VENTILACION CON VOLUMEN GARANTIZADO Martin Keszler, MD*, Kabir M. Abubakar, MD Division of Neonatal-Perinatal Medecine, Georgetown University Hospital, Washington DC 20007, USA Clinics of Perinatology

34 (2007) 107-116

Traducción libre: Dr. Carlos Brousse E - Unidad de Neonatología - Hospital Base Osorno El advenimiento de modalidades de ventilación convencional controladas por volumen, que por primera vez permiten un control efectivo del volumen corriente entregado, incluso a recién nacidos de extremo bajo peso de nacimiento, es uno de los más importantes desarrollos en soporte respiratorio neonatal. Ajustes en la ventilación controlada por volumen han hecho posible su uso en prematuros muy pequeños, que hasta entonces no podían ventilarse efectivamente de esta manera. En los últimos años se han desarrollado una serie de modificaciones en la ventilación limitada por presión, para combinar las ventajas de este modo ventilatorio con los beneficios de controlar el volumen corriente entregado. Estas modalidades están diseñadas para entregar un volumen corriente establecido, mediante ajustes directos de un microprocesador sobre presión o tiempo inspiratorio. Cada una de estas modalidades disponibles tienen ventajas y desventajas. En este capítulo nos enfocaremos especialmente en la ventilación con Volumen Garantizado. Se desarrollarán las bases para una ventilación controlada por volumen, se entregará una descripción detallada del funcionamiento del ventilador, se resumirán estudios clínicos disponibles y se discutirán las aplicaciones clínicas del Volumen Garantizado.

Bases para ventilación controlada por volumen La ventilación ciclada por tiempo, limitada por presión y de flujo continuo pasó a ser el modo ventilatorio neonatal standard en los años 70 y 80. Los primeros intentos para usar ventilación tradicional controlada por volumen, demostraron ser impracticables en recién nacidos prematuros pequeños, como resultado de una pérdida de volumen corriente para comprimir el gas en el circuito y por las pérdidas de aire alrededor del tubo endotraqueal sin cuff. Por más de 30 años, la ventilación limitada por presión ha permanecido como el método standard de ventilación mecánica neonatal, debido a su relativa simplicidad, posibilidad de ventilación efectiva a pesar de los escapes de aire alrededor de los tubos endotraqueales sin cuff, adecuada distribución del gas intrapulmonar producto de un pattern de flujo de gas desacelerado y el beneficio inherente al control directo de la presión inspiratoria máxima. Además, el niño tiene siempre una fuente de gas fresco para respiraciones espontáneas entre las respiraciones del ventilador. La mayor desventaja de la ventilación limitada por presión es la variabilidad del volumen corriente, resultante de los cambios en la compliance y en la resistencia pulmonar. Estos cambios pueden ocurrir muy rápidamente, especialmente en el período postnatal inmediato como resultado de la eliminación del líquido pulmonar, optimización del volumen pulmonar y la administración de surfactante exógeno. Las consecuencias de tales rápidos aumentos en la compliance incluyen hiperventilación inadvertida y daño pulmonar por volúmenes corrientes altos (volutrauma). Hasta una media docena de respiraciones excesivamente profundas han demostrado importantes efectos adversos en la función pulmonar de corderos prematuros [1], sugiriendo que no es posible responder lo suficientemente rápido, con ajustes manuales de la presión inspiratoria, para prevenir el daño pulmonar. La hipocapnia continúa siendo un problema común a pesar de las crecientes advertencias acerca del riesgo que involucra. Un reciente estudio demostró hiperventilación inadvertida con presiones parciales de dióxido de carbono (PaCO2) menores de 25 mm Hg en 30% de los recién nacidos ventilados durante el primer día de vida [2]. La posibilidad de controlar directamente la presión inspiratoria ha sido considerada por mucho tiempo como un importante beneficio de la

ventilación limitada por presión. A pesar de la fuerte evidencia de que el exceso de volumen, más que la presión, es el principal determinante de la injuria pulmonar inducida por el respirador (VILI: ventilatorinduced lung injury) persiste una gran y generalizada preocupación por la presión como principal factor de VILI y de escape aéreo. Dreyfuss y Saumon [3] demostraron ya en 1988 que se producía severa injuria pulmonar aguda en pequeños animales ventilados con grandes volúmenes corrientes, independiente si dicho volumen era generado por presión inspiratoria positiva o negativa. Por otra parte, animales a quienes se les limitó el movimiento de la caja torácica y del diafragma mediante un vendaje externo, para minimizar grandes vaivenes en el volumen corriente, experimentaron mucho menos daño pulmonar agudo al exponerse a las mismas altas presiones inspiratorias. Este conocido paper y otros experimentos similares, claramente demuestran que el volumen corriente excesivo y no la presión por sí sola, es el principal responsable de la injuria pulmonar [4,5]. Sin embargo, la completa valoración del volutrauma y del daño de la hiperventilación inadvertida [6,7] sólo recientemente han surgido con interés renovado en el control directo del volumen corriente. Descripción funcional de la Ventilación con Volumen Garantizado La opción Volumen Garantizado (VG) disponible en los Draeger Babylog 8000-plus (Draeger Medical, Luebeck, Germany) puede combinarse con cualquiera de los modos ventilatorios standard (Asistido/Controlado)[A/C], Ventilación Intermitente Mandatoria Sincronizada [SIMV], y Ventilación con Presión de Soporte [PSV]). El modo VG es una forma de ventilación limitada por presión, controlada por volumen y ciclada por tiempo o flujo. El operador elije un volumen corriente preestablecido y establece una presión límite por sobre la presión inspiratoria (presión de trabajo) ajustada. El microprocesador compara el volumen corriente exhalado en la respiración previa con el volumen deseado y ajusta la presión de trabajo en más o en menos para tratar de conseguir el volumen corriente preestablecido (Fig.1). El volumen corriente exhalado es usado para la autorregulación de la presión inspiratoria porque se aproxima más al volumen corriente real, en presencia de un escape de aire significativo alrededor del tubo

endotraqueal, un problema común en recién nacidos con tubos endotraqueales sin cuff [8]. El algoritmo limita el incremento de presión de una respiración a la siguiente a un máximo de 3 cm H2O, para evitar una sobrecorrección, que llevaría a un volumen corriente excesivo y a oscilaciones en el sistema (en términos de ingeniería, esto se conoce como “amortiguador”[dampening]). Esta limitación y el hecho de que se use el volumen corriente exhalado de la respiración anterior, significa que con cambios muy rápidos en la compliance o en el esfuerzo inspiratorio del paciente se requieran varias respiraciones para alcanzar el volumen corriente fijado, después de un cambio brusco en la condición respiratoria. Las respiraciones gatilladas por el niño (respiraciones asistidas) y las respiraciones no gatilladas por el respirador, son controladas separadamente para minimizar fluctuaciones en el volumen corriente. Para minimizar el riesgo de un volumen corriente demasiado grande, el microprocesador abre la válvula espiratoria, suspendiendo toda entrega de gas adicional si el volumen corriente inspirado excede el 130% de la respiración previa. El algoritmo está diseñado para hacer incrementos de ajuste lentos, para volúmenes corrientes bajos y ajustes más rápidos para volúmenes corrientes excesivos, potencialmente peligrosos. El término “garantizado” es algo engañoso, porque el volumen corriente fluctúa alrededor del valor preestablecido, en niños con respiración espontánea con un patrón respiratorio variable. En todo caso, se ha documentado que el volumen corriente es menos variable con, que sin Volumen Garantizado [9]. La autorregulación de la presión inspiratoria hace al Volumen Garantizado una modalidad de auto-weaning. Debido a que el weaning ocurre en tiempo real, y no intermitente en respuesta a los gases sanguíneos o a la observación del volumen corriente entregado, el modo Volumen Garantizado puede conseguir un weaning más rápido de la ventilación mecánica. Aún tolerando mejor los escapes aéreos del tubo endotraqueal, que algunos dispositivos controlados por volumen, debido al uso de mediciones del volumen corriente exhalado, el Volumen Garantizado se hace impracticable en presencia de un escape aéreo que exceda el 40%, ya que en esa situación la medición del volumen corriente subestima cada vez más el actual volumen corriente entregado. Un escape aéreo de tal magnitud que no puede ser corregido cambiando de posición al niño o reposicionando el tubo endotraqueal, indica que el tubo endotraqueal

es demasiado pequeño. El problema se corrige reintubando al niño con

un tubo endotraqueal más grande.

Debe enfatizarse que las interacciones entre todos los ventiladores y niños respirando espontáneamente son complejas y difíciles de estudiar. Aunque se puede conseguir un volumen corriente muy estable en pacientes paralizados con un tubo endotraqueal perfectamente ajustado, aún frente a rápidos cambios en la compliance o en la resistencia de la vía aérea, ésta no es la situación habitual en las unidades de cuidados intensivos neonatales. Con ventilación sincronizada, el volumen corriente que entra a los pulmones del niño, es el resultado de la combinación del esfuerzo inspiratorio negativo del niño y la presión positiva generada por el respirador. Debido a que la contribución del niño prematuro a la

presión transpulmonar es altamente variable e inconsistente, el volumen corriente de un niño ventilado, con respiración espontánea, es extremadamente variable. Especialmente, durante la fase de recuperación de la enfermedad pulmonar, incluso los prematuros pequeños, particularmente cuando están agitados, son capaces de generar espontáneamente grandes volúmenes corrientes, que pueden exceder brevemente 20 mL/kg. Algunos prematuros extremos, dependientes del respirador, desarrollan frecuentes episodios de exhalación forzada, o una suerte de maniobra de Valsalva [10]. La razón de esta conducta no es clara, pero produce un cese casi completo del flujo de gas durante el episodio y es generalmente acompañada de una caída de la saturación de oxígeno y bradicardia. Debido a que la exhalación forzada produce una importante pérdida de volumen pulmonar y compliance, la recuperación se tarda varios minutos. Una pérdida similar de capacidad residual funcional se produce con la aspiración del tubo endotraqueal. Nuestro grupo demostró recientemente una más rápida recuperación de estos episodios de exhalación forzada y de la aspiración del tubo endotraqueal con Volumen Garantizado, en comparación con la ventilación standard limitada por presión [11,12]. A pesar de que Volumen Garantizado claramente reduce el impacto de estas perturbaciones, éste no puede eliminar las importantes fluctuaciones del volumen corriente entregado. McCallion y cols. [13] identificaron una fuente adicional de fluctuación en el volumen corriente entregado por Volumen Garantizado. Ellos observaron que en 3% de las respiraciones, la espiración fue brevemente interrumpida por lo que se presume ser un “freno” diafragmático realizado por el niño, provocando que el microprocesador confunda esta exhalación con una respiración completa y use sólo una parte del volumen corriente actual para regular la presión para la próxima respiración (si bien el incremento limitado a 3 cm H2O evitará que se exceda en forma significativa). En todo caso es importante comprender la complejidad de las interacciones entre el paciente y el ventilador y reconocer que aún con la ventilación controlada por volumen debe esperarse una importante variabilidad individual de los volúmenes corrientes en niños despiertos respirando espontáneamente.

Estudios clínicos de ventilación con Volumen Garantizado Hasta la fecha todos los estudios de ventilación controlados por volumen se han enfocado en su factibilidad y resultados a corto plazo, y no en mayores beneficios en el largo plazo. En un estudio cruzado de 4 horas, Cheema y Ahluwalia [14] compararon A/C con y sin VG en un grupo de niños con síndrome de distress respiratorio agudo (SDR), y separadamente evaluaron SIMV con y sin VG durante la fase de weaning en 40 recién nacidos prematuros. Durante ambos períodos con Volumen Garantizado, los niños consiguieron intercambios de gases equivalentes usando presiones peak ligeramente inferiores en la vía aérea y con menos volúmenes corrientes excesivamente grandes. Los autores concluyeron que la modalidad VG era factible y podía ofrecer los beneficios de menores presiones en la vía aérea. No se pudo sacar mayores conclusiones de este estudio de corto plazo, aparte de que el ventilador funcionó de acuerdo a lo planificado y no hubo efectos adversos evidentes en el corto plazo. Herrera y cols. [15] compararon los efectos de SIMV + VG con SIMV solo en ventilación e intercambio de gases en un grupo de recién nacidos de muy bajo peso de nacimiento, en la fase de recuperación de una falla respiratoria aguda. A corto plazo, el uso de SIMV + VG resultó en una reducción automática del soporte ventilatorio y en un aumento del esfuerzo respiratorio espontáneo, manteniendo el intercambio de gases relativamente estable en comparación con SIMV solo. Se documentaron los cambios del trabajo respiratorio del paciente cuando el volumen corriente preestablecido se redujo de 4,5 mL/Kg normal, a 3 mL/Kg. La proporción de respiraciones excesivamente profundas mayores de 7 mL/Kg fue significativamente menor con SIMV + VG, comparado con SIMV solo (6% versus 16%). El estudio confirma factibilidad y beneficios de corto plazo del Volumen Garantizado, pero nuevamente sólo se estudiaron resultados fisiológicos de corto plazo. En un pequeño estudio clínico prospectivo incluyendo a 34 niños prematuros (promedio peso nacimiento 1122 g), Nafday y cols, [16] compararon SIMV con PSV + VG durante las primeras 24 horas de vida. Ellos no demostraron diferencias en los resultados principales, tiempo de extubación u otros importantes resultados clínicos, pero este estudio “piloto” adolecía de un adecuado poder estadístico.

Además, el grupo original de trabajo se mantuvo solo durante las primeras 24 horas, descartando probablemente cualquier posible diferencia. Los autores encontraron que la presión media de la vía aérea disminuyó más rápidamente en el grupo SIMV, pero esto fue simplemente el resultado del descenso de la frecuencia del respirador (llevando a una menor relación I:E) con SIMV. No hubo diferencia en la velocidad de disminución de la presión peak. Significativamente el grupo VG requirió menos determinaciones de gases en sangre. Olsen y cols. [17] compararon períodos de 4 horas de PSV + VG con SIMV sola en un estudio cruzado de 14 niños con una edad gestacional promedio de 34 semanas. La diferencia arterioalveolar de oxígeno, la presión parcial de dióxido de carbono arterial, y la compliance dinámica específica fueron similares durante ambos períodos. La ventilación minuto y la presión media de la vía aérea fueron más altos y el volumen de final de espiración fue menor durante PSV + VG comparado con SIMV. Los autores concluyeron que el uso de PSV + VG no puede ser rutinariamente recomendado. Los hallazgos de este estudio deben ser analizados con precaución tomando en cuenta el diseño del estudio, la obtención de los datos y su interpretación [18]. Las variables ventilatorias fueron registradas manualmente, en forma periódica, de los datos proporcionados por el ventilador y luego promediadas, en vez de ser importadas electrónicamente en forma continua. Durante Volumen Garantizado, la presión de trabajo y el volumen corriente varían de una respiración a la siguiente en niños respirando espontáneamente; el registro manual de esto produce significativos errores. El menor volumen corriente reportado durante SIMV resultó de la inclusión de ambas respiraciones espontáneas y mecánicas. Al mismo tiempo, la ventilación minuto calculada fue subestimada para SIMV porque sólo se usó para el cálculo, la frecuencia seteada en IMV. Debido a los bajos niveles de PEEP usados en este estudio, cierta pérdida de volumen pulmonar, fue más bien el resultado de tiempos inspiratorios más cortos en PSV y a la menor presión inspiratoria peak (PIP) usada en VG. Este efecto pudo haber sido mitigado usando un nivel más apropiado de presión positva de final de espiración (PEEP), para mantener el volumen pulmonar. Nuestro grupo demostró en un estudio cruzado de corto plazo que VG combinado con A/C, SIMV, o PSV conducía a una significativa menor

variabilidad del volumen corriente con VG, comparado con A/C o SIMV solos y con una similar presión inspiratoria peak [9]. En un siguiente pequeño estudio clínico, evaluamos la hipótesis de que VG combinado con A/C podía mantener un volumen corriente y una PaCO2 dentro de un estrecho rango establecido más consistentemente que A/C solo, durante las primeras 72 horas de vida en niños prematuros con SDR no complicados [19]. El primer estudio prospectivo randomizado de VG demostró que los volúmenes corrientes excesivamente grandes y la hipocapnia podían ser reducidos significativamente, aunque no eliminados, con el uso de VG (Fig.2). Estos hallazgos apoyan la capacidad de VG para reducir muchos de los importantes efectos adversos de la ventilación mecánica, pero nuevamente sólo considera resultados de corto plazo. Posteriormente, en un estudio cruzado de corto plazo estudiamos 12 recién nacidos de extremo bajo peso de nacimiento (ELBW) con un peso de nacimiento promedio de 679 ± 138 g para determinar si VG es más efectivo cuando se combina con A/C o con SIMV [20]. Tal cual lo esperado, el volumen corriente fue más estable cuando VG se combinó con A/C, debido a que el intervalo entre respiraciones asistidas es más largo durante SIMV, lo que lleva a un ajuste más lento. Un hallazgo inesperado fue que durante SIMV, los niños tuvieron saturaciones de oxígeno más variables y más bajas y tuvieron significativamente más taquicardia y más taquipnea. Según diseño, el volumen corriente fue idéntico, pero se requirió un PIP significativamente más alto en SIMV para conseguir el mismo volumen corriente. La taquipnea, taquicardia y las saturaciones de oxígeno más bajas y más variables sugieren que la razón para una mayor PIP, fue que los niños estaban cansados durante el período en SIMV y contribuyendo con menos esfuerzo al final del período de 2 horas, período en el cual se efectuaron las mediciones. Esta conclusión se basa en la comprensión de que durante la ventilación sincronizada, el volumen corriente entregado es el resultado de la combinación del esfuerzo inspiratorio del niño y la presión positiva del ventilador; si el recién nacido se cansa y contribuye menos, el ventilador necesita generar una mayor PIP para entregar el mismo volumen corriente.

En consideración a los posibles efectos adversos del espacio muerto instrumental adicional (IDS: instrumental dead-space) del sensor de flujo y para establecer normativas respecto al volumen corriente deseado en recién nacidos ELBW, revisamos 451 observaciones pareadas de mediciones de volumen corriente y gases en sangre arterial, en 47 niños de peso inferior a 800 g al nacero (peso promedio 627 g, rango 400-790 g) durante las primeras 24 horas de vida [21]. El Vc/Kg necesario para mantener normocapnia fue inversamente proporcional al peso (r = -0.56, P < .01), indicando algún efecto del IDS instalado. El Vc de los niños de 500 g o menos fue 5.7 ±0.36 mL/Kg comparado con 4.7 ±0.39 mL/Kg de los niños de 700 g o más (P < .001). El promedio absoluto de Vc seteado y medido fue 3.12 ±0.76 mL y 3.13 ±0.66 mL, respectivamente, ligeramente superior al espacio muerto anatómico, más instrumental de 3.01 mL. Manteniendo normocapnia, 48% de todos los volúmenes corrientes estuvieron bajo el espacio muerto estimado. Concluimos que hay un mayor impacto del IDS en los niños más diminutos, pero que no es necesario renunciar a la ventilación sincronizada controlada por volumen, por el espacio muerto agregado del sensor de flujo. Se logra

ventilación alveolar efectiva con volúmenes corriente iguales o menores al espacio muerto, sugiriendo que una espiga de gas fresco penetra a través del gas del espacio muerto, similar a lo que ocurre con la ventilación de alta frecuencia. Cheema y cols. [22] estudiaron el efecto de VG en la incidencia de hipocapnia en el primer gas de sangre arterial después del inicio de la ventilación mecánica. La incidencia de hipocapnia fue 32% con A/C + VG, comparado con 57% con A/C solo, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa en este estudio prospectivo demasiado pequeño. Cheema y cols. encontraron una importante correlación negativa entre la edad gestacional y la PaCO2, sin embargo ellos no lograron determinar la causa de esta observación. El hecho de que los niños más prematuros y más pequeños hayan tenido valores de PaCO2 más altos, indudablemente refleja el impacto del espacio muerto instrumental documentado en el estudio antes mencionado [21]. Dawson y Davies [23] también estudiaron la relación entre volumen corriente, ventilación minuto, y PaCO2 en pacientes ventilados con VG. Ellos reportaron que 96.5% de los gases en sangre durante las primeras 48 horas estaban dentro de un rango aceptable de 25 a 65 mmHg cuando se utilizó un volumen corriente promedio de 4 mL/Kg. Más importante aún, sólo 1 (0.3%) de 288 valores de PaCO2 fue menor de 25 mm Hg. Desafortunadamente, debido a que VG fue combinada con SIMV y los datos fueron recolectados retrospectivamente de frecuencias y volúmenes corrientes seteados en IMV, se notó muy poca correlación entre la ventilación minuto calculada y la PaCO2. No se hizo ningún ajuste para el efecto del espacio muerto instrumental instalado en niños ELBW, lo que puede explicar porqué la correlación entre volumen corriente y PaCO2 fue también pobre. Recientemente, estudiamos la evolución del requerimiento de volumen corriente, evaluando un total de 1033 observaciones pareadas de gases en sangre y volumen corriente en 30 niños ELBW (promedio peso de nacimiento 736 ±110 g) durante las 3 primeras semanas de vida [24]. El volumen corriente promedio subió de 5.01 mL/kg durante las primeras 24 horas a 5.73 mL/kg durante la tercera semana de vida, mientras que el promedio de PaCO2 subió de 43.4 a 53.9 mm Hg. Así, a pesar de hipercapnia permisiva, se requirió un aumento

progresivo del volumen corriente, probablemente debido a una combinación de una dilatación progresiva de las vías aéreas superiores (espacio muerto anatómico aumentado) y un aumento del espacio muerto alveolar, como consecuencia de una ventilación heterogénea de los pulmones que evolucionan a una enfermedad pulmonar crónica. Lista y cols [25] recientemente entregaron un convincente estudio acerca de los beneficios potenciales de la ventilación controlada por volumen. Ellos randomizaron 53 niños prematuros con SDR a PSV solo o PSV combinado con VG, usando un volumen corriente de 5 mL/kg. Ellos reportaron niveles menores de cytokinas proinflamatorias en el aspirado traqueal de los niños del grupo VG. La duración de la ventilación mecánica fue de 12.3 ±3.0 días en el grupo PSV solo, comparado con 8.8 ±3.0 días en aquellos del grupo PSV + VG. En el análisis original de los autores esto no fue estadísticamente significativo, pero un subsecuente reanálisis practicado por Cochrane Systematic Reviews demostró que hubo una significativa reducción de la duración de la ventilación mecánica [26]. Estos datos soportan fuertemente la hipótesis de que VG puede reducir la injuria pulmonar provocada por el ventilador, la cual es mediada por la liberación de cytokinas proinflamatorias en un proceso conocido como biotrauma [5]. Interesantemente, un subsecuente similar estudio realizado por los mismos autores, esta vez usando un volumen corriente preestablecido de 3 mL/kg, mostró un aumento de las cytokinas proinflamatorias [27], lo más probable como consecuencia de atelectasias resultantes de una combinación de volumen corriente bajo y al uso de una baja presión de final de espiración de 3 a 4 cm de H2O [28]. Resumen Volumen Garantizado es uno de los varios modos ventilatorios controlados por volumen, que aparece como factible e inocuo aún en niños ELBW, que hoy representan a la mayoría de los niños ventilados en nuestras unidades de cuidados intensivos neonatales y que tienen mayor riesgo de desarrollar enfermedad pulmonar crónica. La ventilación con Volumen Garantizado ha demostrado que funciona de acuerdo a lo programado y que acorta la duración de la ventilación mecánica, entrega un volumen corriente más estable con una menor

incidencia de hipocarbia y menos volúmenes corrientes excesivamente grandes. Si se combina con otras estrategias que protegen al pulmón, optimizando el volumen pulmonar y asegurando la distribución adecuada del volumen corriente entregado, la ventilación controlada por volumen ofrece una esperanza concreta para lograr un impacto substancial en la injuria pulmonar inducida por el ventilador. En todo caso, hasta el momento no se dispone de evidencia definitiva de beneficios clínicos mayores y de largo plazo con Volumen Garantizado. Debe ser enfatizado que el desarrollo de enfermedad pulmonar crónica en el niño extremadamente prematuro es multifactorial. El grado de prematuridad y las consecuencias de la inflamación intrauterina tienen efectos muy importantes, minimizando potencialmente el impacto de la estrategia ventilatoria. Por consiguiente, se necesitarán estudios multicéntricos involucrando a un gran número de niños para tener suficiente poder estadístico para detectar modestas, pero clínicamente importantes, diferencias en la incidencia de la enfermedad pulmonar crónica. Importantes resultados, tales como un más rápido weaning de ventilación mecánica, se requieren para validar los beneficios de la ventilación controlada por volumen.

Referencias: [1] Bjorklund LJ, Ingimarsson J, Curstedt T, et al. Manual ventilation with a few large breaths at birth compromises the therapeutic effect of subsequent surfactant replacement in immature lambs. Pediatr Res 1997;42:348–55. [2] Luyt K, Wright D, Baumer JH. Randomised study comparing extent of hypocarbia in preterm infants during conventional and patient triggered ventilation. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2001;84:F14–7. [3] Dreyfuss D, Saumon G. Ventilator-induced lung injury: lessons from experimental studies. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:294–323. [4] Clark RH, Slutsky AS, Gertsmann DR. Lung protective strategies of ventilation in the neonate: what are they? Pediatrics 2000;105:112–4. [5] Slutsky AS. Ventilator-induced lung injury: from barotrauma to biotrauma. Respir Care 2005;50:646–59. [6] Graziani LJ, Spitzer AR, Mitchell DG, et al. Mechanical ventilation in preterm infants. Neurosonographic and developmental studies. Pediatrics 1992;90:515–22. [7] Wiswell TE, Graziani LJ, Kornhauser MS, et al. Effects of hypocarbia on the development of cystic periventricular leukomalacia in premature infants treated with high-frequency jet ventilation. Pediatrics 1996;98:918–24. [8] Bernstein G, Knodel E, Heldt GP. Airway leak size in neonates and autocycling of three flow-triggered ventilators. Crit Care Med 1995;23:1739–44. [9] Abubakar KM, Keszler M. Patient-ventilator interactions in new modes of patienttriggered ventilation. Pediatr Pulmonol 2001;32(1):71–5.

[10] Dimaguila MA, DiFiore JA, Martin R, et al. Characteristics of hypoxemic episodes in very low birth weight infants on ventilatory support. J Pediatr 1997;130:577–83. [11] Keszler M, Abubakar KM. Volume guarantee accelerates recovery from forced exhalation episodes. Pediatr Res 2004;55:545A. [12] Abubakar K, Montazami S, Keszler M. Volume guarantee accelerates recovery from endotracheal tube suctioning in ventilated preterm infants. E-PAS 2006;59:5560.343. [13] McCallion N, Lau R, Dargaville PA, et al. Volume guarantee ventilation, interrupted expiration and expiratory braking. Arch Dis Child 2005;90(8):865–70. [14] Cheema IU, Ahluwalia JS. Feasibility of tidal volume-guided ventilation in newborn infants: a randomized, crossover trial using the volume guarantee modality. Pediatrics 2001;107: 1323–8. [15] Herrera CM, Gerhardt T, Claure N, et al. Effects of volume-guaranteed synchronized intermittent mandatory ventilation in preterm infants recovering from respiratory failure. Pediatrics 2002;110:529–33. [16] Nafday SM, Green RS, Lin J, et al. Is there an advantage of using pressure support ventilation with volume guarantee in the initial management of premature infants with respiratory distress syndrome? A pilot study. J Perinatol 2005;25:193–7. [17] Olsen SL, Thibeault DW, Truog WE. Crossover trial comparing pressure support with synchronized intermittent mandatory ventilation. J Perinatol 2002;22(6):461–6. [18] KeszlerM, AbubakarKM,MammelMC. Response to Olsen, et al. Study comparingSIMV& PSV. J Perinatol 2003;23:434–5. [19] Keszler M, Abubakar KM. Volume guarantee: stability of tidal volume and incidence of hypocarbia. Pediatr Pulmonol 2004;38:240–5. [20] Abubakar K, Keszler M. Effect of volume guarantee combined with assist/control vs. synchronized intermittent mandatory ventilation. J Perinatol 2005;25:638–42. [21] Montazami S, Abubakar K, Keszler M. Impact of instrumental dead space on volume guarantee mode of ventilation in extremely low birth weight infants. E-PAS 2006;59:468. [22] Cheema IU, Sinha AK, Kempley ST, et al. Impact of volume guarantee ventilation on arterial carbon dioxide tension in newborn infants: a randomized controlled trial. Early Hum Dev, in press. [23] Dawson C, Davies MW. Volume-targeted ventilation and arterial carbon dioxide in neonates. J Paediatr Child Health 2005;41(9–10):518–21. [24] Montazami S, Abubakar K, Keszler M. Changes in tidal volume requirement with advancing postnatal age in ventilated extremely low birth weight (ELBW) infants. EPAS 2006;59: 5560.339. [25] Lista G, Colnaghi M, Castoldi F, et al. Impact of targeted-volume ventilation on lung inflammatory response in preterm infants with respiratory distress syndrome. Pediatr Pulmonol 2004;37:510–4. [26] McCallion N, Davis PG, Morley CJ. Volume-targeted versus pressure-limited ventilation in the neonate. Cochrane Database Syst Rev 2005;CD003666. [27] Lista G, Castoldi F, Fontana P, et al. Lung inflammation in preterm infants with respiratory distress syndrome: effects of ventilation with different tidal volumes. Pediatr Pulmonol 2006; 41:357–63. [28] Keszler M. Volume guarantee and ventilator-induced lung injury: Goldilocks’ rules apply [commentary]. Pediatr Pulmonol 2006;41:364–6.