Debido a sus propiedades analgésicas y antiinflamatorias los AINES juegan un papel fundamental en el tratamiento de endotoxemias. Mejoran el estatus hemodinámico (perfusión tisular, presión arterial) y aumentan el porcentaje de supervivencia en animales con endotoxemia inducida experimentalmente.6,7 En mastitis inducidas con la administración intramamaria de Escherichia coli o de otras bacterias endotóxicas se ha comprobado que, cuando se administran previos a la aparición de los síntomas, pueden reducir la pérdida en la producción de leche. 8,9,10

Síndrome respiratorio bovino El control de las disfunciones pulmonares ocasionadas por enfermedades respiratorias es de importancia crucial para el estado sanitario y productivo del ganado vacuno. La regulación de la inflamación pulmonar juega un importante papel en este control. Se ha demostrado que el uso de AINES reduce la consolidación pulmonar en terneros infectados experimentalmente con virus de PI3, así como las lesiones pulmonares y el peso postmorten de estos órganos (evidencia de su actividad antiedematosa). También limitan la aparición de las síntomas clínicos en pasterelosis inducidas experimentalmente.11 Otros estudios han confirmado los beneficios del uso combinado de AINES y ciertos antibióticos. Esta asociación reduce la tos, facilita el retorno a la cantidad de ingesta normal, favorece la ganancia de peso y limita el porcentaje de

Antiinflamatorios

Las aplicaciones de los antiinflamatorios no esteroideos en ganado vacuno es el tratamiento del dolor musculoesquelético.

recaídas. El mecanismo por el cual el AINE actúa sobre todos estos parámetros no está del todo claro, pero parece ser que la acción antiinflamatoria mejora la función pulmonar y, por lo tanto, el intercambio gaseoso, mientras que la acción antipirética mejora el estatus clínico hasta el punto que los animales desean beber y comer.12,13

Mastitis Sumado a los gastos por el tratamiento y la leche desechada, la mastitis puede ser una de las causas de la disminución, temporal o permanente, de la producción láctea por la inflamación que induce en la glándula mamaria. Experimentalmente, se ha demostrado que el tratamiento previo a la aparición de los síntomas con AINES puede limitar la inflamación de la glándula afectada durante el episodio clínico, pudiendo reducir el daño en la glándula y preservar así la producción de leche.8 La principal indicación de los AINES es la mastitis aguda y sobreaguda provocada por E. Coli u otras bacterias cuya patogenia está relacionada con la producción de endotoxinas.8,9,10 Además de la trascendencia de estos fármacos en el tratamiento de la endotoxemia y shock endotóxico, el uso de AINES como coadyuvantes de la terapia antibiótica en mastitis, reduce la severidad de signos clínicos como: la

Antiinflamatorios temperatura rectal, la frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria, la frecuencia de contracciones ruminales y el dolor en la ubre.

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