Vasculitis de pequeño vaso mediadas por inmunocomplejos: URTICARIA-VASCULITIS

TEXTO DE ACTUALIZACIÓN

VASCULITIS DE PEQUEÑO VASO MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS Dra. Eva Chavarría Mur Servicio de Dermatología Hospital Universitario Infanta Leonor (Madrid) URTICARIA-VASCULITIS 1. Introducción La urticaria-vasculitis (UV) es una vasculitis de vaso pequeño con anticuerpos contra la fracción C1q del complemento (antiC1q). Las manifestaciones clínicas varían desde una urticaria con mínima vasculitis hasta una vasculitis sistémica grave con mínima urticaria. La presencia de antiC1q es inconstante, por lo que su ausencia no excluye el diagnóstico. Además, estos anticuerpos antiC1q también pueden aparecer en pacientes con lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, síndrome de Sjögren, crioglobulinemia, artritis reumatoide y nefropatía IgA. Generalmente los pacientes que asocian hipocomplementemia suelen tener una enfermedad más grave. La urticaria-vasculitis normocomplementémica suele ser idiopática, mientras que la hipocomplementémica suele ir asociada a otra enfermedad.

2. Epidemiología Se trata de una vasculitis rara por lo que se desconoce su prevalencia exacta. En Suecia, por ejemplo, la incidencia anual es de 0.7 casos por millón de habitantes. Es más frecuente en mujeres que en hombres: el 60-80% son mujeres. Tiene dos picos de incidencia: en la cuarta y sexta décadas de la vida. Se han descrito muy pocos casos pediátricos.

Debido a su rareza es frecuente el retraso en el diagnóstico (entre 18 y 68 meses). La mayoría de los pacientes son derivados a los servicios de alergia. Muchos son diagnosticados de urticaria crónica espontánea, pero algunos de estos casos son urticaria-vasculitis. La UV representa del 9 al 21% de todas las vasculitis leucocitoclásticas cutáneas (single organ vasculitis).

3. Etiopatogenia La UV es una reacción de hipersensibilidad de tipo III, es decir, está mediada por inmunocomplejos (IC). Se desconocen los antígenos que dan lugar a la formación de dichos IC (en algunos casos pueden ser fármacos o virus como VHC y VHB). Los IC son complejos C1q-antiC1q. Estos IC activan la vía clásica del complemento que genera C3 y C5a. C3 y C5a inducen la degranulación de los mastocitos, aumento de la permeabilidad vascular y quimiotaxis de los neutrófilos. Ello explica los habones y el angioedema de menos de 24 horas de duración que experimentan el 50% de los pacientes. Los neutrófilos liberan enzimas proteolíticas que dan lugar a edema y destrucción de los tejidos. Se piensa que la IL-1 también participa en la patogenia ya que algunos pacientes responden a tratamientos dirigidos contra esta interleuquina como anakinra y canakinumab. Los IC se depositan en la pared de los vasos favoreciendo la destrucción de su pared (Imagen 1). Entre las causas de la UV figuran: fármacos (8%), infecciones (10-12%), enfermedades sistémicas (25-50%) y neoplasias (5-20%) (Tabla 1). La asociación de la UV con neoplasias malignas hematológicas y de órgano sólido es anecdótica por lo que no se recomienda la búsqueda sistemática de una neoplasia maligna en estos pacientes.

4. Manifestaciones clínicas La UV se caracteriza por la presencia de lesiones cutáneas urticariformes e hipocomplementemia durante más de 6 meses o más con o sin afectación sistémica. La UV se divide en 3 subgrupos clínicos: 1. UV normocomplementémica (UVN):la mayoría de los casos son idiopáticos.

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2. UV hipocomplementémica (UVH): el 75% de los casos son idiopáticos, mientras que el 25% restante se asocian a enfermedades sistémicas, generalmente lupus eritematoso sistémico (LES). 3. Síndrome de UVH (SUVH) o síndrome de McDuffie: representa una forma más grave de UVH. La primera descripción de la UVH la hizo McDuffie en 1973 al describir cuatro pacientes que asociaban vasculitis, artritis e hipocomplementemia. En la UVN hay muy poca afectación sistémica y la clínica se limita a la piel. En cambio, en la UVH la afectación sistémica es frecuente, pero no suele ser grave. En cambio, en el SUVH las manifestaciones sistémicas son moderadas o graves. Casi todos los pacientes van a experimentar malestar general, astenia y fiebre. Algunos desarrollarán adenopatías y esplenomegalia. A nivel cutáneo: Las lesiones típicas de la UV son pápulas y placas eritematoedematosas (urticariformes) no evanescentes (duran más de 24 horas) que aparecen en el tronco y las extremidades y dejan al resolverse una hiperpigmentación postinflamatoria parduzca “de aspecto sucio” (Imagen 2 y 3). Las lesiones cursan a brotes y, a veces, los pacientes asocian lesiones en diferentes estadios evolutivos. La mitad de los pacientes experimenta angioedema en la cara, párpados, labios, lengua y más rara vez en la laringe. Un 35% de los pacientes presentan púrpura palpable, el 14% asocian livedo racemosa y algunos pacientes también refieren fotosensibilidad. A nivel histopatológico lo que observamos en la biopsia cutánea es una vasculitis leucocitoclástica con predominio de neutrófilos acompañados de linfocitos, monocitos y eosinófilos entremezclados (Imagen 4). En el 50% de los casos la IFD es positiva: depósitos de C3 e IgG (menos frecuentemente IgA, IgM o C1q) perivasculares y/o en la unión dermoepidérmica. En las UVH asociadas a LES se han descrito depósitos granulares de IgG en la unión dermoepidérmica simulando una banda lúpica. A nivel articular: El 80% de los pacientes con UVH van a presentar manifestaciones articulares. Lo más frecuente son artralgias transitorias en rodillas, tobillos, codos y muñecas. Menos

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frecuentemente se observan artritis, sinovitis, mialgias o artropatía de Jaccoud (que si aparece siempre se asocia a afectación de las válvulas cardíacas). A nivel pulmonar: La afectación pulmonar se produce en el 20-50% de los pacientes y es la principal causa de mortalidad. Se produce por inflamación de los vasos pulmonares y enfisema pulmonar (destrucción progresiva de las paredes de los alvéolos). Se ha descrito el tabaco como un factor agravante. El síntoma más frecuente es la disnea. También pueden asociarse tos, dolor torácico, expectoración, hemoptisis, derrame pleural y en casos graves hemorragia alveolar. En las pruebas de función respiratoria el 50% de los pacientes tienen un patrón obstructivo, inicialmente asintomático, y se ha descrito que la mitad de los pacientes desarrollan enfisema pulmonar. Además, la mayoría de los pacientes con UVH que desarrolla afectación pulmonar son fumadores. A nivel ocular: Un 50% de los pacientes desarrolla alteraciones oculares que son transitorias y reversibles. Lo más habitual son conjuntivitis, escleritis, episcleritis y uveítis. La atrofia del nervio óptico es muy rara. A nivel digestivo: Los síntomas digestivos más frecuentes son dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos. A nivel renal: Entre el 9 y 60% de los pacientes con UVH va a desarrollar alteraciones renales, preferentemente glomerulares. La afectación tubulointersticial es rara, y si aparece lo hace asociada a glomerulonefritis. Aunque la UVH es rara en la infancia, estas alteraciones son más frecuentes y severas en la edad pediátrica.

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Lo más habitual es la afectación de los vasos glomerulares que se manifiesta clínicamente con hematuria y proteinuria, y a veces con insuficiencia renal moderada. Se pueden desarrollar diferentes tipos de glomerulonefritis, siendo la más frecuente la glomerulonefritis membranoproliferativa (35%), seguida de la glomerulonefritis mesangioproliferativa (21%) y la membranosa (19%). Se recomienda biopsia renal si la proteinuria es superior a 1 g/24h o aparece insuficiencia renal. En la IFD se verán depósitos granulares de IgG, IgM, IgA, C3, C1q o C5 en el mesangio, membrana glomerular o pared capilar. La afectación renal conlleva peor pronóstico y requiere un tratamiento inmunosupresor más agresivo, como ocurre en el resto de las vasculitis sistémicas. A nivel ORL: El 7% de los pacientes pueden desarrollar afectación otorrinolaringológica con rinitis, epistaxis, obstrucción nasal, costras hemorrágicas nasales y condritis. A nivel de otros órganos: La afectación de otros órganos es rara. La afectación del sistema nervioso central y periférico (neuropatía periférica, meningitis aséptica, parálisis de los pares craneales, epilepsia, depresión), tiroides (tiroiditis con hipotiroidismo), o la afectación cardíaca (pericarditis, taponamiento cardíaco, insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis, valvulopatía mitral o aórtica que siempre va asociada a artropatía de Jaccoud) son muy poco frecuentes. La forma más severa de UV es el SUVH. En este síndrome la afectación sistémica es mucho más severa y suele manifestarse con cardiopatía isquémica, serositis en forma de taponamiento cardíaco, afectación valvular cardíaca asociada a artropatía de Jaccoud, uveítis, episcleritis, afectación neurológica y afectación renal.

5. Alteraciones de laboratorio En el 100% de los pacientes existe disminución de C2, C3, C4 o CH50, y en el 90100% disminución de C1q. La determinación de C1q es mucho más sensible que la determinación de los anticuerpos antiC1q. En estos pacientes el inhibidor esterasa de C1 (C1 inh) es normal.

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En algunas series se ha reportado que la mitad de los pacientes tienen ANA positivos. En cambio, es muy raro hallar factor reumatoide (FR) positivo o ANCA positivos. En los casos de LES y UVH podemos detectar anticuerpos antiDNA nativo positivos.

6. Criterios diagnósticos de la UVH En 1982 se publicaron por Schwartz y colaboradores los criterios diagnósticos de la UVH. Sin embargo, estos criterios son muy poco específicos. Se requieren los dos criterios mayores y dos de los seis criterios menores para establecer el diagnóstico (teniendo en cuenta la baja especificidad de los mismos). Los criterios mayores son: 1.

Lesiones urticariformes crónicas.

2.

Hipocomplementemia.

Y los criterios menores incluyen: 1.

Vasculitis leucocitoclástica.

2.

Artritis o artralgias.

3.

Inflamación ocular (uveítis o episcleritis).

4.

Glomerulonefritis.

5.

Dolor abdominal recurrente.

6.

Anticuerpos antiC1q.

La orientación diagnóstica se hará en base a la anamnesis, exploración física, biopsia cutánea, alteraciones de laboratorio que incluya orina, si es posible detección de los anticuerpos antiC1q, y si la clínica del paciente lo sugiere pruebas de imagen (radiografía de tórax, TAC, ecocardiograma…). Si se sospecha una neoplasia asociada se plantearán las pruebas complementarias recomendadas para la edad del paciente. El diagnóstico se confirma con la presencia de las manifestaciones clínicas (urticaria), el estudio histológico de las lesiones cutáneas sugestivo de vasculitis leucocitoclástica, la determinación del complemento y condiciones asociadas.

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7. Diagnóstico diferencial La UV simula clínicamente otras entidades como: 1.

Dermatosis urticarial neutrofílica: en la biopsia cutánea de estos pacientes aparece un infiltrado inflamatorio en dermis rico en neutrófilos sin edema ni vasculitis; los habones duran menos de 24 horas y no asocian púrpura ni angioedema; frecuentemente la dermatosis urticarial neutrofílica se asocia a conectivopatías, sobretodo LES, enfermedad de Still o síndrome de Schnitzler.

2.

Angioedema adquirido: estos pacientes no desarrollan lesiones urticariales.

3.

Urticaria crónica espontánea: el complemento es normal y en la biopsia cutánea no se encuentra vasculitis.

4.

Síndromes periódicos febriles asociados a criopirina: son un grupo de enfermedades raras en las que aparecen brotes recurrentes de placas urticariformes persistentes con otros signos de inflamación sistémica, en ausencia de infecciones o enfermedades autoinmunes, en edades tempranas de la vida, de herencia autosómica dominante.

5.

Eritema exudativo multiforme minor: las lesiones son placas urticariformes anulares en diana que se localizan sobretodo en zonas de extensión de extremidades, palmas y plantas, y puede haber afectación de mucosas; los pacientes refieren infecciones herpéticas previas o la toma de algún fármaco; en el estudio histológico no aparece vasculitis, pero sí pueden encontrarse depósitos de fibrina, IgM y C3 en la pared de los vasos.

6.

Síndrome de Schnitzler: estos pacientes asocian urticaria crónica y gammapatía monoclonal IgM kappa (lo más habitual), con dolor óseo, hiperóstosis, artralgias, fiebre y adenopatías.

7.

Celulitis eosinofílica o síndrome de Wells: en este cuadro aparecen placas eritematoedematosas urticariformes que cursan a brotes; en el estudio histológico no se encuentra vasculitis y la IFD es negativa; en la dermis hay edema y se encuentran fibras de colágeno degeneradas con eosinófilos en la zona central formando las llamadas “figuras en llamarada”.

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8.

Lupus tumidus: las lesiones cutáneas son placas eritematoedematosas bien delimitadas que aparecen en áreas fotoexpuestas tras unos días de haber sufrido exposición solar; en el estudio histológico aparece mucina en dermis a nivel perifolicular e intersticial sin signos de vasculitis; la IFD es variable y cuando es positiva se trata de un depósito granular lineal en la unión dermoepidérmica de IgG o IgM; los ANA pueden ser positivos en algunos casos, pero no es la norma.

9.

Erupción urticarial asociada a infección por SARS-Cov-2 o por las vacunas contra el coronavirus: en estas reacciones no se encuentra vasculitis en el estudio histológico y la IFD es negativa.

8. Tratamiento El tratamiento de la UV está poco detallado en la literatura médica. No hay guías ni protocolos descritos. Los fármacos que se consideran de primera línea son: 1.

Colchicina (50% de los pacientes responden).

2.

Hidroxicloroquina (50% de los pacientes responden).

3.

Sulfona (requiere previamente determinar los niveles de la enzima glucosa6-fosfato-deshidrogenasa; la mayoría de los pacientes responden).

En los brotes iniciales, antes del diagnóstico, la mayoría de los pacientes son tratados con antihistamínicos y ciclos de corticoides sistémicos. En caso de refractariedad a los fármacos de primera línea, o si las manifestaciones clínicas son moderadas o graves, se pueden asociar inmunosupresores, como azatioprina (el más eficaz), metotrexato, micofenolato, ciclosporina, y biológicos como rituximab, anti-TNF, anti-IL1 (anakinra, canakinumab), anti-receptor de la IL6 (tocilizumab)

y

anti-IgE

(omalizumab).

Hay

casos

descritos

tratados

con

inmunoglobulinas intravenosas, ciclofosfamida, clorambucil, danazol, montelukast, ácido tranexámico, interferón asociado o no a rivabirina, pentoxifilina...con respuestas variables. Hay que tener en cuenta que ninguno de estos fármacos está aprobado para el tratamiento de la UV.

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En la Tabla 2 podemos ver los diferentes grados de respuesta a los diferentes tratamientos empleados en la urticaria-vasculitis.

9. Pronóstico El pronóstico de la UV va a depender de la afectación renal y pulmonar. En general el pronóstico es bueno. Las complicaciones graves y los fallecimientos se deben, sobre todo, a los efectos adversos de los fármacos empleados. Por eso siempre se debe evaluar la relación riesgo-beneficio a la hora de iniciar un tratamiento, teniendo en cuenta las comorbilidades del paciente. Se desconocen hoy en día los factores pronósticos y los biomarcadores de gravedad, duración y respuesta a los diferentes tratamientos en la UV.

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Imagen

1. Etiopatogenia de la urticaria vasculitis normocomplementémica e hipocomplementémica: en la UVH se forman IC C1q-antiC1q (antiC1q dirigido contra la porción colágena de C1q), mientras que en la UVN los IC se forman con anticuerpos y elementos de los antígenos de los diferentes agentes etiológicos. Los IC se depositan en el endotelio vascular y ello provoca la activación de la vía clásica del complemento y la activación de los mastocitos que liberan citoquinas y anafilotoxinas. Dichas citoquinas permiten que se produzca un aumento de la permeabilidad vascular y reclutamiento de otras células inflamatorias a nivel intra y perivascular, dando lugar al daño de la pared de los vasos.

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Imagen 2. Pápulas y placas urticariformes eritematosas persistentes en una paciente con urticaria-vasculitis.

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Imagen 3. Máculas hiperpigmentadas postinflamatorias “de aspecto sucio” en extremidades inferiores en una paciente con urticaria-vasculitis normocomplementémica.

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Imagen 4. Histología de la urticaria-vasculitis: presencia de todos los signos histológicos sugestivos de VLC con depósito de neutrófilos en la pared de los vasos y necrosis fibrinoide.

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Tabla 1. Etiologías más frecuentes de la urticaria-vasculitis: siempre se debe descartar la implicación de fármacos, infecciones activas, enfermedades autoinmunes y neoplasias (si bien estas son raras).

Fármacos •AINEs •Metotrexato •Diltiazem •Telmisartán •Enalapril •Cimetidina •Enalapril

Infecciones •VHB •VHC •HIV •VEB •Influenza •H1N1 •Tuberculosis •Estreptococos •Tricomoniasis •Enfermedad de Lyme

Enfermedades autoinmunes •Lupus eritematoso sistémico •Sjögren •Enfermedad inflamatoria intestinal •Síndrome de Schnitzler •Artritis reumatoide •Síndrome de Muckle-Wells (cririnopatía) •Enfermedad relacionada con la IgG4

Neoplasias •Adenocarcinoma de colon •Síndromes mielodisplásicos •Linfoma no Hodgkin •Leucemia linfática crónica •Carcinoma renal •Teratoma testicular •Carcinoma de células en anilo de sello

Tabla 2. Grado de respuesta de la UV a los diferentes tratamientos.

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