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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 38/04

11 N´ umero de publicaci´on:

2 172 533

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51

˜ ESPANA

A61K 38/09 A61P 31/18

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94913518.0 kFecha de presentaci´on: 02.04.1994 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 703 786 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 03.04.1996

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Uso de nonap´ eptidos y decap´ eptidos para la preparaci´ on de un medicamento para combatir

el sida.

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73 Titular/es: Zentaris AG

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72 Inventor/es: Engel, J¨ urgen;

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74 Agente: Tavira Montes-Jovellar, Antonio

30 Prioridad: 18.06.1993 DE 43 20 201

Weismullerstrasse 45 60314 Frankfurt/Main, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.10.2002

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 172 533 T3

01.10.2002

Aviso:

k k

Kutscher, Bernhard; Bernd, Michael y Niemeyer, Ulf

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 172 533 T3 DESCRIPCION Uso de nonap´eptidos y decap´eptidos para la preparaci´ on de un medicamento para combatir el SIDA. 5

10

15

Se observ´o frecuentemente a partir de 1981, en hombres homosexuales en Nueva York y San Francisco infecciones incurables que eran hasta entonces raras. Se encontraron en todos los pacientes graves defectos en la defensa inmunol´ ogica. Poco despu´es de esto se descubri´o por Luc Montagnier del Instituto Pasteur un nuevo virus, el virus de la inmunodeficiencia humana (human immunodeficiency virus, HIV, por sus siglas en ingl´es). Para la terapia del SIDA, solamente se permite hoy en d´ıa el an´ alogo de didesoxinucle´ osido 3’-azido3’-desoxitimidina (AZT) o zidovudina (INN). Puede mitigar los s´ıntomas de la enfermedad y alargar el tiempo medio de supervivencia de los pacientes con SIDA (documento EP-A 206 497). Mediante la terapia con AZT se produce el desarrollo de cepas v´ıricas resistentes y a graves efectos secundarios en la m´edula o´sea. Otros medicamentos se encuentran en experimentaci´on cl´ınica. De esta manera, el documento DE-OS 39 35 580 describe el uso de 1-octadecil-2-metil-glicero-3-fosfocolina para la preparaci´on de medicamentos para el tratamiento de infecciones con HIV. El documento EP-A 493 378 describe el uso de 2’-3’-dedesoxiguanosina o de monofosfatos- o trifosfatos de 2’-3’-dedesoxiguanosina para el mismo fin.

20

Todas estas sustancias se encuentran todav´ıa en desarrollo cl´ınico y a´ un no est´ an listas para el mercado.

25

Los medicamentos utilizados en el campo de la quimioterapia antiv´ırica no muestran actualmente la deseable selectividad. Existe por tanto una elevada necesidad de medicamentos bien tolerables y de elevada efectividad, que no solamente retrasen el desarrollo de la enfermedad, sino que tambi´en impidan la reproducci´on de los virus y que, adem´ as, est´en en situaci´ on de estabilizar el sistema inmune debilitado de los pacientes.

30

Se ha encontrado ahora de forma sorprendente, que en el ensayo de exploraci´ on de SIDA en c´elulas CEM-IW los decap´eptidos an´ alogos a LHRH seg´ un las f´ ormulas II - VIII tienen un efecto anti-HIV, as´ı como un efecto estimulador del crecimiento, sobre los cultivos celulares. El objeto de la invenci´on es la preparaci´ on de un medicamento a base de antagonistas pept´ıdicos de LHRH.

35

Los compuestos son poco t´oxicos, incluso a la dosificaci´ on m´ as alta utilizada. La secuencia de amino´acidos de LHRH es:

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LHRH = p-Glu1 -His2 -Trp3 -Ser4 -Tyr5 -Gly6 -Leu7 -Arg8 -Pro9 -Gly10-NH2 La f´ ormula general I describe los p´eptidos seg´ un la invenci´ on: F´ ormula I: Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4-Cl)-xxx-A-B-yyy-zzz-Arg-C-D-Ala-NH2

45

siendo: xxx = D-Pal(3), D-Phe(4-Cl), D-Trp, con la condici´ on de que cuando xxx es D-Trp, yyy significa D-Cit

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yyy = D-Cit, D-Lys(R), D-Arg, D-Hci siendo R acilo (C1 -C4 ) y alquilo (C1 -C10 ) zzz = L-Leu, Nle, Nva, t-Leu

55

A = Ser, Ser(az´ ucar) siendo el radical sac´ arido glucosa, galactosa, alosa, altrosa, manosa, gulosa, idosa y talosa B = Tyr, Lys(Nic), Mop C = Pro, Ala

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as´ı como las sales farmac´euticamente aceptables de los p´eptidos como, por ejemplo, hidrocloruro, trifluoroacetato, acetato, sulfato, fosfato, mesilato o tosilato.

2

ES 2 172 533 T3 Las abreviaciones utilizables para amino´acidos, p´eptidos y sus derivados est´an recomendadas por la Comisi´ on de la IUPAC-IUB para Nomenclatura Bioqu´ımica. (European J. Biochem. 1984, 138, 9-37) Abreviaturas para amino´ acidos poco utilizados: 5

Dpa significa a´cido 2,3-diaminopropi´ onico, Nal significa 3-(2-naftil)-alanina,

10

Thi significa β-2’-tienilalanina, Tpi significa ´acido Nic significa nicotino´ılo,

15

Mop significa 4-(morpolinometil)-fenilalanina. Las siguientes secuencias de amino´acidos representan los compuestos especialmente preferidos seg´ un la f´ ormula general I:

20

F´ ormula II = [Ac-DNal(2)1, D-Phe(pCl)2 , D-Pal(3)3 , D-Cit6 , Nle7 , D-Ala10]-LHRH F´ ormula III = [Ac-DNal(2)1 , D-Phe(pCl)2 , D-Pal(3)3 , D-Cit6 , Nva7 , D-Ala10]-LHRH F´ ormula IV = [Ac-DNal(2)1, D-Phe(pCl)2 , D-Trp3 , D-Cit6 , D-Ala10 ]-LHRH

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F´ ormula V = [Ac-DNal(2)1, D-Phe(pCl)2 , D-Pal(3)3 , D-Cit6 , D-Ala10]-LHRH F´ ormula VI = [Ac-DNal(2)1, D-Phe(pCl)2 , D-Pal(3)3 , D-HCi6 , D-Ala10]-LHRH

30

F´ ormula VII = [Ac-DNal(2)1 , D-Phe(pCl)2 , D-Pal3 , D-Cit6 , t-Leu7 , D-Ala10]-LHRH F´ ormula VIII = [Ac-DNal(2)1 , D-Phe(pCl)2 , D-Pal(3)3 , D-Cit6 , Ala9 , D-Ala10]-LHRH

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45

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Los oligop´eptidos seg´ un la invenci´ on se sintetizan seg´ un procedimientos convencionales conocidos de la bibliograf´ıa. Una descripci´on resumida de los procedimientos considerados en este caso se encuentra, por ejemplo, en M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Editorial Springer, Berl´ın, Heidelberg, Nueva York 1984. Los principios de la s´ıntesis en fase s´olida de los polip´eptidos se explican por ejemplo en el manual de J. M. Stewart y J. D. Young, Solid Phase Peptide Synthesis Pierce Chem. Co., Rockford, Il, 1984 (2a¯ edici´on) y en la revisi´ on de L. Barany et al., Int. J. Peptide Protein Res. 30, 705-739 (1987). Las s´ıntesis de los p´eptidos de las f´ ormulas II - VIII se realizan seg´ un el diagrama de bloques sobre resina de metil-bencidrilamina (forma comercial de hidrocloruro) de la firma Advanced Chem. Tech/Louisville (Kentucky), EEUU, que se transform´ o en cada caso en la base libre antes de la uni´on de la Boc-D-alanina C-terminal mediante trietilamina al 10 % en diclorometano (V/V). Todos los siguientes amino´acidos protegidos con Nα-Boc se unieron en exceso trimolar, en presencia de diisopropilcarbodiimida (DIC) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) en CH2 Cl2 /DMF en el espacio de 90 minutos, en mezclas formadas por D1-clorometano/dimetilformamida de composici´on 80/20 (V/V) y se separ´ o el grupo protector Boc por efecto durante media hora de a´cido trifluoroac´etico (TFA, por sus siglas en ingl´es) al 50 % en diclorometano. Restos de las funciones amino libres se bloquearon por acetilaci´on con cinco veces en exceso de acetilimidazol en diclorometano. La secuencia de las etapas de reacci´on de la formaci´ on del p´eptido en la resina se muestra en el diagrama de bloques. Para el desprendimiento de los p´eptidos unidos a la resina, se sec´o al vac´ıo cada producto final de la s´ıntesis en fase s´olida y se trat´ o con un exceso de 500 veces de HF/anisol 10 : 1 (V/V) durante 45 a 60 minutos a 0◦ C. Despu´es de la separaci´on por destilaci´on al vac´ıo de HF y anisol, se precipitaron todas las amidas pept´ıdicas en bruto en forma de s´ olidos blancos mediante agitaci´ on con ´eter et´ılico anhidro, la separaci´ on de soportes polim´ericos precipitados se realiz´o mediante lavado con ´acido ac´etico acuoso al 50 % (V/V). Mediante concentraci´on cuidadosa al vac´ıo de las disoluciones de a´cido ac´etico se pudieron obtener los respectivos p´eptidos en forma de aceites muy viscosos, que se fueron transformando progresivamente en s´olidos blancos despu´es de la adici´on de ´eter absoluto en fr´ıo. Se aislaron los p´eptidos en bruto, se lavaron 3

ES 2 172 533 T3 sobre una frita con ´eter absoluto y se secaron al vac´ıo. La purificaci´ on preparativa se llev´o a cabo con ayuda de cromatograf´ıa l´ıquida a elevada presi´ on (HPLC, por sus siglas en ingl´es) en las condiciones indicadas: 5

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Par´ ametros de la HPLC preparativa Aparatos: bomba Shimadzu LC-8A detector Shimadzu SPD-6A integrador Shimadzu C-R4A controlador Shimadzu SCL-6A Reactivos: acetonitrilo Lichrosolv Merck art. 30 acido trifluoroac´etico Fluka n◦ 91700 ´ agua lo m´ as pura posible (instalaci´ on Seralpur) Fase m´ovil A: 970 ml de agua (agua desalinizada lo m´ as pura posible) + 30 ml de acetonitrilo + 1 ml de ´acido trifluoroac´etico Fase m´ovil B: 300 ml de agua (agua desalinizada lo m´ as pura posible) + 700 ml de acetonitrilo + 1 ml de ´acido trifluoroac´etico Caudal: 40 ml/min Presi´on: 14 bares tiempo medio de flujo de un paso preparativo: aprox. 30 a 40 min. Se demostr´ o la identidad correcta de todos los p´eptidos sintetizados despu´es de la purificaci´ on por HPLC mediante an´ alisis de amino´acidos, espectrometr´ıa de masas y espectroscop´ıa por 1 H-RMN.

30

Diagrama de bloques para la s´ıntesis en fase s´olida de los p´eptidos de LH-RH: Se resumen en el siguiente esquema las etapas de trabajo que se repiten de la s´ıntesis en fase s´olida; las etapas 1 a 17 describen la secuencia necesaria de las etapas de realizaci´on para unir un amino´acido en cada caso: Etapa

Reactivos y operaciones

tiempo [min]

1

Boc-amino´acido, DIC, HOBt 1 : 1 : 1

90

2

Ensayo de color para la conversi´on total, si es positivo: repetir etapas 1 y 2

3

MeOH, lavado

1

4

DIPEA, 10 % en CH2 Cl2 ; neutralizaci´ on

2

5

MeOH, lavado

1

6

CH2 Cl2 ; lavado, 3 veces

2

7

(CH3 CO)2 O, imidazol, 1 : 1, acetilaci´on

30

8

MeOH, lavado, 2 veces

1

9

CH2 Cl2 ; lavado, 3 veces

2

10

TFA, 50 % en CH2 Cl2 ; desprendimiento de Boc

1

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4

ES 2 172 533 T3 (Cont.) Etapa

Reactivos y operaciones

tiempo [min]

11

TFA 50 % en CH2 Cl2 ; desprendimiento de Boc

30

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isopropanol; lavado y decoloraci´ on

2

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DIPEA, 10 % en CH2 Cl2 ; neutralizaci´ on

3

14

MeOH, lavado

1

15

DIPEA, 10 % en CH2 Cl2 ; neutralizaci´ on

3

16

MeOH, lavado

1

17

CH2 Cl2 ; lavado, 2 veces

2

5

10

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20

Producto de s´ıntesis seg´ un el diagrama de bloques anterior: 25

Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4-Cl)-Xxx-A-B-Yyy-Zzz-Arg-Arg-Pro-D-Ala-NH2

(seg´ un f´ ormula I)

La totalidad de la s´ıntesis se control´o con el ensayo de cloranilo seg´ un Th. Christensen; Acta Chem. Scand, B 33, 763 (1979) y con el ensayo de ninhidrina de Kaiser seg´ un Stewart, Young. 30

35

La invenci´on trata de un procedimiento para la preparaci´ on de un medicamento para la terapia de infecciones virales, preferiblemente para el tratamiento de SIDA. Tambi´en se describen nuevos p´eptidos y su s´ıntesis, que se pueden utilizar para la terapia antiv´ırica. Los mismos p´eptidos son poco t´ oxicos a la dosificaci´ on m´as alta utilizada. En comparaci´on con el compuesto de referencia ensayado azidotimidina, los valores EC50 en el ensayo con NCl de los p´eptidos investigados est´an entre 5,9 x 10−7 moles/litro y 2,0 x 10−5 moles/litro. El compuesto de referencia AZT (azidotimidina) ensayado al mismo tiempo ten´ıa, por ejemplo, un valor EC50 de 3,10 x 10−9 moles/l.

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45

50

Todos los compuestos se dosificaron en el intervalo de 10−4 hasta 10−8 moles/l. Por tanto, el valor convencionalmente indicado IC50 (concentraci´on de inhibici´ on, a la cual mueren el 50 % de las c´elulas del cultivo no infectado) es mayor que la dosificaci´ on m´ as elevada. El cultivo infectado tratado tiene un valor EC-50 de 4,5 x 10−5 moles/l. Puesto que los valores para el cultivo no infectado tratado no caen hasta un valor IC-50, solamente el valor para la dosificaci´ on m´ as elevada se puede indicar para el valor IC50, es decir, IC50 = >3,3 x 10−5 moles/l. Por tanto, el ´ındice terap´eutico (TI 50 = IC50/EC50) es por tanto mayor que 7,30. Descripci´ on del m´etodo de exploraci´ on sobre la actividad anti-HIV El procedimiento es apropiado para encontrar principios activos que sean efectivos en todas las fases del ciclo de reproducci´on del virus. El principio del ensayo se basa en la destrucci´on de los linfocitos T4 mediante el virus HIV.

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Se a˜ naden peque˜ nas cantidades de virus HIV a los cultivos celulares. Son necesarios al menos dos ciclos virales de reproducci´ on completos, para destruir los linfocitos T4, y para poder evaluar los resultados. Los principios activos, que reaccionan con viriones (part´ıculas similares a los virus), c´elulas o con productos de los genes virales, para interactuar con actividades virales y de esta manera bloquear la reproducci´on de los virus, proteger´ an a las c´elulas de la muerte y de la lisis.

5

ES 2 172 533 T3 Para poder investigar un gran n´ umero de c´elulas infectadas con virus, el sistema de ensayo est´a automatizado. Sin embargo, los compuestos que se degeneran, se desnaturalizan o se metabolizan r´ apidamente, no se pueden descubrir con seguridad con el procedimiento de ensayo. 5

Como controles positivos para el ensayo se utilizan AZT (azidotimidina) y DDC. Procedimiento de ensayo

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1. Se mezclan linfocitos T4 (l´ınea celular CEM) con virus en una relaci´on virus : c´elula de aproximadamente 1 : 0,05 en placas de microtitulaci´on. 2. La sustancia que se va a ensayar se disuelve, mientras no se diga lo contrario, en sulf´ oxido de dimetilo (DMSO, por sus siglas en ingl´es) y se diluye en una relaci´on 1 : 200 (partes en peso).

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Otras diluciones se preparan en etapas semilogar´ıtmicas con DMSO y, a continuaci´on, se a˜ naden tanto a cultivos celulares infectados como tambi´en a los no infectados. osfera con 5 % de CO2 . 3. Se incuban los cultivos durante 6-7 d´ıas a 37◦ C en una atm´

20

25

4. Se a˜ nade la sal de tetrazolio XTT a los cultivos celulares y se siguen incubando los cultivos celulares para que ocurra la reacci´ on de color con formazano por uni´ on de las c´elulas supervivientes con metosulfonato de fenazina (PMS, por sus siglas en ingl´es). 5. Se analizan por espectrofotometr´ıa los diferentes cultivos celulares y se investiga por microscop´ıa las c´elulas supervivientes, para confirmar el efecto protector. 6. Se comparan las c´elulas tratadas infectadas con virus con c´elulas tratadas no infectadas con virus. Se llevan a cabo otra comparaciones (c´elulas no tratadas infectadas y c´elulas no tratadas no infectadas, depresiones conteniendo principio activo sin c´elulas) sobre la misma placa.

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7. Se determina la actividad del compuesto ensayado. agina Se pueden tomar los restantes detalles experimentales de Weislow, J. Nat. Canc. Inst. 81 (8) p´ 577 (1989).

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De esta manera, los p´eptidos seg´ un la invenci´ on son apropiados para la preparaci´ on de medicamentos para el tratamiento de SIDA y para combatir enfermedades que est´ an relacionadas con la infecci´on por el virus de la inmunodeficiencia (Aids related complex, ARC, por sus siglas en ingl´es). Informaci´ on sobre la dosificaci´ on La dosificaci´ on del medicamento seg´ un la invenci´on se encuentra entre 0,01 mg y 10 mg de toma diaria.

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Ejemplo 1 P´eptido seg´ un la f´ ormula II Espectro de masas: [M+H+ ] = 1431

50

55

Espectro 1 H-RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) δ en ppm: 8,65-7,1; muchos multipletes, se˜ nales arom´aticas y de NH; 7,0 y 6,6, 2,1 4H, H arom´atico de Tyr; 5,95 m, NHCONH2 de Cit; 4,8-4,1, varios multipletes, Cd H; 3,75 y 3,5, 2 multipletes; H alif´aticos; 3,2-2,65, varios multipletes, CβH de amino´ acidos alif´aticos y arom´aticos ; 2,1-1,3, varios multipletes, H alif´aticos residuales; 1,780, d,3H, CH3 CO− ; 1,20, d,3H, CβH de Ala; 0,80, m, Nle Ejemplo 2

60

P´eptido seg´ un la f´ ormula III Espectro 1 H-RMN (DMSO-d6 , 250 MHZ) δ en ppm:

6

ES 2 172 533 T3 8,65-7,1; muchos multipletes, se˜ nales arom´aticas y de NH; 7,0 y 6,6, 2d, 4H, H arom´ atico de Tyr; 5,9 m, NHCONH2 , Cit; 4,8-4,1, varios multipletes, C2 H; 3,75 y 3,5, 2 multipletes; H alif´aticos; 3,2-2,65, varios multipletes, CβH de amino´ acidos alif´aticos y arom´aticos; 2,1-1,25, varios multipletes, H alif´ aticos residuales; 1,70, 5, 3H, CH3 CO− ; 1,20, d,3H, CβH de Ala; 0,85,m 3H, Nva 5

Espectro de masas: [M+H+ ] = 1417 Ejemplo 3

10

P´eptido seg´ un la f´ ormula IV Espectro de masas: [M+H+ ] = 1469 Espectro 1 H-RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) δ en ppm:

15

8,2-6,5; muchos multipletes, se˜ nales arom´aticas y de NH; 5,8 y 5,4, 2 m 3 H, NH-CO-NH2 de citrolina, aticos y arom´aticos; 2,0-1,9, 4,5, 4,3, 4,2 y 4,0, multipletes de Cd H; 3,8-2,6, varios multipletes, CβH alif´ varios multipletes, protones alif´ aticos residuales; 1,6,5,3 H, CH3 CO− ; 1,1, , d,2H, CβH de Ala; 0,7, d,6 H CδH de leu 20

Ejemplo 4 P´eptido seg´ un la f´ ormula V, INN: cetrorelix 25

Espectro de masas: [M+H+ ] = 1431 Espectro 1 H-RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) δ en ppm:

30

8,7-7,2; muchos multipletes, se˜ nales arom´aticas y de NH; 7,05 y 6,65, 2d, 4H, H arom´ atico de Tyr; 5,85, m NHCONH2, Cit; 4,8-4,1, varios multipletes, C´a?H; 3,8 y 3,55, 2 m, H alif´aticos; 3,3-2,7, CβH de amino´acidos alif´aticos y arom´aticos; 2,1-1,3, varios multipletes, se˜ nales alif´aticas residuales; 1,7, 5, 3 H, CH3 CO− ; 1,2, d, 3 H, CβH de Ala; 0,85 2d, 6H, CδH de leu Ejemplo 5

35

P´eptido seg´ un la f´ ormula VI Espectro de masas: [M+H+ ] = 1444 40

45

nales arom´aticas Espectro 1 H-RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) δ en ppm: 8,6-7,1, muchos multipletes, se˜ y de NH; 7,0 y 6,6, 2 d, 4H, H arom´ atico de Tyr; 4,8-4,0, varios multipletes, C´a?H; 3,7 y 3,5, 2 m, 4 H; 3,3-2,7, varios multipletes, Cˆ aH de amino´ acidos alif´aticos y arom´aticos; 2,0-1,0, varios multipletes, se˜ nales alif´aticas residuales; 1,7, 5, 3 H, CH3 CO− ; 1,2, d, 3 H, CβH de Ala; 0,8, dd, 6H, CδH de leu Ejemplo 6 P´eptido seg´ un la f´ ormula VII Espectro de masas: [M+H+ ] = 1431

50

55

Espectro 1 H-:RMN (DMSO-d6 , 250 MHz) δ en ppm: 8,6-7,1, muchos multipletes, se˜ nales arom´aticas y de NH; 7,0 y 6,6, 2d, 4H, H arom´ atico de Tyr; 5,9 m NHCONH2, Cit; 4,8-4,0, varios multipletes, CαH; 3,85 y 3,5, 2 multipletes, H alif´aticos; 3,1-2,7 varios multipletes CβH de amino´ acidos alif´aticos y arom´aticos; 2,1-1,3, varios multipletes, H alif´aticos residuales; 1,7, 5, 3 H, CH3 CO− ; 1,20, d, 3 H, CβH de Ala; 0,85 5, 9H, t-butilo, Tle Ejemplo 7

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P´eptido seg´ un la f´ ormula VIII Espectro de masas: [M+H+ ] = 1405 7

ES 2 172 533 T3

Espectro 1 H-RMN (DMSO-d6 , 500 MHz) δ en ppm: 5

9,1-7,3, muchos multipletes, se˜ nales arom´aticas y de NH; 7,21, dd, 4H, H arom´atico de p-cl-Phe; 7,0 y 6,6, 2d, 4 H, H arom´ atico de Tyr; 5,9 y 5,4, 2m, 3H, NHCONH2 de Cit; 4,7-4,1, varios multipletes, CαH; 3,55-2,8, varios multipletes, CβH de amino´ acidos alif´aticos y arom´aticos; 1,70, 5, 3H, CH3 CO− ; 1,55 y 1,45, 2 m se˜ nales alif´aticas de Arg y Leu; 0,80, dd, 6H, CδH de Leu.

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ES 2 172 533 T3 REIVINDICACIONES 1. Uso de al menos un p´eptido con una secuencia de amino´ acidos seg´ un la f´ ormula general I 5

F´ ormula I: Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4-Cl)-xxx-A-B-yyy-zzz-Arg-C-D-Ala-NH2 siendo: xxx = D-Pal(3), D-Phe(4-Cl), D-Trp

10

yyy = D-Cit, D-Lys(R), D-Arg, D-Hci siendo R acilo(C1 -C4 ) y alquilo (C1 -C10 ) zzz = L-Leu, Nle, Nva, t-Leu

15

A = Ser, Ser(az´ ucar) siendo el radical sac´ arido glucosa, galactosa, alosa, altrosa, manosa, gulosa, idosa y talosa B = Tyr, Lys(Nic), Mop

20

C = Pro, Ala, con la condici´ on de que si C = Ala, el p´eptido tiene la secuencia de amino´ acidos Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Leu7 - Arg8 - Ala9 - D-Ala10

25

o una de sus sales farmac´euticamente aceptable como, por ejemplo, un hidrocloruro, trifluoroacetato, acetato, sulfato, fosfato, mesilato o tosilato, para la preparaci´on de un medicamento para el tratamiento del SIDA y/o del ARC. 2. Uso del p´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula II

30

Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Nle7 - Arg8 - Ala9 - D-Ala10 o una de sus sales farmac´euticamente aceptable para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento del SIDA y/o del ARC.

35

3. Uso del p´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un f´ ormula III Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Nva7 - Arg8 - Pro9 - D-Ala10

40

o una de sus sales farmac´euticamente aceptable para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento de SIDA y/o del ARC. 4. Uso del p´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula IV Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Trp3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Leu7 - Arg8 - Pro9 - D-Ala10

45

o una de sus sales farmac´euticamente aceptable para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento del SIDA y/o del ARC. 5. Uso del p´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula V 50

Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Leu7 - Arg8 - Pro9 - D-Ala10 o una de sus sales farmac´euticamente aceptable para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento del SIDA y/o del ARC.

55

6. Uso del p´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula VI Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Hci6 - Leu7 - Arg8 - Pro9 - D-Ala10 60

o una de sus sales farmac´euticamente aceptable para la preparaci´ on de un medicamento para el tratamiento del SIDA y/o del ARC.

9

ES 2 172 533 T3 7. Uso del p´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula VII Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - t-Leu7 - Arg8 - Pro9 - D-Ala10 5

o una de sus sales farmac´euticamente aceptable para la preparaci´on de un medicamento para el tratamiento del SIDA y/o del ARC. 8. Uso del p´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula VIII

10

Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Leu7 - Arg8 - Ala9 - D-Ala10 o una de sus sales farmac´euticamente aceptable para la preparaci´on de un medicamento para el tratamiento del SIDA y/o del ARC.

15

9. P´eptido con una secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula general I F´ ormula I: Ac-D-Nal(2)-D-Phe(4-Cl)-xxx-A-B-yyy-zzz-Arg-C-D-Ala-NH2 siendo:

20

xxx = D-Pal(3), D-Phe(4-Cl), D-Trp yyy = D-Cit, D-Lys(R), D-Arg, D-Hci siendo R acilo (C1 -C4 ) y alquilo (C1 -C10 )

25

zzz = L-Leu, Nle, Nva, t-Leu A = Ser, Ser(az´ ucar) siendo el radical sac´ arido glucosa, galactosa, alosa, altrosa, manosa, gulosa, idosa y talosa

30

B = Tyr, Lys(Nic), Mop C = Pro, Ala, con la condici´ on de que cuando C = Ala, el p´eptido tiene la secuencia de amino´ acidos Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Leu7 - Arg8 - Ala9 - D-Ala10

35

o una de sus sales farmac´euticamente aceptable como, por ejemplo, un hidrocloruro, trifluoroacetato, acetato, sulfato, fosfato, mesilato o tosilato, exceptuando los siguientes p´eptidos 40

Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - (D-Pal(3) o D-Trp)3 Ser4 - Tyr5 - (D-Cit o D-Hci)6 - Leu7 Arg8 - Ala9 D-Ala10 - NH2 . 10. P´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula general II Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Nle7 - Arg8 - Pro9 - D-Ala10

45

o una de sus sales farmac´euticamente aceptable. 11. P´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula general III

50

Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - (D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Nva7 - Arg8 - Pro9 - D-Ala10 o una de sus sales farmac´euticamente aceptable. 12. P´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula general VII

55

Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - t-Leu7 - Arg8 - Pro9 - D-Ala10 o una de sus sales farmac´euticamente aceptable.

60

10

ES 2 172 533 T3 13. P´eptido con la secuencia de amino´acidos seg´ un la f´ ormula general VIII Ac-D-Nal(2)1 - D-Phe(4-Cl)2 - D-Pal(3)3 - Ser4 Tyr5 - D-Cit6 - Leu7 - Arg8 - Pro9 - D-Ala10 5

o una de sus sales farmac´euticamente aceptable. 14. Medicamento que contiene al menos un p´eptido seg´ un una de las reivindicaciones 9-13 o una de sus sales farmac´euticamente aceptable para el tratamiento del SIDA y/o del ARC.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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