k

˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k ES 2 081 407 kInt. Cl. : A61K 9/00, A61K 9/12

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

51

˜ ESPANA

A61K 9/50, A61K 47/02 A61K 47/10, A61K 47/14 A61K 47/32, A61K 47/36 A61K 47/38

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

12

kN´umero de solicitud europea: 91115437.5 kFecha de presentaci´on : 12.09.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 479 005 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 08.04.92

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Composici´ on farmac´ eutica en forma de gel en embalaje distribuidor.

k

73 Titular/es: Soci´ et´ e des Produits Nestl´ e S.A.

k

72 Inventor/es: Tachon, Pierre;

k

74 Agente: Isern Jara, Jorge

30 Prioridad: 04.10.90 EP 90118920

Case Postale 353 CH-1800 Vevey, CH

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.03.96

ES 2 081 407 T3

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

01.03.96

Aviso:

k k

Wagneur, B´ eatrice y Viret, Jean-Louis

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 081 407 T3 DESCRIPCION

5

La invenci´on se refiere a una composici´ on farmac´eutica en un envase, en la cual el principio activo se presenta en un excipiente en forma de gel. Desde hace muchos siglos, los medicamentos se han administrado habitualmente por via oral en forma de jarabe en frascos o en forma de comprimidos o en c´ apsulas. Se trata de presentaciones f´ aciles de absorber y que permiten conservar los principios activos. No obstante, la presentaci´on en forma de jarabe tiene ciertos inconvenientes, por ejemplo:

10

- su fuerte contenido en az´ ucar puede ser nefasto, en los diab´eticos, por ejemplo. - la dosis terap´eutica no es accesible directamente, precisando el uso de una medida, por ejemplo, una cuchara y de esta forma la dosis administrada no es precisa.

15

- la forma de presentaci´on se presta mal a la administraci´on de una dosis terap´eutica en los beb´es y lactantes que pueden sacar la cuchara de la boca o derramar el jarabe. - los ni˜ nos pueden tomar de una vez todo el jarabe y exponerse a una intoxicaci´ on.

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55

Por otra parte, la presentaci´ on en forma de comprimidos o c´apsulas no es adecuada para ciertos pacientes, por ejemplo los ni-nos peque˜ nos o los ancianos con problemas de degluci´ on. La EP-A-0 397 147 se refiere a un gel extrusible como soporte del principio activo, que puede estar contenido en un envase provisto de una bomba dosificadora. El gel en cuesti´ on contiene el principio activo en soluci´ on y contiene un agente gelificante a base de extractos de algas, por ejemplo, un carragenato. El hecho de que el principio activo deba estar en soluci´ on impone una d´ebil concentraci´on por lo que la administraci´on de una dosis terap´eutica cotidiana precisa en el ejemplo dado de 12 a 60 presiones repartidas en 3 ´o 4 tomas en la bomba. consumi´endose el volumen de producto de un envase entero, lo cual es un grave inconveniente. Este defecto no puede corregirse simplemente aumentando la concentraci´on del principio activo porque ello es en detrimento de la estabilidad del gel, siendo la masa viscosa y no gelificada y el principio activo no disuelto, asi como su aceptabilidad organol´eptica. La US-A-4427681 se refiere a una composici´ on farmac´eutica en forma de gel tixotropo f´ acilmente transformable en l´ıquido fluido por agitaci´ on. La finalidad es, en este caso, poner el principio activo asi como el agente opacificante di´oxido de titanio en suspensi´ on estable durante el reposo y asi poder distribuir la composici´on en forma de un liquido vertible contenido en una botella por simple agitaci´ on de dicha botella. El sistema gelificante es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa. La tixotropia es fuerte, si bien un gel seg´ un este documento no podr´ıa distribuirse con la bomba dosificadora de un distribuidor ya que el fuerte cizallamiento licuar´ıa la composici´on. La US-A-4576645 se refiere a una composici´ on gelificada utilizable en confiteria o como soporte de un principio activo en un medicamento. La composici´on consiste en un sistema emulsionado de viscosidad elevada, que puede arearse si conviene. Seg´ un este documento la viscosidad se obtiene por la asociaci´on de un gelificante y un emulsionante, glic´erido parcial del tipo utilizado en la confecci´on de supositorios. El alginato o la goma xantano como gelificante no tienen un papel esencial en la tixotropia. Una tal emulsi´ on no seria utilizable en un distribuidor/dosificador. La finalidad de la invenci´ on es la de obtener una presentaci´ on en forma de gel en un distribuidor con un elemento dosificador de los principos activos habitualmente en forma de jarabe, comprimidos o c´apsulas que no presente los inconvenientes del gel dosificable conocido. Se tiene en cuenta la comodidad, la higiene y la seguridad de utilizaci´on, especialmente en los ni˜ nos, beb´es y lactantes como tambi´en en cualquier persona con problemas de degluci´on. Adem´ as, con un fin particular, se trata de permitir su administraci´on a los diab´eticos. A estos objetivos se une la posibilidad de administrar una dosis diaria de peque˜ no volumen con una o dos presiones del dosificador, lo que implica en ciertos casos una elevada concentraci´on del principio activo en suspensi´ on en el gel que, sin embargo, ha de presentar las propiedades de estabilidad reol´ ogica y la aceptabilidad organol´eptica compatibles con la forma de distribuci´on. La peticionaria ha hallado una presentaci´on c´omoda, higi´enica y segura de los principios activos que habitualmente se administran en forma de jarabe y que cumple los objetivos antes citados.

60

De esta forma, la composici´ on farmac´eutica seg´ un la invenci´ on se caracteriza por el hecho que el principio activo queda repartido homogeneamente en un gel hidrodispersible pseudopl´ astico que no fluye durante la distribuci´on y que es organol´epticamente aceptable, estando el gel contenido en un envase 2

ES 2 081 407 T3

5

distribuidor con un volumen interior entre 20 y 150 ml, provisto de una c´ amara de dosificaci´ on cuyo volumen no supera los 5 ml y de una bomba dosificadora adecuada para distribuir una dosis terap´eutica en una o dos presiones por toma terap´eutica y cuyo gel contiene de un 0,2 a un 5% en peso de un agente gelificante elegido entre las gomas xantanos o dextrano, las celulosas y sus derivados, los carb´omeros, las acrilamidas y los poliglicoles. Seg´ un la invenci´ on, cualquier principio activo habitualmente administrado por v´ıa oral en forma de jarabe, comprimido o c´ apsula puede presentarse en un gel y en un distribuidor.

10

A t´ıtulo de ejemplo pueden utilizarse los principios activos y sus sales farmac´euticamente aceptables cuya lista se da y en las dosis indicadas a continuaci´ on: Los nombres utilizados para la denominaci´ on de los principios activos son las denominaciones comunes internacionales.

15

Las dosis se expresan en mg por toma terap´eutica. Una toma, seg´ un los casos, corresponde a una presi´on sobre el distribuidor, o sea a 2 ml y, a veces, a 2 presiones o sea a 4 ml.

20

La dosis terap´eutica puede repetirse de 2 a 5 veces por d´ıa seg´ un la prescripci´on y el tipo de tratamiento. - Anti´acidos por v´ıa oral, a modo de cura gastrointestinal o antiulcerosa :

25

Fosfatos de aluminio o de magn´esio Hidr´ oxido de aluminio y hidr´ oxido de magn´esio Sucralfato

500-600 mg/4 ml 400 mg/ 400 mg/4 ml 500-1000 mg/4 ml

30

- Antidiarr´eicos :

35

Polifenoles insolubles de algarroba Loperamida

500 mg/2 ml 1-4 mg/2 ml

- Antihistaminicos anti Hl : 40

Carbinoxamina Acrivastina Tripolidina

2 mg/2 ml 1-10 mg/2 ml 1-100 mg/2 ml

45

- Antiem´eticos : Dimenhidrinato

10-150 mg/2 ml

50

- Antitusivos :

55

Cloperastina Codeina Dextrometorfan

4-10 mg/2 ml 10-30 mg/2 ml 5-10 mg/2-4 ml

60

3

ES 2 081 407 T3 - Antiinflamatorios :

5

Ibuprofen Flurbiprofen Diclofenac

100-600 mg/4 ml 25-300 mg/2-4 mi 10-150 mg/2-4 ml

- Analg´esicos/antipir´eticos : 10

15

20

25

Dextropropoxifeno Paracetamol Aspirina (sal)

30-70 mg/2 ml 125-500 mg/2-4 ml 50-500 mg/2-4 ml

Mucomodificadores bronquiales: Acetilcisteina (estabilizada) Carbocisteina Guayfenesina Ambroxol

100-600 mg/4 ml 100/750 mg/2-4 ml 50-200 mg/2-4 ml 3-30 mg/2-4 ml

- Antiespasm´odicos : Floroglucinol

50-150 mg/2-4 ml

- Anal´epticos respiratorios/antiasm´ aticos : 30

Teofilinai

50-200 mg/2-4 ml

- Alfa-simpatomim´eticos sist´emicos : 35

Pseudoefedrina

25-120 mg/2-4 ml

- Vitaminas y/o o´ligoelementos en forma de complejo 40

vitaminado

50-350 mg/2-4 ml

- Laxantes : 45

50

Docusato Bisacodil

20-200 mg/2-4 ml 5-30 mg/2 ml

Se puede, desde luego, utilizar asociaciones de los principios activos que sean compatibles. La lista siguiente se da a titulo informativo: - Alfa-simpatomim´etico y antihistam´ınico Anti Hl :

55

Pseudoefedrina y Tripolidiana

25-120 mg/ 1-100 mg/2-4 ml

- Antihistam´ınico y antitusivo opi´ aceo : 60

Pseudoefedrina y Dextrometrofan

25-120 mg/ 5-30 mg/2-4 ml

4

ES 2 081 407 T3

- Alfa-simpatomim´etico y mucol´ıtico bronquial :

5

Pseudoefedrina y Guayfenesina

25-120 mg/ 50-250 mg/2-4 ml

- Alfa simpatomim´etico, antitusivo y antihistam´ınico : 10

15

20

Pseudoefedrina Dextrometorfan y Tripolidina

25-120 mg/ 5-30 mg/ 1-100 mg/2-4 ml

- Alfa-simpatomim´etico, mucol´ıtico y antihistam´ınico : Pseudoefedrina Guayfenesina y Tripolidina

25-120 mg/ 50-200 mg/ 1-100 mg/2-4 ml

- Alfa-simpatomom´etico, antihistam´ınico y antitusivo opi´ aceo : 25

30

Pseudoefedrina Tripolidina y Fosfato de code´ına - Antihistam´ınico y antitusivo opi´ aceo : Tripolidina y Dextrometorfan

35

40

45

50

25-120 mg/ 1-100 mg/ 3-50 mg/2-4 ml

1-100 mg/ 5-30 mg/2-4 ml

- Antihiam´ınico y analg´esico antipir´etico : Tripolidina y Paracetamol Tripolidina y Ibuprofen

1-100 mg/ 125-250 mg/2-4 ml 1-100 mg/ 125-250 mg/2-4 ml

- Alfa-simpatomim´etico y analg´esico-antipir´etico : Pseudoefedrina y Paracetamol Pseudoefedrina y Ibuprofen

10-120 mg/ 125-250 mg/2-4 ml 10-120 mg/ 120-250 mg/2-4 ml

- Antihistam´ınico y alfa-simpatomim´ etico : 55

Acrivastina y Pseudoefedrina

1-10 mg/ 10-120 mg/2-4 ml

60

5

ES 2 081 407 T3 - Antihistam´ınico, alfa-simpatomim´etico y analg´esico-antipir´etico :

5

Acrivastina Pseudoefedrina y Paracetamol

1-10 mg/ 10-120 mg/ 125-250 mg/2-4 ml

- Antihidtam´ınico, alfa-simpatomim´etico y antitusivo opi´aceo : 10

15

20

Acrivastina, Pseudoefedrina y Dextrometorfan

1-10 mg/ 10-120 mg/ 5-30 mg/2-4 ml

- Antihistam´ınico, alfa-simpatomim´etico y mucol´ıtico : Acrivastina, Pseudoefedrina y Guayfenesina

1-10 mg/ 10-120 mg/ 50-250 mg/2-4 ml

- Antihistam´ınico, alfa-simpatomim´etico y antiinflamatorio (derivados aril carbox´ılicos) : 25

30

35

40

Acrivastina, Pseudoefedrina y Ibuprofen

1-10 mg/ 10-120 mg/ 50-600 mg/2-4 ml

Un envase distribuidor adecuado contiene una c´ amara de dosificaci´ on y una bomba dosificadora, que permite la distribuci´ on haciendo presi´ on sobre una cabeza de accionamiento de la bomba, de un volumen exacto del medicamento predeterminado por la c´amara de dosificaci´ on. Estos distribuidores son utilizados corrientemente en cosm´etica para aplicar, por ejemplo, las cremas. Pueden estar formados por ejemplo, por un cuerpo cil´ındrico lleno del producto, de material pl´ astico, aluminio o vidrio, cerrado por debajo por un pist´ on y provisto en la cabeza, de una bomba dosificadora y que, accionada por presi´ on sobre la cabeza, aspira una dosis del producto y lo evacua luego a trav´es de una boquilla formada en esta cabeza. Como variaci´ on, el cuerpo puede contener una membrana delgada en forma de dedo conteniendo el producto y un gas propulsor que ejerce presi´ on sobre la membrana de forma que se evacue una dosis del producto a trav´es de la boquilla cuando se hace presi´on sobre la cabeza abriendo una v´ alvula de admisi´on del producto. Un envase distribuidor puede contener de 20 a 150 ml y preferentemente de 20 a 100 ml de gel.

45

50

55

Preferentemente, la c´amara de dosificaci´ on tiene un volumen de unos 2 ml, que corresponden a la dosis unitaria a distribuir. El excipiente est´a en forma de gel hidrodispersible pseudopl´ astico y mas o menos tixotropo. La pseudoplasticidad dada corresponde a una resistencia del gel que es pl´ astica hasta un cierto l´ımite de cizallamiento pero se rompe al sobrepasarse este l´ımite. Se entiende por tixotrop´ıa la propiedad que tiene el gel de perder viscosidad cuando se le somete a un cizallamiento constante (una fricci´on constante en el elemento dosificador en el caso de la distribuci´on), pero que recobra su estructura inicial al suprimir el cizallamiento y despu´es de un tiempo de reposo suficiente. La consistencia del gel debe ser tal que sea bombeable, que sea lo suficientemente deformable para llenar exactamente el volumen de la c´ amara de dosificaci´on pero no filante pero que pueda evacuarse y romperse para formar una dosis extrusable sin colar en la distribuci´ on. Adem´ as, esta propiedad de pseudoplasticidad permite que pueda depositarse sobre un soporte, por ejemplo, una cuchara y adherirse suficientemente a esta para no caer aun invirtiendo la cuchara. Desde luego, al ser hidrodispersible, no se adhiere a las mucosas sin desestructurarse en la boca, facilit´andose as´ı la degluci´ on.

60

El gel constituye una matriz que ha de ser lo mas inerte posible con respecto al principio activo y su biodisponibilidad. Las propiedades reol´ ogicas antes definidas pueden obtenerse por medio de gelificantes, 6

ES 2 081 407 T3 en combinaci´on, si es preciso, con adecuados modificadores de la reolog´ıa que den estas propiedades a la matriz y las mantengan durante el tiempo. Estos gelificantes pueden ser de origen natural, por ejemplo las gomas xantan o dextran obtenidas por fermentaci´on; vegetal, por ejemplo las celulosas y sus derivados, o de origen sint´etico, por ejemplo los carb´ omeros, acrilamidas, acrilamidinas y poliglicoles. 5

En ciertos casos puede ser u ´ til modificar la reolog´ıa de algunos de estos agentes gelificantes, por ejemplo, para modificar la tixotrop´ıa de la matriz, reforz´andola por ejemplo, mediante la adici´ on de aluminosilicato de magn´esio o una celulosa. 10

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30

35

El agente gelificante representa entre un 0,2 a un 5% en peso de la composici´ on. Seg´ un sea la necesidad terap´eutica, el principio activo puede estar presente en la matriz gel en forma de soluci´on homog´enea, cuando, por ejemplo, es muy hidrosoluble o cuando la dosis terap´eutica es d´ebil o est´a en forma de dispersi´ on. En ciertos casos, -el principio activo ha de someterse a ciertas operaciones previas a su dispersi´ on en la matriz gel, destinadas a aumentar su concentraci´on o a enmascarar su sabor, en al caso, por ejemplo, de que sea amargo. Puede intentarse la solubilizaci´ on en un disolvente inerte frente a los constituyentes de la matriz gel, y emulsionar despu´es, por ejemplo, disolvi´endolo en un lipoide y haciendo una emulsi´ on aceite en agua, es decir, dispersando las got´ıculas de aceite en el gel. Puede dispersarse en forma de microcristales. Puede encapsularse en un sistema abierto newtoniano, microesponja, obteniendo, por ejemplo, un adsorbato s´ olido poroso micronizado a base de trisilicato de aluminio o browniano, por ejemplo, la beta-ciclodextrina, o en un sistema cerrado newtoniano, matricial, por ejemplo en microesferas o vesicular, por ejemplo, microc´apsulas o en un sistema cerrado browniano, matricial, por ejemplo, nanoc´ apsulas o vesicular, por ejemplo nanoc´ apsulas sint´eticas o liposomas. Igualmente, pueden recubrirse, por ejemplo por coacervaci´on, coprecipitaci´ on o polimerizaci´on interfacial. Estas t´ecnicas pueden pueden ponerse en pr´ actica mediante lecho de aire, por desecaci´on, por pulverizaci´ on o por evaporaci´ on de los disolventes no miscibles en emulsi´ on. La composici´ on puede, igualmente, contener agentes edulcorantes o az´ ucares, conservadores, solubilizantes, aromatizantes y colorantes. Si el principio activo es amargo, su sabor puede enmascararse mediante la adici´on de agentes edulcorantes o de az´ ucares, a condici´on, en cualquier caso, de que el agente edulcorante en cuesti´ on no modifique notablemente las propiedades reol´ ogicas del gel matriz. A modo de az´ ucar puede utilizarse por ejemplo, la glucosa y sus pol´ımeros, preferentemente la sacarosa, a una concentraci´ on entre un 20 y un 30% en peso de la composici´ on y en cantidad mayor del 20% para enmascarar, parcialmente por ejemplo, el sabor amargo. A una concentraci´on superior al 30% la sacarosa dar´ıa lugar a propiedades hilantes al gel, perdiendo este su pseudoplasticidad. Pueden utilizarse otros. agentes edulcorantes que refuerzen el poder edulcorante de la sacarosa, por ejemplo, el ciclamato de sodio y/o de preferencia el glicirrinato de amonio a una concentraci´ on de 0,01 al 0,6% en peso de la composici´ on.

40

En un modo particular de realizaci´ on de la composici´on farmac´eutica que permita la administraci´ on de los principios activos a los diab´eticos, el agente edulcorante puede ser, por ejemplo, el aspartato a una concentraci´ on entre un 0,03 y un 0,6% en peso de la composici´ on. Tambi´en puede a˜ nadirse a la composici´ on un agente solubilizante del principio activo, la glicerina por ejemplo. 45

50

55

La invenci´on se refiere igualmente a un procedimiento para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica envasada, caracterizada por el hecho de disolver o dispersar el principio activo en un medio acuoso, mezclando a la soluci´ on o dispersi´on agentes edulcorantes, conservantes y aromatizantes, a˜ nadiendo un agente gelificante a la mezcla obtenida con agitaci´on y acondicionando el gel jarabe as´ı obtenido en un envase dosificador distribuidor provisto de una c´ amara de dosificaci´ on y de una bomba dosificadora. En una forma particular de realizaci´on del procedimiento seg´ un la invenci´ on, se incluye el principio activo en un sistema capsular para modificar las caracter´ısticas organol´epticas de la composici´on antes de su disoluci´ on o dispersi´on en el medio acuoso. Preferentemente, el producto est´ a exento de aire, lo que puede conseguirse, por ejemplo, mezclando los ingredientes al vac´ıo. La ausencia de aire permite obtener un gel de densidad controlada y mejorar la composici´ on por la inclusi´ on de un m´ınimo de ox´ıgeno.

60

Los siguientes ejemplos ilustran la invenci´on. En ellos las partes o porcentajes se dan en peso salvo indicaci´on contraria. 7

ES 2 081 407 T3 Ejemplo 1

5

10

naden con agitaci´ on r´ apida 0,2 kg de bromhidrato de dextroA 84,09 kg de agua destilada a 60◦ C se a˜ nade sucesivamente a metorf´ an y 1,6 kg de beta-ciclodextrina. Despu´es de enfriamiento hasta 20◦ C se a˜ la soluci´on 10 kg de glicerol y 0,15 kg de aspartamo, 0,2 kg de benzoato de sodio, 0,15 kg de ´acido c´ıtrico hasta obtener un pH de 4-4,5, 0,2 kg de aroma de banana y 0,01 kg de colorante rojo, con agitaci´ on y cuidando de disolver cada componente antes de a˜ nadir el siguiente. Las operaciones de mezcla se llevan a cabo en un reactor en el que previamente se ha hecho el vac´ıo. Se a˜ naden entonces al jarabe obtenido y con agitaci´on lenta 2,5 kg de goma xantan granulada. Seguidamente se envasa el jarabe gel obtenido en astico, de 75 ml con embalajes distribuidores cil´ındricos con bomba dosificadora (vario dispenserR ) de pl´ su cabeza hacia abajo y cerrada con un pist´ on que sirve de fondo, despu´es de desgasar el cilindro lleno. Mediante presi´ on aplicada sobre la cabeza de distribuci´on, se vierte una dosis -exacta de 2 ml de jarabe-gel en una cuchara que puede invertirse sin derramar su contenido.

15

Ejemplos 2-9 Se preparan, como en el ejemplo 1, jarabes-gel cuya composici´ on se indica en la siguiente Tabla. 20

Solo en algunos casos, el principio activo se adsorbe sobre la beta-ciclodextrina (ejemplos 4, 5, 6 y 7). En el ejemplo 9 el principio activo se pone en contacto con trisilicato de magn´esio como adsorbato s´olido poroso micronizado. TABLA I

25

Ejemplo %

2

3

4

5

6

7

8

9

0,2

0,2

0,2

0,2

0,2

0,4

0,2

2

– –

– –

1,6 –

1,6 –

1,6 –

3,6 –

– –

– 18

30 – 0,1

30 – 0,1

– 10 –

– 10 –

– 10 –

– – –

30 – 0,1

– – –

– 0,3 0,02 – 0,02 chocolate

– 0,3 0,02 – 0,02 fresa

0,15 0,2 – 0,15 0,2 fresa

– 0,3 0,02 – 0,02 fresa

0,2 0,2 – 0,15 0,2 fresa

– 2,2 –

– 2,5 –

0,15 0,2 – 0,15 0,2 bananamenta 0,03 2,5 –

0,15 0,3 0,02 – 0,04 fresa

– 2 –

0,15 0,2 – 0,15 0,2 albaricoque – 2,5 –

0,02 2,5 –

– 1,9 0,1

0,03 1,5 –

67,36

67,14

85,1

85,1

84,97

92,97

67,36

77,72

30

35

40

45

50

55

60

Bromhidrato de dextrometorf´ an Beta-ciclodextrina Adsorbato s´ olido micronizado Sacarosa Glicerina Monoglicirrinato de amonio Aspartamo Benzoato de sodio Parabenzoato metilo Acido c´ıtrico Aroma

Colorante Goma xantan Hidroxipropilcelulosa Agua

Todos los jarabes-gel precedentes pueden vertirse en una cuchara a una dosis exacta sin que el producto se vierta, incluso invirtiendo la cuchara.

8

ES 2 081 407 T3 Ejemplos 10-12

5

Se preparan jarabes gel como los del ejemplo 1 utilizando como agente gelificante la hidroetilcelulosa en combinaci´on con un silicato como modificador de tixotrop´ıa e introduciendo el paracetamol como principio activo. La composici´on de los jarabes gel se indica en la siguiente Tabla II. TABLA II

10

Ejemplo %

10

11

12

Paracetamol Hidroetilcelulosa Silicato de magn´esio y aluminio Glicerina Sorbitol Metilparabeno Sacarina s´odica Glicirricinato monoam´ onico Ciclamato s´odico o c´alcico Aroma de albaricoque Colorante Agua

3 2 1

6 2 1

12,5∗ 2 1

15 15 0,15 0,1 0,03 0,03 0,35 c.s. c.s.h.

15 15 0,15 0,1 0,03 0,03 0,35 c.s. c.s.h.

15 15 0,15 0,1 0,03 0,03 0,35 c.s. c.s.h

15

20

25

30

Leyenda : 35

∗ = En el Ejemplo 12, el paracetamol est´ a en forma de polvo recubierto en lecho fluido, siendo el % indicado con respecto al principio activo. c.s. = cantidad suficiente

40

c.s.h. = cantidad suficiente hasta 100. Los jarabes geles precedentes tienen un aspecto, una estabilidad y un sabor totalmente aceptables. Por otra parte, pueden dosificarse exactamente y distribuirse sin verter.

45

Ejemplos 13-20 En estos ejemplos, se preparan jarabes geles con dextrometorf´an como en el ejemplo 1, utilizando en cualquier caso los mencionados agentes gelificantes, en las cantidades indicadas en la siguiente Tabla III.

50

55

60

9

ES 2 081 407 T3 TABLA III

5

10

15

20

25

30

Ejemplo %

13

14

15

16

17

18

19

20

Dextrometorfan.HBr Beta-ciclodextrina Carboximetilcelulosa Hidroxietilcelulosa 1 Hidroxipropilcelulosa 2 Hidroxipropilcelulosa 3 Hidroximetilcelulosa 4 hidroximetilcelulosa silicato de aluminio y magnesio Glicerina Sorbitol Metilparabeno Sacarino s´odica Glicirricinato monoam´ onico Ciclamato s´odico o c´alcico Aroma de albaricoque Colorante Agua

0,78 12 – – 2 – – – 1

0,78 12 – 1 – – – – 1

0,78 12 – – 2 – – – 1

0,78 12 – – – 2,5 – – 1

0,78 12 – – – – 2,5 2,5 1

0,78 12 – – – – – – 1

0,78 12 2 – – – – – 1

0,78 12 1 – – – – – 1

15 15 0,15 0,1 0,03

15 15 0,15 0,1 0,03

15 – 0,15 0,1 0,03

15 – 0,15 0,1 0,03

15 – 0,15 0,1 0,03

15 – 0,15 0,1 0,03

15 – 0,15 0,1 0,03

15 – 0,15 0,1 0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

Leyenda 35

1 = Klucel HFR ; 2 = Klucel MFR ; 3 = Methocel k100M Prem.R ; 4 = Methocel 4MR Los anteriores jarabes geles tienen un aspecto, estabilidad y sabor totalmente aceptables y pueden dosificarse bien y exactamente y distribuirse sin verterse 40

Ejemplos 21-27 Se preparan los jarabes geles como en el ejemplo 1, utilizando distintos principios activos y distintos agentes gelificantes en las cantidades indicadas en la siguiente Tabla IV 45

50

55

60

TABLA IV Ejemplo %

Paracetamol Ibuprofen Fenilefrina HCl Clorfenamina “Maleas” Pseudoefedrina.HCl Triprolidina.HCI Dextrometorf´ an.HBr Beta-ciclodextrina

21

22

23

24

25

26

27

12,5∗ – – – – – – –

– 10∗ – – – – – –

– – 0,5 0,2 – – – –

12,5∗ – – – – – – –

– – – – – – 0,78 12

3 – – – – – – –

2,72 – – – 0,54 0,03 – –

10

ES 2 081 407 T3 TABLA IV (Continuaci´ on)

Ejemplo %

5

Hidroxietilcelulosa Goma xantan Carbomere 934P Glicerina Propilenglicol Sorbitol Etanol de 95◦ Benzoato s´odico Metilparabeno Propilparabeno Sacarina s´odica Glicirricinato monoam´ onico Ciclamato s´odico o o c´alcico Aroma de albaricoque Aroma de frambuesa Aroma banana-vainilla Colorante Agua

10

15

20

25

30

21

22

23

24

25

26

27

1,5 – – 15 – 15 – 0,2 – – 0,2 0,08

1,5 – – 15 10 – – 0,2 – – 0,2 0,08

– 2,5 – 15 – – – 0,2 – – 0,2 0,09

– – 1 15 – 15 – – 0,15 – 0,2 0,08

– – 1 15 – 15 – – 0,15 – 0,2 0,08

– 2,2 – 10 – 15 – – 0,1 0,02 0,1 –

– 2,2 – 15 8,65 15 8 – 0,1 – 0,2 –

0,02

0,02

0,03

0,02

0,02

–

–

0,35 – – q.s. q.s.p.

0,35 – – q.s. q.s.p.

0,35 – – q.s. q.s.p.

0,35 – – q.s. q.s.p.

0,35 – – q.s. q.s.p.

0,35 0,3 – q.s. q.s.p

– – 0,2 q.s. q.p.s.

Leyenda: 35

40

∗ = el paracetamol (ejemplos 21 y 24) y el ibuprofen (ejemplo 22) est´ an en forma de polvo recubierto en lecho fluido y el % que se indica se refiere al principio activo. Los anteriores jarabes geles tienen un aspecto, estabilidad y sabor totalmente aceptables. Pueden dosificarse exactamente y distribuirse sin verterse. Ejemplos 28-41

45

Se preparan los jarabes geles como en el ejemplo 1 utilizando los principios activos y los agentes gelificantes en las cantidades que se indican en la siguiente Tabla V. TABLA V

50

55

60

Ejemplo %

Paracetamol Ibuprofen Carbonato de dihidroxialuminio Aminoacetato Pseudoefedrina.HCl

28

29

30

31

32

33

34

– – 8,75

– 6,66∗ –

– – –

3,12∗ – –

3,12∗ – –

12,5∗ – –

6,25∗ – –

3,75 –

– –

– 0,75

– 0,63

– O,63

– –

– 0,75

11

ES 2 081 407 T3 TABLA V (Continuaci´on)

5

10

15

20

25

30

35

Ejemplo %

Tripolidina.HCl Mezcla polivitam´ınica Guayfenesina Acrivastina Carbocisteina Dextrometorf´ an.HBr Beta-ciclodextrina Goma xantan Carbomer 934P Metilcelulosa Hidroxipropil metilcelulosa Glicerina Propilenglicol Hidr´ oxido s´ odico Benzoato de sodio Sacarina s´odica Glicirricinato monoam´ onico Ciclamato s´odico o c´alcico Aroma de albaricoque Colorante Agua

28

29

30

31

32

33

34

– – – – – – – 2,3 – – –

– – – – – – – 2,3 – – –

0,03 – – – – 0,37 5,2 2,5 – – –

0,03 – – – – – – – 1,7 – –

0,03 – – – – – – – – 2,74 –

– – – – – – – – – – 2,48

– – – 0,08 – – – 2,3 – – –

15 – – 0,2 0,2 0,03

15 6,66 – 0,2 0,2 0,03

10 – – 0,2 0,15 0,03

– – 0,79 0,2 0,2 0,03

– – – 0,2 0,2 0,03

– – – 0,2 0,2 0,03

15 – – 0,2 0,2 0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

TABLA 5 (Continuaci´on) 40

Ejemplo %

35

36

37

38

39

40

41

Paracetamol Ibuprofen Carbonato de dihidroxialuminio Aminoacetato Pseudoefedrina.HCI Tripolidina.HCl Mezcla polivitam´ınica Guayfenesina Acrivastina Carbocisteina Dextrometorf´ an.HBr

– – –

– – –

– – –

– 5∗ –

– 5∗ –

– 5∗ –

– – –

– 0,75 – – – 0,08 – 0,37

– 0,75 – – 5 0,08 – –

– – 0,03 – – – – –

– 0,75 – – – – – –

– – – – – – – –

– – – – – – 19 –

– – – 3,5 – – – –

45

50

55

60

12

ES 2 081 407 T3 TABLA 5 (Continuaci´on)

5

10

15

20

25

Ejemplo %

35

36

37

38

39

40

41

Beta-ciclodextrina Goma xantan Carbomer 934P Metilcelulosa Hidroxipropil Metilcelulosa Glicerina Propilenglicol Hidr´ oxido s´ odico Benzoato de sodio Sacarina s´odica Glicirricinato monoam´ onico Ciclamato s´odico o c´alcico Aroma de albaricoque Colorante Agua

5,2 2,3 – – – 15

– 2,3 – – – 15

– 2,3 – – – 15

– 2,3 – – – 15

– 2,3 – – – 15

– 2,3 – – – 15

– 2,3 – – – 15

– – 0,2 0,2 0,03

– – 0,2 0,2 0,03

– – 0,2 0,2 0,03

– – 0,2 0,2 0,03

– – 0,2 0,2 0,03

– – 0,2 0,2 0,03

– – 0,2 0,2 0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,03

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p.

0,35 q.s. q.s.p

0,35 q.s. q.s.p.

30

Leyenda:

35

∗ = El paracetamol (ejemplos 31, 32, 33 y 34) y el ibuprof´en (ejemplos 29, 38, 39 y 40) est´ an en forma de polvo recubierto en lecho fluido, siendo el % indicado referido al principio activo. Los anteriores jarabes geles tienen un aspecto, estabilidad y sabor totalmente aceptables. Pueden dosificarse exactamente y distribuirse sin verterse o derramarse.

40

45

50

55

60

13

ES 2 081 407 T3 REIVINDICACIONES

5

10

1. Composici´ on farmac´eutica en un envase, en la cual la soluci´on de un principio activo se presenta habitualmente en un jarabe gel administrado por via oral, que se caracteriza porque el principio activo est´ a repartido de forma homog´enea en un gel hidrodispersible pseudopl´ astico que no se derrama al distribuirse y es organol´epticamente aceptable, estando el gel contenido en un envase distribuidor de un volumen interior entre 20 y 150 ml, provisto de una c´ amara de dosificaci´ on de un volumen no mayor de 5 ml y de una bomba dosificadora adaptada para distribuir una dosis terap´eutica en una o dos presiones por toma terap´eutica y conteniendo el gel, de un 0,2 a un 5% en peso de un agente gelificante elegido entre las gomas xantano o dextrano, las celulosas y sus derivados, los carb´omeros, las acrilamidas, las acrilamidinas y los poliglicoles. 2. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, que se caracteriza porque el agente gelificante es una mezcla formada por un derivado de la celulosa y un aluminosilicato de magnesio como agente de tixotrop´ıa.

15

20

3. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, que se caracteriza porque el gel contiene una goma xantano como agente gelificante. 4. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, que se caracteriza porque el principio activo est´ a incluido en un sistema capsular abierto o cerrado, matricial o vesicular a fin de modificar las caracter´ısticas organol´epticas de la composici´on. 5. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, que se caracteriza porque el principio activo esta disperso en el seno de una emulsi´ on del tipo aceite en agua o en una suspensi´ on s´olido-liquido.

25

30

35

40

45

6. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, que se caracteriza por el hecho de contener az´ ucares o agentes edulcorantes, conservantes, colorantes y aromatizantes. 7. Composici´ on seg´ un la reivindicaci´ on 1, que se caracteriza por el hecho de que el principio activo es un anti´ acido, antidiarr´eico, antihistaminico, antiem´etico, antitusivo, antiinflamatorio, analg´esico/antipir´etico, mucol´ıtico bronquial, antiespasm´ odico, anal´eptico respiratorio/antiasm´ atico, alfasimpatomim´etico sist´emico, laxante, un complejo vitam´ınico o una combinaci´ on compatible de estos principios activos. 8. Procedimiento de preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica envasada, que se caracteriza por el hecho de disolverse o dispersarse el principio activo en un medio acuoso, mezcl´andose la soluci´on o la dispersi´ on con agentes edulcorantes, conservadores y aromatizantes despu´es de a˜ nadir un agente gelificante a la mezcla obtenida con agitaci´on y se condiciona el jarabe-gel as´ı formado en un envase distribuidor provisto de una c´ amara de dosificaci´ on y de una bomba dosificadora, estando presente el agente gelificante entre un 0,2 y un 5% en peso, escogi´endose entre las gomas xantan o dextran, las celulosas y sus derivados, los carb´ omeros, las acrilamidas, las acrilamidinas y los poliglicoles. 9. Procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 8, que se caracteriza por el hecho de que,antes de su disoluci´on o dispersi´on en el medio acuoso, se incluye el principio activo en un sistema capsular a fin de modificar las caracter´ısticas organol´epticas de la composici´on.

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

14