sumario

FARMACOLOGÍA Y TERAPÉUTICA

Vasculitis livedoide que responde al tratamiento con PUVA JEONG HO LEE, HYUN-JOO CHOI, SOO MIN KIM, SEUNG-KYUNG HANN, YOON-KEE PARK Departamento de Dermatología, Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei, Seúl, Hospital Samsung Cheil, Facultad de Medicina de la Universidad Sungkyunkwan, Suwon, Clínica de los Doctores Woo y Hann Stein, Seúl, Corea del Sur

■ Resumen

■ Introducción

Antecedentes: La vasculitis livedoide es un trastorno crónico que se manifiesta en forma de lesiones recurrentes, dolorosas, reticuladas y ulcerativas de las piernas, que origina cicatrices atróficas de color marfil con telangiectasia e hiperpigmentación periférica. Su etiología sigue siendo oscura y el tratamiento es difícil. En este estudio evaluamos la eficacia clínica del tratamiento de psoraleno más UVA (PUVA) y sus efectos secundarios en el tratamiento de la vasculitis livedoide. Métodos: Ocho pacientes surcoreanos con vasculitis livedoide fueran tratados con 8-metoxipsoraleno (8MOP) y UVA. Se comenzó a administrar PUVA sistémico con cuatro julios/cm2 de UVA dos o tres veces en semana y después la dosis se aumentó 0,5 ó 1 julios/cm2 en cada tratamiento posterior según su tolerancia. Los efectos del tratamiento se valoraron usando fotografías de antes del estudio, durante el estudio y después del estudio. Resultados: Todos los pacientes experimentaron un cese rápido de la formación de nuevas lesiones, alivio significativo de los síntomas y cicatrización completa de las lesiones primarias. Los períodos medios de cada uno de estos parámetros fueron 3,6, 5,9 y 10 semanas y las dosis medias acumuladas de UVA fueron 55,9, 96,8 y 197,9 julios/cm2, respectivamente. Los pacientes toleraron bien el tratamiento con PUVA, usando 8-MOP, sin observarse efectos secundarios inaceptables. Conclusiones: Proponemos que el tratamiento sistémico con PUVA, usando 8-MOP, debe investigarse con más profundidad como tratamiento alternativo de los pacientes con vasculitis livedoide.

La vasculitis livedoide, también conocida como livedo reticularis con ulceración de verano y/o invierno, vasculitis hialinizante segmentada o atrofia blanca, se manifiesta clínicamente por ulceraciones dolorosas recurrentes de las extremidades inferiores. Se caracteriza por la presencia de lesiones lisas o deprimidas de color marfil rodeadas por hiperpigmentación y telangiectasia con o sin pápulas y placas anteriores purpúreas infiltradas (1,2). La etiología de la vasculitis livedoide todavía no está clara y el tratamiento sigue siendo difícil. Se han intentado algunos sistemas terapéuticos, como reposo en cama con elevación de las piernas, fomentos con solución salina, compresión adecuada, simpatectomía lumbar, esteroides sistémicos, vasodilatadores (ácido nicotínico, nifedipino), sulfasalacina, fibrinolíticos (fenformina, etilestrenol), antiplaquetarios (aspirina, dipiridamol), infusiones de dextrano, pentoxifilina, dosis bajas de heparina, prostaciclina, danazol en dosis bajas, y activador del plasminógeno tisular (3-8). Sin embargo, no existe ninguna modalidad apropiada siempre y, por tanto, es necesario descubrir un nuevo tratamiento seguro y eficaz para esta enfermedad. Se ha demostrado que la terapia con psoraleno más UVA es eficaz en el tratamiento de la psoriasis, micosis fungoide, dermatitis atópica, vitíligo y otros trastornos de la piel. Se ha publicado que el livedo reticularis y la vasculitis livedoide respondieron al tratamiento con PUVA en dos pacientes (9). En este estudio evaluamos la eficacia de PUVA, usando 8-metoxipsoraleno (8-MOP) y sus efectos secundarios en el tratamiento de la vasculitis livedoide.

Lee JH, Choi HJ, Kim SM, Hann SK, Park YK. Livedoid vasculitis responding to PUVA therapy. International Journal of Dermatology 2001; 40: 153-157. ©Blackwell Science Ltd.

300

Vasculitis livedoide

■ Sujetos

y métodos

Participaron en este estudio 8 pacientes surcoreanos con vasculitis livedoide; los resultados de dos de estos casos ya se habían publicado anteriormente (9). El diagnóstico se hizo clínicamente e histopatológicamente. Se habían administrado anteriormente varias medicaciones tópicas y orales sin ningún efecto significativo en cuatro pacientes. Antes del tratamiento se realizaron diversas pruebas de laboratorio, que fueron recuento completo de células sanguíneas, recuento de plaquetas, urianálisis, determinación de glucosa en sangre, bioquímica sanguínea, anticuerpos antinucleares y velocidad de sedimentación globular. Se comenzó a administrar un tratamiento sistémico de PUVA con 4 j/cm2 de UVA dos o tres veces en semana, 2 horas después de recibir 20-30 mg de 8-MOP y la dosis de UVA se incrementó en intervalos de 0,5 ó 1 j/cm2 en cada tratamiento posterior si se toleraba la dosis correspondiente. Se utilizó un Ultralete V4472-IV (National Biological Corp., Atlanta, GA) como fuente de radiación. Sólo se expusieron a los rayos UVA la parte inferior de las piernas y los pies. Se comprobaron los efectos del tratamiento usando fotografías realizadas antes, durante y después del estudio. La eficacia del tratamiento se evaluó clínicamente por la duración de la terapia PUVA y por la dosis total acumulada de UVA necesaria para el cese de formación de nuevas lesiones, alivio significativo de síntomas (dolor, parestesia), y cicatrización completa de las lesiones primarias. También se evaluaron los efectos secundarios del tratamiento.

Figura 1. Características clínicas de la vasculitis livedoide antes (izquierda) y después (derecha) del tratamiento con PUVA. ■ Resultados Se evaluaron 8 pacientes (tres hombres, cinco mujeres) con vasculitis livedoide. La edad media de los pacientes fue 28 años (intervalo, 24-37 años) y la edad media de comienzo fue 22,6 años. Estos pacientes mostraban úlceras dolorosas y atrofia blanca en las piernas, tobillos y pies (Figura 1, izquierda). En seis de ocho casos se observaban parches reticulados eritematosos a azulados en las piernas. Se intentaron otros tratamientos en 4 casos sin ningún resultado significativo antes del tratamiento de PUVA, incluidos aspirina y pentoxifilina en dos pacientes; aspirina, pentoxifilina con prednisolona en un paciente y pentoxifilina sólo en un paciente (Tabla 1). Todos los resultados de las

Tabla 1 Características clínicas de los pacientes Caso

Sexo/edad (años) Zona /duración (años)

Estación en que se agrava

Dolor

Úlcera y cicatriz atrófica

Livedo Tratamiento reticularis sistémico anterior

1

F/26/2

Tobillos, pies

Verano

+

+

+

Aspirina, pentoxifilina, prednisona

2

M/37/2

Pierna, tobillo

Ninguna

+

+

+

Aspirina, pentoxifilina

3

F/27/4

Pierna

Ninguna

+

+

+

Ninguna

4

F/24/10

Pierna, tobillo

Verano

+

+

+

Ninguna

5

M/30/11

Pierna, tobillo

Verano

+

+

–

Aspirina, pentoxifilina

6

F/25/8

Pierna

Verano

+

+

+

Pentoxifilina

7

F/29/5

Pierna, tobillo

Ninguna

+

+

–

Ninguna

8

M/26/1

Pie

Ninguna

+

+

+

Ninguna

301

Vol. 4, Núm. 5. Junio 2001

Figura 2. En la biopsia se observa degeneración hialina, tapones de fibrina y trombosis de vasos pequeños de la dermis (tinción con hematoxilina y eosina). pruebas de laboratorio estuvieron dentro de los límites normales o fueron negativos. En todos los casos, las biopsias mostraron infarto epidérmico, degeneración hialina, tapones de fibrina y trombosis de vasos pequeños de la dermis (Figura 2). Todos los pacientes experimentaron una mejoría clínica obvia con PUVA (Figura 1, derecha). Los períodos medios para el cese de la formación de nuevas lesiones, alivio significativo de los síntomas y completa cicatrización de las lesiones primarias con PUVA fueron 3,6 semanas (intervalo, 2-6 semanas), 5,9 semanas (intervalo, 4-11 semanas) y 10 semanas (intervalo, 7-14 semanas), respectivamente. Las dosis medias acumuladas de UVA para conseguir cada uno de los parámetros anteriores fueron en 55,9 j/cm2 (in-

tervalo 21-147 j/cm2), 96,8 j/cm2 (intervalo 43-197 j/cm2) y 197,9 j/cm2 (74-533 j/cm2), respectivamente (Tabla 2). Se observaron efectos secundarios en seis casos, pero no fueron importantes y se toleraron bien (Tabla 2). ■ Discusión La vasculitis livedoide, definida inicialmente por Feldaker et al. (10,11) es una enfermedad poco frecuente, que se produce principalmente en las piernas y tobillos de mujeres jóvenes y de mediana edad. Se caracteriza histológicamente por hialinización segmental, proliferación endotelial, deposición de fibrina y

Tabla 2 Respuestas clínicas y efectos secundarios del tratamiento con PUVA Duración del tratamiento (semanas)

Dosis acumulada de UVA (j/cm2)

Caso

A

B

C

A

B

C

1 2 3 4 5 6 7 8

4 6 2 3 4 2 3 5

11 6 7 5 4 4 5 5

11 14 7 10 10 9 12 7

52 147 22 24 87 21 39 55

197 147 74 51 87 43 120 55

197 533 74 141 203 102 251 82

Efectos secundarios Ninguno Vértigos Molestias gastrointestinales Sequedad de la piel Ninguno Molestias gastrointestinales Molestias gastrointestinales Vértigos

A: Cese de formación de nuevas lesiones. B: alivio importante de los síntomas. C: Cicatrización completa.

302

Vasculitis livedoide

formación de trombos en vasos dérmicos superficiales y profundos, que originan infarto y ulceración de la epidermis y dermis y un número variable de linfocitos perivasculares (1,2,12). La patogenia de la vasculitis livedoide todavía es desconocida. Numerosos investigadores han considerado la vasculitis livedoide como una vasculopatía oclusiva. La deposición de material fibrinoide en los vasos dérmicos, con alteraciones isquémicas secundarias de la piel subyacente, las elevaciones en suero del fibrinopéptido A (12), la elevada incidencia de anticuerpos antifosfolípidos, la liberación defectuosa de activador del plasminógeno tisular (13) y el aumento de la concentración del inhibidor del activador de plasminógeno en el plasma de los pacientes con vasculitis livedoide (8) indican que ésta es un proceso trombooclusivo. Se ha conseguido mejoría clínica usando fibrinolíticos (3), pentoxifilina (5), anticoagulantes (6) y los resultados del tratamiento antitrombótico también sugieren la posibilidad de este mecanismo patogénico. Algunos resultados histológicos específicos, como engrosamiento de las paredes de los vasos, deposición ocasional de inmunorreactivos y fibrina y la posible asociación con enfermedades inmunes, indica que los mecanismos inmunológicos desempeñan un posible papel en la patogenia de esta enfermedad (14,15). Los depósitos de la vasculitis livedoide, sin embargo, son homogéneos y no muestran un modelo granular, que es distintivo de otras enfermedades de complejos inmunes (14,16). Por esto, los depósitos de complejos inmunes observados en lesiones tardías podrían ser alteraciones secundarias. Recientemente, Papi et al. (17) encontraron concentraciones elevadas en suero de interleucina-2 (IL-2) y del receptor soluble de IL-2 (RSIL2) y un aumento de la expresión de P-selectina en las membranas plaquetarias en pacientes con vasculitis livedoide en comparación con los controles. Por esto, sugirieron que durante la vasculitis livedoide puede funcionar un proceso inmunológico. Como resultado de la naturaleza crónica recurrente de la vasculitis livedoide y de la poca eficacia en general de un solo fármaco, se han intentado muchos tipos de tratamiento. El procedimiento terapéutico actual para tratar la vasculitis livedoide es usar fármacos que estimulan la actividad fibrinolítica endógena, que inhiben la formación de trombos o producen vasodilatación. Se han utilizado aspirina y dipiridamol, ácido nicotínico, dosis bajas de heparina o warfarina (6), dextrano (4) y pentoxifilina (5). También se han utilizado con éxito infusiones intravenosas del activador del plasminógeno, que lisa los trombos microvasculares, restituye la circulación y promueve la cicatrización de heridas (8). También se han utilizado dosis bajas de danazol, que tiene la capacidad no sólo de inhibir la coagulación, sino también de aumentar la fibrinolisis, y se han conseguido buenos resultados (7). Sin embargo, no se

han obtenido ventajas uniformes con ninguna modalidad de tratamiento de la vasculitis livedoide. El tratamiento con PUVA es eficaz para tratar el vitíligo, la psoriasis, la dermatitis atópica, la alopecia areata, el linforma cutáneo de linfocitos T y algunas enfermedades de la piel asociadas con la infiltración de linfocitos T. Se ha demostrado que el PUVA inhibe El metabolismo del ADN celular (18,19) y las respuestas inmunes celulares (20) y suprime la hipersensibilidad de contacto (21). Tratamos las úlceras aftosas con éxito con PUVA sistémico (datos sin publicar) y por esto se intentó administrar PUVA sistémico para tratar la ulceración de la vasculitis livedoide. Choi y Hann (9) publicaron dos casos de livedo reticularis y vasculitis livedoide que respondieron al tratamiento con PUVA. En nuestro estudio, todos los pacientes tuvieron una respuesta clínica buena con PUVA sistémico, usando 8MOP, sin que se produjera ningún efecto secundario intolerable. El efecto de la fotoquimioterapia en la patogenia de la vasculitis livedoide es desconocido. No se ha publicado ningún trabajo donde se haya comprobado que la exposición a luz ultravioleta o PUVA con metoxipsoraleno ejerza algún efecto sobre la vía de coagulación. La radiación ultravioleta afecta claramente a algunos parámetros de la función inmunológica, como la capacidad de las células presentadoras de antígenos, la capacidad de los linfocitos para responder a mitógenos o antígenos, la producción de citoquinas, la secreción de factores inmunosupresores, los niveles circulantes de citoquinas y la proporción de subtipos de linfocitos en sangre periférica (22). Los valores séricos de IL-2 y de RSIL-2, que son marcadores de la activación de linfocitos, se elevaron en pacientes con vasculitis livedoide (17). Okamoto et al. (23) publicaron que el tratamiento in vivo de ratones con PUVA disminuía la capacidad de las células del bazo para producir IL-2 en cultivo. Quizás en el tratamiento de la vasculitis livedoide con PUVA sistémico participa un mecanismo inmunológico. Son necesarios nuevos estudios para verificar el mecanismo y la eficacia de este tratamiento. Nosotros proponemos que se investigue el tratamiento sistémico con PUVA, usando 8-MOP como tratamiento alternativo de los pacientes con vasculitis livedoide. ■ Conclusiones Sugerimos que el tratamiento sistémico de PUVA con metoxipsoraleno es un tratamiento alternativo para los pacientes con vasculitis livedoide; sin embargo, son necesarios estudios de mayor tamaño y comparativos para verificar la eficacia de este tratamiento.

303

sumario

Vol. 4, Núm. 5. Junio 2001

Bibliografía

1. Elder D, Elenitas R, Jaworsky C, et al. Lever's Histopathology of the Skin, 8th edn. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997: 187-188. 2. Arnold HL Jr, Odom RB, James WD. Andrew's Diseases of the Skin: Clinical Dermatology, 8th edn. Philadelphia: WS Saunders, 1990: 946-949. 3. Gilliam JN, Herndon JH, Prystowsky SD. Fibrinolytic therapy for vasculitis of atrophie blanche. Arch Dermatol 1974; I09: 664-667. 4. Issroff SW, Whiting DA. Low molecular weight dextran in the treatment of livedo reticularis with ulceration. Br J Dermatol 1971; 85 (Suppl. 7): 2 6-31. 5. Sams WM Jr. Livedo vasculitis: therapy with pentoxifylline. Arch Dermatol 1988; 684: 684-687. 6. Heine KG, Davis GW. Idiopathic atrophie blanche: treatment with lowdose heparin. Arch Dermatol 1986; 122: 855-856. 7. Hsiao GH, Chiu HC. Low-dose danazol in the treatment of livedoid vasculitis. Dermatology 1997; 194: 25I255. 8. Klein KL, Pittelkow MR. Tissue plasminogen activator for the treatment of livedoid vasculitis. Mayo Clin Proc 1992; 67 (10): 923-933. 9. Choi HJ, Hann SK. Livedo reticularis and livedoid vasculitis responding to

304

PWA therapy. J Am Acad Dermatol 1999; 40:204-207.

let P-selectin studies. Arch Dermatol 1998; 134: 447-452.

10. Feldaker M, Hines EA, Kierland RR. Livedo reticularis with summer ulcerations. Arch Dermatol 1955; 72: 31-42.

18. Badeb HP, Parrington JM, Delhanty JDA, Pathak MA. DNA synthesis in normal and xeroderma pigmentosum fibroblasts following treatment with 8-methoxypsoralen long-wave ultraviolet light. Biochim Biophys Acta 1972; 247-255.

11. Feldaker M, Hines EA, Kierland RR. Livedo reticularis with ulcerations. Circulation 1956; 13: 196-216. 12. McCalmont CS, McCalmont TH, Jorizzo JL, et al. Livedo vasculitis: vasculitis or thrombotic vasculopathy? Clin Exp Dermatol 1997; 17: 4-8. 13. Pizzo SV, Murray JC, Gonias SL. Atrophie blanche: a disorder associated with defective release of tissue plasminogen activator. Arch Pathol Lab Med 1986; 110: 517-519. 14. Winkelmann RK, Schroeter AL, Kierland RR, Ryan TM. Clinical studies of livedoid vasculitis (segmental hyalinizing vasculitis). Mayo Clin Proc 1974; 49: 746-750. 15. Schroeter AL, Diaz-Perez JL, Winkelmann RK, Jordon RE. Livedo vasculitis (the vasculitis of atrophie blanche): immunohistopathologic study. Arch Dermatol 1975; III: 188-193. 16. Shornick JK, Nicholes BK, Bergstresser PR, Gilliam JN. Idiopathic atrophie blanche. J Am Acad Dermatol 1983; 8: 792-798. 17. Papi M, Didona B, Pita OD, et al. Livedo vasculopathy vs small vessel cutaneous vasculitis—cytokine and plate-

19. Walter JF, Voorhees JJ, Kelsey WH, Duell EA. Psoralen plus black light inhibits epidermal DNA synthesis. Arch Dermatol 1973; 107: 861-865. 20. Morhenn VB, Benike CJ, Engleman EG. Inhibition of cell mediated immune responses by 8-methoxypsoralen and long-wave ultraviolet light: a possible explanation for clinical effects of photoactivated psoralen. J Invest Dermatol 1980; 75: 249-252. 21. Kripke ML, Morison WL, Parrish JA. Systemic suppression of contact hypersensitivity in mice by psoralen plus UVA radiation (PUVA). J Invest Dermatol 1983; 81: 87-92. 22. Granstein RD. Photoimmunology. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al. eds. Dermatology in General Medicine. New York: McGraw-Hill, 1999: 1562-1569. 23. Okamoto H, Horio T, Maeda M. Alteration of lymphocyte functions by 8methoxypsoralen and long-wave ultraviolet radiation. II. The effect of in vivo PUVA on IL-2 production. J Invest Dermatol 1987; 89: 24-26.