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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 091 204 kInt. Cl. : A61L 2/18

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

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A61K 9/08

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 89810578.8 kFecha de presentaci´on : 27.07.89 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 354 186 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 07.02.90

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54 T´ıtulo: M´ etodo y composiciones para conservar soluciones oft´ almicas.

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73 Titular/es: Ciba-Geigy AG

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72 Inventor/es: Martin, Stephen M. y

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74 Agente: Hern´ andez Covarrubias, Arturo

30 Prioridad: 04.08.88 US 229163

Klybeckstrasse 141 4002 Basel, CH

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.11.96

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 091 204 T3

01.11.96

Aviso:

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Tsao, Fu-Pao

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 091 204 T3 DESCRIPCION M´etodo y composiciones para conservar soluciones oft´ almicas. 5

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La presente invenci´on se refiere a un m´etodo para conservar soluciones oft´ almicas con cantidades de trazas de compuestos peroxi estabilizados. M´ as particularmente, esta invenci´ on se refiere al uso de cantidades de trazas estabilizadas de per´oxido de hidr´ ogeno como conservante en soluciones salinas tamponadas para el cuidado de ojos. El per´ oxido de hidr´ ogeno es un agente germicida bien conocido. Por ejemplo, el per´ oxido de hidr´ ogeno en forma de soluci´on relativamente diluida, por ejemplo entre 0,5 y 6% aproximadamente en peso en agua, es conocido como un desinfectante eficaz para lentes de contacto a fin de destruir cualquier microorganismo contaminante. Sin embargo, un inconveniente con las soluciones diluidas de per´ oxido de hidr´ ogeno sin estabilizar consiste en que sin el uso de un estabilizante o una combinaci´on de estabilizantes, las soluciones acuosas de per´oxido se descomponen caracter´ısticamente en un per´ıodo de tiempo. La velocidad a la que dichas soluciones diluidas de per´oxido de hidr´ ogeno se descomponen depender´ a, evidentemente, de factores tales como el pH y la presencia de cantidades de trazas de varias impurezas met´ alicas, tales como cobre o cromo, las cuales pueden actuar para descomponer catal´ıticamente las soluciones. Adem´as, a temperaturas moderadamente elevadas, la velocidad de descomposici´on de dichas soluciones acuosas diluidas de per´ oxido de hidr´ ogeno se acelera en gran medida. Se han propuesto una gran variedad de estabilizantes para utilizarlos con el per´ oxido de hidr´ ogeno a fin de desactivar las impurezas catal´ıticas en trazas, incluyendo sales de estannosas, a´cido etilendiaminatetraac´etico y similares. Por ejemplo, la patente US No. 3.860.391 describe composiciones blanqueantes que contienen per´ oxido de hidr´ ogeno y, como estabilizante, aminoalquilen(inferior)fosfatos, incluyendo dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico) o sales del mismo, y/o hidroxialcanofosfatos, con o sin componentes estabilizantes adicionales, y ajustadas a un pH comprendido entre 9,0 y 12,0 aproximadamente con, por ejemplo hidr´ oxido s´ odico, para el blanqueo de materiales celul´ osicos. Se ejemplifican composiciones que tienen un pH de 12,0. Sin embargo, dichos compuestos altamente b´ asicos son indeseables en las soluciones oft´almicas, que incluyen soluciones de colirio y de limpieza de lentes de contacto. La FR-A-2.134.666 describe soluciones esterilizantes de lentes de contacto que contienen al menos nade bicarbonato para descomponer el H2 O2 . 0,025% en peso de H2 O2 . Sin embargo, se a˜ Adem´as, la Patente Brit´ anica No. 1.500.707 describe una soluci´ on esterilizante de lentes de contacto que utiliza per´ oxido de hidr´ ogeno con 200-2.000 ppm de un fosfato [pirofosfato] estabilizante a un pH de 4,5.

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Sin embargo, la desinfecci´ on no se lleva a cabo con un pH conforme al entorno ocular, ya que el pH necesita elevarse a un valor pr´oximo a 7. Asimismo, el per´oxido debe eliminarse para hacer la soluci´ on compatible con el ojo. La Patente US 4.304.762 describe la estabilizaci´ on de per´ oxido de hidr´ ogeno acuoso mediante la adici´on de dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico) o una sal del mismo a un pH pr´ oximo a 7. No obstante, se informa que el compuesto de fosfonato estabilizante es particularmente eficaz para utilizarlo con soluciones alcalinas de per´ oxido de hidr´ ogeno. Adem´ as, estas soluciones se describen como de utilidad como base para productos de blanqueo l´ıquidos. No hay ninguna alusi´ on a la estabilizaci´on eficaz de cantidades de trazas de per´ oxido de hidr´ ogeno ni hay ninguna indicaci´ on de que pudiera utilizarse per´ oxido de hidr´ ogeno como un conservante para una soluci´ on oft´ almica. Algunas de las soluciones para el cuidado de ojos disponibles comercialmente hoy d´ıa utilizan cloruro de benzalconio, en lugar de per´ oxido de hidr´ ogeno, como conservante. Por ejemplo, las soluciones para lentes de contacto contienen habitualmente 0,9% de cloruro s´ odico, tampones, surfactantes, agentes humectantes, y de 0,002 a 0,01% de cloruro de benzalconio. El cloruro de benzalconio tambi´en se utiliza en otros productos, incluyendo soluciones oft´ almicas descongestionantes isot´onicas, tales como el colirio R fabricado por Leeming Division of Pfizer, Inc. Visine Sin embargo, existe un problema ya que el cloruro de benzalconio, al ser de car´ acter cati´onico, reacciona con las prote´ınas que se encuentran en el entorno ocular y ocasiona dep´ositos indeseados sobre las lentes de contacto blandas. El cloruro de benzalconio y sus an´ alogos son adem´ as absorbidos por el material de la lente y pueden tener un efecto perjudicial sobre la estructura de la lente [Davis, S.S. et al., 2

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“The Adsorption of Cationic Antimicrobial Agent Onto PolyHema”, Colloids and Surfaces, 12, 203-212 (1.984)]. Adem´as, el cloruro de benzalconio es inactivado por muchos compuestos, incluyendo aqu´ellos asociados con las fibras de algod´on y nylon. Adem´ as, en Swan, K.C., “Reactivity of the Ocular Tissues to Wetting Agents”, Am. J. Ophthalmol., 27, 118 (1.944), se apreci´o que el uso repetido de cloruro de benzalconio a concentraciones de 1:5.000 o m´as fuertes puede desnaturalizar la prote´ına corneal y ocasionar un da˜ no irreversible. Tambi´en se comprob´ o que soluciones al 0,04 - 0,05% de cloruro de benzalconio pueden ocasionar un trastorno de perforaci´ on superficial del epitelio corneal. Otros conservantes utilizados actualmente incluyen timerosal, que puede ocasionar una reacci´on de sensibilidad al ojo, y a´cido s´ orbico, el cual ocasiona com´ unmente una decoloraci´ on de la lente. Las desventajas de los conservantes utilizados habitualmente tales como timerosal, cloruro de benzalconio y otros se discuten en la siguiente literatura: M. Sibley, et al., “Understanding Sorbic Acid-Preserved Contact Lens Solutions”, International Contact Lens Clinic, 11 (9), 531 (1.984); M. Orron, et al., “Measurement of R (polymacon) Contact Lens”, Aust. J. Optom., 59, 277 (1.976); y M. Preservative Binding with Soflens Akers, “considerations in selecting antimicrobial preservative agents for parenteral product development”, Pharmaceutical Technology, May, p. 36 (1.984). Un objeto de la invenci´on consiste en proporcionar un conservante para todas las formas de soluciones oft´ almicas que tienen componentes compatibles con el per´oxido de hidr´ ogeno y que no padece de los defectos mencionados anteriormente. Otro objeto de la invenci´ on consiste en proporcionar formulaciones de soluciones oft´almicas conservadas que est´en libres de los conservantes conocidos en la t´ecnica.

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Otro objeto de la invenci´ on consiste en proporcionar un medio para conservar soluciones oft´ almicas con per´oxido de hidr´ ogeno o componentes generadores de per´oxido de hidr´ ogeno. Sorprendentemente, las desventajas de los conservantes de la t´ecnica anterior se resuelven mediante compuestos peroxi en cantidades de trazas estabilizados, proporcionados por la presente invenci´on, que pueden utilizarse como un conservante en soluciones oft´ almicas tales como soluciones lubricantes de ojos, gotas de bienestar y formulaciones de f´ armacos oft´almicos. Los bajos niveles de compuestos peroxi est´an por debajo de las cantidades comercialmente adecuadas necesarias para que el compuesto peroxi act´ ue como desinfectante y o bien son lo suficientemente bajas para ser tolerables a una aplicaci´ on directa al ojo o bien puede hacerse que lo sean, por ejemplo mediante una simple diluci´on con agua o una soluci´ on salina. Adem´as, el pH tambi´en es compatible con el entorno ocular o bien tras la diluci´ on indicada anteriormente se hace que lo sea. Para soluciones oft´ almicas (aqu´ellas que han de instilarse directamente en el ojo), el contenido en peroxi y el pH deben estar comprendidos per se en el “rango compatible ocular”.

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La invenci´on se dirige por tanto a un m´etodo para conservar una soluci´ on oft´ almica seg´ un se reivindica en la reivindicaci´on 1, a una soluci´ on oft´ almica conservada seg´ un se reivindica en la reivindicaci´on 2 y al uso de cantidades de trazas de per´ oxido de hidr´ ogeno como conservante para soluciones oft´ almicas seg´ un se reivindica en la reivindicaci´on 20. 45

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M´ as espec´ıficamente, la invenci´on se refiere a per´oxido de hidr´ ogeno o a una fuente de per´ oxido de hidr´ ogeno en cantidades de trazas como un conservante para una soluci´ on oft´ almica, siendo dicho per´ oxido de hidr´ ogeno especialmente estabilizado de forma eficaz por la adici´on de dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´onico) o 1-hidroxietiliden-1,1-difosfonato, al uso de dichas cantidades de trazas estabilizadas de per´ oxido de hidr´ ogeno para conservar una soluci´ on oft´ almica, a soluciones oft´almicas conservadas de este modo, a la fabricaci´ on de soluciones oft´ almicas conservadas de este modo y a un m´etodo para conservar cualquier soluci´on oft´ almica por la adici´on a la misma de dichas cantidades de trazas estabilizadas de per´ oxido de hidr´ ogeno estabilizado como una fuente de per´oxido de hidr´ ogeno. Por ejemplo, la cantidad de traza del per´ oxido de hidr´ ogeno en estas soluciones oft´almicas oscila desde 0,001% (10 ppm) a 0,10% (1.000 ppm) en peso y se estabiliza de 0,002% (20 ppm) a 0,03% (300 ppm) en peso de dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico) o una sal del mismo fisiol´ogicamente compatible. Alternativa o adicionalmente, puede a˜ nadirse a la soluci´on de 0,005% a 0,2% en peso de ´acido 1-hidroxi-etiliden-1,1-difosf´onico y/o de 0,005% a 0,1% de glicerina. Las cantidades de trazas de compuestos peroxi estabilizados con un estabilizante de per´oxido de 3

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hidr´ ogeno, especialmente dietilentriamina penta(´acido metilenfosf´ onico) o a´cido 1-hidroxietiliden-1,1difosf´ onico pueden utilizarse como un conservante para f´ armacos, colirios u otras soluciones que contienen un ingrediente activo dise˜ nadas para utilizarlas en el entorno ocular. El conservante seg´ un la presente invenci´on puede utilizarse en cualquier soluci´on oft´ almica siempre que el ingrediente activo en dicha soluci´on sea compatible con cantidades de trazas del compuesto peroxi. Adem´ as, virtualmente puede utilizarse cualquier compuesto peroxi mientras que est´e hidrolizado en agua para producir per´ oxido de hidr´ ogeno. Ejemplos de dichas fuentes de per´ oxido de hidr´ ogeno, que proporcionan una cantidad resultante eficaz de per´ oxido de hidr´ ogeno, incluyen perborato s´ odico hidratado, per´ oxido s´ odico y per´ oxido de urea. Se ha comprobado que el ´acido perac´etico, un compuesto peroxi org´ anico, no puede estabilizarse utilizando el presente sistema.

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El alcance de la presente invenci´on incluye soluciones que contienen un agente activo oft´ almico as´ı como soluciones que est´an libres del agente activo oft´almico. El primer grupo contiene al menos un agente medicinal para una aplicaci´ on directa al ojo. El u ´ ltimo grupo comprende soluciones tales como soluciones lubricantes conservadas, entre otras.

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Se cree que la mayor parte de los compuestos, cuando se conservan por la presente invenci´on, son compatibles con cantidades de trazas de per´ oxido de hidr´ ogeno. Lo siguiente es una lista ilustrativa, no limitativa y no exhaustiva de ingredientes activos y excipientes que son compatibles con el conservante seg´ un la presente invenci´ on: atropina, homatropina, ciclopentolato, tropicamida, laquesina, dibutolina, oxifenonio, eucatropina, efedrina, carbacol, metacolina, clorhidrato de pilocarpina, isoflurofato, fisostigmina, neostigmina, lignoca´ına, coca´ına, cloruro de acetilcolina, fosfato de antazolina, clorhidrato de betaxolol, bromuro de demecario, clorhidrato de dipivefrina, eritromicina, sulfato de gentamicina, hidrobromuro de homatropina, idoxuridina, isosorbide, lanolina, clorhidrato de nafazolina, sulfato de neomicina, maleato de feniramina, polisorbato de gelatina (Tween), maleato de pirilamina, hidrobromuro de escopolamina, ´acido hialur´ onico, hialuronato s´ odico, clorhidrato de tetracaina, oximetazolina, clorhidrato de tetrahidrozolina, diclofenac s´ odico, dextrano, carteolol, sulfanilamida, proca´ına, clorhidrato de proparaca´ına, sulfisoxazola disolamina, indometacina, clonidina, corinantina, a´cido araquid´ onico, a´cido linol´eico, H-timidina y 3H-timidina, trifosfato de inositol, fosfatos de inositol, fosfatidilinositol y fosfatos de fosfatidilinositol. Excipientes de varios tipos compatibles con la presente invenci´on incluyen, pero no est´an limitados a: polisorbato de gelatina (Tween), dextrano, linolina, fosfatos de inositol, alquilsulfosuccinatos, sulfosuccinamato, sulfosuccinatos de alquil silicona, carboxilatos de alquilpoli´eter, alquilaril polietoxilaminas, alquilarilsulfonatos, sulfonatos de alfa olefina, alquil sulfatos, alquil ´eter sulfatos, alcanol amidas y alcamidas, alquilanfot´ericos, anfot´ericos basados en alquil imidazolina, beta´ınas, alquilaminopropionatos, alquiliminodipropionatos, alquilanfoglicinatos, alquilanfocarboxiglicinatos, alquilanfocarboxipropinatos, alquilanfopropionatos, alquilamidopropilhidroxisulta´ınas, alquileterhidroxipropilsulta´ınas, alquilanfopropilsulfonatos, pol´ımeros de amonio cuaternario, haluros de amonio cuaternario, poliacrilamida, poliacrilatos, polivinil pirrolidona, alcohol polivin´ılico, alquilalcohol etoxilatos, hidroxialquilcelulosas, alquilamidopropil PG-dimoniocloridefosfatos, alquilanfo PG-glicinato fosfatos, gliceril monoalquilatos, sorbitan alquilatos (span), pluronics, tetronics, alquil sulfatos de sodio, butoxietoxi acetato s´odico, ´esteres fosfato, gluc´ osidos, poligluc´ osidos, mannitol, sorbitol, polioxietilen alquil ´eteres, grillos´an que tiene la f´ ormula: SO3 Na | HOCH2 CH2 OOC-C-CH2 CH=CH-(CH2 )7 -COOH(Na) | CH2 -COOCH2 CH2 OH goma de guar, hialuronato s´ odico, polioxil 40 estearato o polioxialquilen dimetilpolisiloxano.

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Sin embargo, los compuestos que tienen grupos hidroxilo no impedidos enlazados a un anillo arom´atico, tales como cetonas y alcoholes, o que tienen un grupo mercapto, tio´eter, un grupo acetamida o un grupo aldeh´ıdo, habitualmente no ser´ an compatibles. Se cree que dichos compuestos no compatibles con el per´ oxido de hidr´ ogeno estabilizado, en trazas, incluyen: noradrenalina, adrenalina, clorhidrato de fenilefrina, ametoca´ına, oxibuproca´ına, proximetaca´ına, cromol´ın s´odico, clorhidrato de benoxinato, cloranfenicol, clorhidrato de clortetraciclina, dexametasona, diclorfenamida, yoduro de ecotiofato, bitartrato de epinefrina, flurometolona, gramicidina, hidrocortisona, metazolamida, natamicina, acetato de prednisolona, sulfacetamida (N1 -acetilsulfanilamida), clorhidrato de tetraciclina y maleato de timilol. El estabilizante peroxi utilizado en la presente invenci´on puede ser cualquiera de los estabilizantes co4

ES 2 091 204 T3 nocidos de compuestos peroxi que incluyen fosfonatos, fosfatos, estannatos, etc. Sin embargo, se prefieren las sales fisiol´ogicamente compatibles de ´acidos fosf´ onicos. Dentro de este grupo preferido se encuentran: (a) compuestos de la f´ormula: 5

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(H2 PO3 -alquilenC1−4)2 N-[alquilenC1−4-N]z -(alquilenC1−4| PO3 H2 ) (alquilenC1−4 -PO3 H2 ) (I) en donde z es un entero de 0-3; y (b) compuestos de la f´ ormula:

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OH | (CH2 )m \ H2 O3 P-(CH2 )n - C-(CH2 )q -PO3 H2 / (CH2 )p | CH3 en donde cada uno de n, m, p y q es independientemente un entero comprendido entre 0 y 4,

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o sales fisiol´ogicamente compatibles de los mismos. Dentro de la f´ ormula I son particularmente preferidos los compuestos en donde z es 2 y los compuestos en donde cada grupo alquileno C1−4 es C1 o ormula I es m´ as preferido el dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico, y las sales C2 . Dentro de la f´ R 2060. fisiol´ ogicamente compatibles del mismo, comercializadas por Monsanto bajo el nombre Dequest Dentro de la f´ ormula II se prefieren particularmente los compuestos en donde n, m, p y q son cada uno 0 ´o 1, m´ as preferiblemente cero, o una sal fisiol´ ogicamente compatible de los mismos, comercializados por R 2010. Monsanto bajo el nombre Dequest Las sales fisiol´ogicamente compatibles de los compuestos de las f´ormulas I y II incluyen, por ejemplo, sales solubles en agua con mitades cati´onicas convencionales farmac´euticamente aceptables, que incluyen los metales alcalinos, por ejemplo sodio, potasio, metales alcalinot´erreos, por ejemplo calcio, amonio y cationes de aminas. Sales de aminas adecuadas incluyen, por ejemplo, mono-, di- y tri-alquil aminas inferiores, por ejemplo metilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, dimetilamina, trimetilamina, propilamina y similares; y mono-, di- y tri-hidroxialquil aminas inferiores, por ejemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, glucamina, 2-hidroxipropilamina, y similares. Por “inferior” en el contexto de un grupo alquilo se entiende un grupo alquilo que tiene hasta 6 a´tomos de carbono, preferentemente hasta 4 a´tomos de carbono. Si se desea, pueden emplearse estabilizantes convencionales adicionales en conjunci´ on con aqu´ellos de las f´ ormulas I o II o combinaciones de los mismos seg´ un la presente invenci´ on. Estabilizantes convencionales adecuados incluyen: estannatos solubles en agua, tales como un estannato de metal alcalino o de amonio, por ejemplo estannato de sodio, solo o en combinaci´ on con una sal de fosfato, polifosfato o metafosfato soluble, tal como una sal de metal alcalino o de amonio de los mismos; o un agente quelante de ´acido amino policarbox´ılico, tal como ´acido etilendiaminatetraac´etico, ´acido nitrilotetraac´etico o una sal soluble en agua de los mismos. tal como una sal de metal alcalino o de amonio, especialmente la sal de sodio, o mezclas de los mismos. Otros estabilizantes peroxi que pueden utilizarse en la invenci´ on incluyen un estabilizante de per´ oxido elegido entre glicerina, alcohol polivin´ılico que tiene un peso molecular comprendido entre 5.000 y 150.000 aproximadamente (mientras sea soluble en agua) y estando hidrolizado al menos un 80%, propilen glicol, ´acido poliacr´ılico que tiene un peso molecular de 2.000 a 100.000 aproximadamente, dietilen glicol, y R ). polifosfato s´odico de hexametafosfato s´ odico (disponible por FMC bajo el nombre Hexaphos Los estabilizantes anteriores pueden utilizarse en casi todas las indicaciones mencionadas anteriormente a las que se puede aplicar la invenci´on. Sin embargo, cuando la soluci´ on ha de ponerse en contacto 5

ES 2 091 204 T3 con una lente de contacto blanda de hidrogel, han de evitarse los estabilizantes de estannato ya que tienden a “nublar” el material de lente.

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Preferentemente, la concentraci´on del estabilizante de la f´ormula I o la sal del mismo est´ a presente en la composici´on estabilizada en una cantidad comprendida entre 0,006 y 0,02% en peso de la composici´ on, y m´as preferentemente entre 0,006 y 0,0120% en peso de la composici´on.

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Tambi´en preferentemente, el estabilizante de la f´ ormula II est´ a presente por 100 g de soluci´ on en una cantidad de al menos 0,024 mmoles (50 ppm), preferentemente de 0,039 mmoles (80 ppm) hasta 0,34 mmoles (700 ppm) m´as preferentemente de 0,049 mmoles (100 ppm) hasta 0,29 mmoles (600 ppm), particularmente de 0,073 mmoles (150 ppm) a 0,19 mmoles (400 ppm). Las cantidades en par´entesis son R 2010 que tiene un peso molecular de 206. Otros estabilizantes de la f´ormula II deben estar para Dequest presentes en equivalentes molares a los mismos.

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Los estabilizantes diferentes a aqu´ellos de la f´ormula I y II, si est´an presentes, se emplean en una cantidad fisiol´ ogicamente aceptable, por ejemplo de 20 ppm a 1.000 ppm, preferentemente en una cantidad de al menos 0,054 mmoles (50 ppm), m´as preferentemente de 0,087 mmoles (80 ppm) a 1,09 mmoles (1.000 ppm), a´ un m´ as preferentemente de 0,109 mmoles (100 ppm) a 0,87 mmoles (800 ppm), particularmente de 0,22 mmoles (200 ppm) a 0,65 mmoles.

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Preferentemente, el pH de la soluci´on estabilizada est´a comprendido entre 5,5 y 8. M´ as preferentemente, el pH de la soluci´on de per´ oxido de hidr´ ogeno estabilizada est´a comprendido entre 6,0 y 8,0, particularmente entre 6,5 y 7,5. El pH puede ajustarse como se desee mediante la incorporaci´ on de cantidades adecuadas de a´cido o base de una naturaleza fisiol´ ogicamente tolerable en las cantidades empleadas, por ejemplo a´cido clorh´ıdrico o por ejemplo hidr´ oxido s´ odico.

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El pH de la soluci´ on estabilizada presenta otra ventaja sobre la t´ecnica anterior dado que los pH de la mayor´ıa de las soluciones oft´ almicas existentes que contienen per´oxido de hidr´ ogeno son relativamente bajos. Los valores de pH de los productos de per´oxido de hidr´ ogeno disponibles para lentes de contacto se exponen a continuaci´on: Nombre del Producto

pH

% de H2 O2

6,3-6,6 3,98 3,28 3,96 3,57 3,83 3,5-3,6

3,3-3,5 3,4 3,3 3,6 3,5 3,4 3,5

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AOSept (CIBA Vision) Lensept (CIBA Vision) Oxysept (Allergan) Mirasept (Coopervision) Quiksept (Bausch & Lomb) Puresept (Abbott Labs) Softmate II (Barnes Hind)

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Adem´as, en la soluci´ on de per´ oxido de hidr´ ogeno estabilizada seg´ un la invenci´ on pueden estar presentes uno o m´ as agentes mejoradores de la tonicidad convencionales, sustancialmente inertes y fisiol´ogicamente aceptables. Dichos agentes adecuados incluyen, por ejemplo, haluros, fosfatos, hidr´ ogeno fosfatos y boratos de metales alcalinos. Se prefieren el cloruro s´ odico, fosfato monob´ asico de sodio y fosfato dib´ asico de sodio. La funci´on de dichos agentes mejoradores de la tonicidad consiste en asegurar una tonicidad fisiol´ ogica aproximada a la soluci´ on que se instila en el ojo, o bien ayudar a asegurar dicha tonicidad tras la diluci´ on si ´esta es necesaria antes de entrar en contacto con el ojo debido al contenido en per´oxido tal como se indic´ o anteriormente.

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Preferentemente, en la soluci´on est´an presentes suficientes agentes mejoradores de la tonicidad para que la soluci´ on sea isot´onica o para que, tras la descomposici´on o diluci´ on del per´ oxido de hidr´ ogeno en la misma, la soluci´on resultante sea sustancialmente isot´onica, por ejemplo sustancialmente equivalente en tonicidad a una soluci´ on de cloruro s´ odico acuosa de 0,9% en peso.

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Otro ingrediente opcional es un agente espesante o mejorador de la viscosidad. Pueden utilizarse cualquiera de las sustancias conocidas en estas categor´ıas que sean ocularmente aceptables. Espesantes adecuados habituales incluyen, inter alia, alcohol polivin´ılico, hidroxietilcelulosa, etc. Los espesantes 6

ES 2 091 204 T3 pueden estar presentes en cualquier cantidad hasta una cantidad suficiente para elevar la viscosidad total de la soluci´on a 1.000 cps aproximadamente, preferentemente a no m´ as de 100 cps.

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En general, las soluciones de per´ oxido de hidr´ ogeno estabilizadas de la presente invenci´on se caracterizan por su extraordinaria estabilidad, incluso bajo condiciones aceleradas, por ejemplo calentando las ´til en dep´ osito de estas composisoluciones a 100◦C durante 24 horas. Por lo tanto, se mejora la vida u ciones. Adem´as, las presentes composiciones se caracterizan por su tolerabilidad fisiol´ogica consecuente a la descomposici´on del per´ oxido de hidr´ ogeno. Otra ventaja al utilizar per´oxido de hidr´ ogeno en soluciones oft´almicas es que la cantidad de trazas de per´ oxido de hidr´ ogeno, especialmente inferior a 100 ppm, se destruye una vez que entra en contacto con el ojo. Por ejemplo, la catalasa que existe en el tejido ocular ocasionar´ a la descomposici´on del per´ oxido de hidr´ ogeno en agua y ox´ıgeno. En consecuencia, la soluci´ on, tras su aplicaci´ on, llega a estar libre de conservantes y minimiza en gran medida las reacciones adversas. Los problemas asociados con otros conservantes, tales como la incapacidad de descomponer compuestos inocuos, se eliminan. La formulaci´ on de las soluciones de la invenci´on puede realizarse de cualquier manera convencional. Por ejemplo, todos los componentes diferentes del per´ oxido de hidr´ ogeno y agua pueden colocarse en un recipiente y a˜ nadir per´ oxido de hidr´ ogeno nuevo, preferentemente concentrado, al mismo con mezclado. Alternativamente, los componentes secos pueden retocarse con una peque˜ na porci´ on de estabilizante l´ıquido, a˜ nadiendo posteriormente el resto del estabilizante, seguido por el per´ oxido de hidr´ ogeno, y la mayor parte del agua. El agente mejorador de la viscosidad, es decir el espesante, puede a˜ nadirse posteriormente o bien puede a˜ nadirse la soluci´on formada al espesante. Una persona experta en la materia conocer´a numerosas variaciones en la manera de formular las soluciones de la invenci´on.

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Cuando sea deseable “neutralizar” la actividad del per´oxido, ser´ a suficiente cualquier medio conocido, tal como enjuague, poner en contacto la soluci´ on con un catalizador, por ejemplo platino, o catalasa, o cualquier otra sustancia conocida para descomponer el per´oxido de hidr´ ogeno. Los agentes neutralizantes de per´oxido fisiol´ ogicamente compatibles adicionales incluyen agentes reductores tales como a´cido pir´ uvico y las sales adecuadas del mismo tales como la sal de sodio. Los siguientes ejemplos se presentan para fines ilustrativos y no se pretende limitar el alcance de esta invenci´on, sino demostrar la estabilidad de las soluciones peroxi estabilizadas seg´ un la presente invenci´ on. Todas las partes son en peso a menos que se indique de otro modo.

35

Ejemplo 1:

40

orico, 0,006 Disolver 0,610 g de cloruro s´odico, 0,005 g de tetraborato s´odico•10 H2 O, 0,5 g de a´cido b´ g de dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico) y 0,1 g de clorhidrato de tetrahidrozolina en 80 ml de agua desionizada purificada. A˜ nadir 0,0225 g de perborato s´ odico, a˜ nadir agua hasta 100 ml y ajustar el pH a 7 mediante la adici´on gota a gota de a´cido clorh´ıdrico o hidr´ oxido s´ odico diluido. La soluci´on resultante se calienta posteriormente a 100◦C durante un per´ıodo de 24 horas. La soluci´on posee una “estabilidad en caliente” de 90% aproximadamente, que es la relaci´on del per´ oxido de hidr´ ogeno presente en la muestra despu´es de calentarla a la muestra antes de calentarla, multiplicado por 100 [%].

45

Ejemplo 2:

50

Se repite el procedimiento del ejemplo 1, excepto que se sustituye el clorhidrato de tetrahidrozolina por 0,1 g de [o-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil]acetato de sodio. Se comprueba que la estabilidad en caliente es 91,0%. Ejemplo 3:

55

Se repite el procedimiento del ejemplo 1, excepto que se sustituye el clorhidrato de tetrahidrozolina por 0,5 g de clorhidrato de pilocarpina. Se comprueba que la estabilidad en caliente es 74,3%. Ejemplo 4:

60

Se repite el procedimiento del ejemplo 1, excepto que se sustituye el clorhidrato de tetrahidrozolina por 0,1 g de clorhidrato de nafazolina. Se comprueba que la estabilidad en caliente es 81,3%.

7

ES 2 091 204 T3 Ejemplo 5:

5

Disolver 0,61 g de cloruro s´ odico, 0,50 g de a´cido b´ orico, 0,005 g de borato s´ odico hidratado, 0,05 g de Grillosan (de RITA), y 0,006 g de dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico) en 80 ml de agua desionizada. A˜ nadir 0,0238 g de perborato s´ odico. A˜ nadir agua hasta 100 ml y ajustar el pH a 7 mediante la adici´ on gota a gota de a´cido clorh´ıdrico o hidr´ oxido s´ odico diluido. La soluci´on resultante se calienta posteriormente a 100◦ C durante 24 horas. La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 93,1%. Ejemplo 6:

10

Se repite el procedimiento del ejemplo 5, excepto que los 0,05 g de Grillosan se sustituyen por 0,5 g de propilen glicol. La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 92% aproximadamente. Ejemplo 7: 15

Se repite el procedimiento del ejemplo 5, excepto que los 0,05 g de Grillosan se sustituyen por 0,05 g de glicerina y 0,01 g adicionales de cloruro de magnesio. La estabilidad en caliente de esta soluci´ on es 94% aproximadamente. 20

Ejemplo 8: Se repite el procedimiento del ejemplo 5, excepto que los 0,05 g de Grillosan se sustituyen por 0,1 g de cloruro de magnesio. La estabilidad en caliente de esta soluci´ on es 96% aproximadamente.

25

Ejemplo 9: Se repite el procedimiento del ejemplo 5, excepto que los 0,05 g de Grillosan se sustituyen por 0,5 g de SIPEX EST-30 (trisulfato de sodio, CAS No. 68585-34-2, de Alcolac). La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 92% aproximadamente.

30

Ejemplo 10: Se repite el procedimiento del ejemplo 5, excepto que los 0,05 g de Grillosan se sustituyen por 0,5 g de Pluronic F-127 (BASF). La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 93% aproximadamente. 35

Ejemplo 11:

40

Disolver 0,35 g de cloruro s´ odico, 0,35 g de cloruro pot´ asico, 0,58 g de a´cido b´ orico, 0,005 g de borato s´odico hidratado, y 0,006 g de dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico) en 80 ml de agua desionizada. A˜ nadir 0,0238 g de perborato s´ odico. A˜ nadir agua hasta 100 ml y ajustar el pH a 7 mediante la adici´on gota a gota de a´cido clorh´ıdrico o hidr´ oxido s´ odico diluido. La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 91% aproximadamente. Ejemplo 12:

45

Se repite el procedimiento del ejemplo 11, excepto que los 0,35 g de cloruro pot´asico se sustituyen por 0,35 g de cloruro c´alcico. La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 93% aproximadamente. Ejemplo 13: 50

Se repite el procedimiento del ejemplo 6, excepto que los 0,5 g de propilen glicol y 0,0238 g de perborato s´ odico se sustituyen por 1 g de propilen glicol y 0,0476 g de perborato s´ odico. La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 98% aproximadamente. 55

Ejemplo 14: Se repite el procedimiento del ejemplo 13, excepto que los 1 g de propilen glicol se sustituyen por 0,1 g de a´cido c´ıtrico. La estabilidad en caliente de esta soluci´ on es 94% aproximadamente.

60

Ejemplo 15: Disolver 0,61 g de cloruro s´ odico, 0,50 g de a´cido b´ orico, 0,005 g de borato s´ odico hidratado, y 0,006 8

ES 2 091 204 T3 g de dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico) en 80 ml de agua desionizada. A˜ nadir 0,0133 g de per´ oxido s´ odico (de Mallinckrodt Cat. No. 7864). A˜ nadir agua hasta 100 ml y ajustar el pH a 7 mediante la adici´ on gota a gota de a´cido clorh´ıdrico o hidr´ oxido s´ odico diluido. La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 93% aproximadamente. 5

Ejemplo 16:

10

Se repite el procedimiento del ejemplo 15, excepto que los 0,0133 g de per´oxido s´ odico se sustituyen por 0,0138 g de per´ oxido de hidr´ ogeno de urea (de Aldrich Cat. No. 28913-2). La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 53,6% aproximadamente. Ejemplo 17:

15

20

25

Disolver 0,61 g de cloruro s´ odico, 0,50 g de a´cido b´ orico, 0,005 g de borato s´ odico hidratado, 0,1 g de sulfanilamida (Sigma Cat. No. S-9251) y 0,006 g de dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico) en 80 ml de agua desionizada. A˜ nadir 0,0238 g de perborato s´ odico. A˜ nadir agua hasta 100 ml y ajustar el pH a 7 mediante la adici´on gota a gota de a´cido clorh´ıdrico o hidr´ oxido s´ odico diluido. La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 92% aproximadamente. Ejemplo 18: Disolver 0,61 g de cloruro s´ odico, 0,50 g de a´cido b´ orico, 0,005 g de borato s´ odico hidratado, y varias cantidades de a´cido 1-hidroxietiliden-1,1-difosf´onico en 80 ml de agua desionizada. A˜ nadir 0,0238 g de perborato s´ odico. A˜ nadir agua hasta 100 ml y ajustar el pH a 7 mediante la adici´ on gota a gota de acido clorh´ıdrico o hidr´ ´ oxido s´ odico diluido. Las estabilidades en caliente de estas soluciones se exponen a continuaci´ on:

30

acido 1-hidroxietiliden-1,1-difosf´ ´ onico (g)

Estabilidad en Caliente (%)

0,03 0,05 0,08

87,1 90,3 96,8

35

Ejemplo 19: 40

Este es un ejemplo de ´acido 1-hidroxietiliden-1, 1-difosf´ onico como estabilizante. Se repite el procedimiento del ejemplo 18 excepto que se a˜ naden diversas cantidades de glicerina. Las estabilidades en caliente de estas soluciones se exponen a continuaci´on: 45

Acido 1-Hidroxietiliden1,1-difosf´ onico (g)

Glicerina (g)

Estabilidad en Caliente (%)

0,03 0,05 0,08 0,03 0,05 0,08

0,03 0,03 0,03 0,05 0,05 0,05

90,3 93,5 93,5 90,3 90,3 93,5

50

55

60

9

ES 2 091 204 T3 Ejemplo 20:

5

Se repite el procedimiento del ejemplo 17 excepto que los 0,1 g de sulfanilamida se sustituyen por 0,1 g de a´cido hialur´ onico (de Streptococcus Zooepidermicus). La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 86% aproximadamente. Ejemplo 21:

10

Se repite el procedimiento del ejemplo 20 excepto que los 0,1 g de ´acido hialur´ onico (de Streptococcus Zooepidermicus) se sustituyen por 0,1 g de a´cido hialur´ onico (de Rooster Comb.). La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 96% aproximadamente. Ejemplo 22:

15

Se repite el procedimiento del ejemplo 20 excepto que los 0,1 g de ´acido hialur´ onico se sustituyen por 0,1 g de hialuronato s´ odico. La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 92% aproximadamente. Ejemplo 23:

20

Se repite el procedimiento del ejemplo 22 excepto que los 0,1 g hialuronato s´odico se sustituyen por 0,025 g de oximetazolina. La estabilidad en caliente de esta soluci´on es 87% aproximadamente. Ejemplo 24:

25

A continuaci´ on se exponen los resultados del ensayo de efectividad de conservaci´on microbiana de 50 ppm de per´ oxido de hidr´ ogeno en un tamp´ on de borato: Ensayo de efectividad de conservacion (50 ppm de soluci´ on de H2 O2 )

30

35

Microbio de Desaf´ıo

Inoculaci´on Original

D´ıa 7

D´ıa 14

Nuevo Desaf´ıo al D´ıa 14 con Inoculaci´on

E. coli

1,67 x 106

Cero

Cero

1,60 x 105

P. aeruginosa

2,04 x 106

Cero

Cero

1,94 x 105

S. aureus

1,09 x 106

1,75 x 102

Cero

1,74 x 105

A. niger

1,46 x 105

2,15 x 104

8,40 x 103

1,00 x 105

C. albicans No. 1

1,63 x 106

8,00 x 102

2,40 x 102

1,41 x 105

C. albicans No. 2

1,63 x 106

1,35 x 103

3,40 x 102

1,41 x 105

C. albicans No. 3

1,63 x 106

1,75 x 103

4,90 x 102

1,41 x 105

40

45

50

55

60

10

ES 2 091 204 T3

Microbio de Prueba 5

D´ıa 21

D´ıa 28

Reducci´on (%)

Pasa/Falla

E. coli

Cero

Cero

100%

Pasa

P. aeruginosa

Cero

Cero

100%

Pasa

S. aureus

Cero

Cero

100%

Pasa

A. niger

4,65 x 104

4,50 x 104

Pasa

C. albicans No. 1

1,09 x 105

3,90 x 104

Pasa

C. albicans No. 2

1,12 x 105

3,55 x 104

Pasa

C. albicans No. 3

1,26 x 105

3,40 x 104

Pasa

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

11

ES 2 091 204 T3 REIVINDICACIONES

5

10

1. Un m´etodo para conservar una soluci´ on oft´ almica que comprende un ingrediente activo oft´ almico o excipiente que es compatible con el per´oxido de hidr´ ogeno y cuya soluci´on se destina a instilarse directamente en el ojo de un humano, siendo dicha soluci´ on sustancialmente isot´ onica y teniendo un pH compatible ocularmente, caracterizado porque comprende las etapas de: a) a˜ nadir a dicha soluci´ on una fuente de per´ oxido de hidr´ ogeno, con la excepci´on a´cido perac´etico, para proporcionar una cantidad de trazas eficaz de per´ oxido de hidr´ ogeno resultante para conseguir una capacidad germicida deseada, y b) disolver en dicha soluci´ on una cantidad eficaz de al menos un estabilizante de per´oxido de hidr´ ogeno,

15

20

25

en donde dicha cantidad resultante de per´ oxido de hidr´ ogeno est´a comprendida entre 0,001% y 0,10% en peso, siempre que dicha soluci´ on, si tiene un pH por encima de 8, no contenga bicarbonato s´ odico en una cantidad suficiente para descomponer el per´ oxido de hidr´ ogeno. 2. Un proceso para la preparaci´ on de una soluci´ on oft´ almica eficazmente conservada que comprende un ingrediente activo oft´ almico o excipiente que es compatible con el per´oxido de hidr´ ogeno y cuya soluci´on se destina a instilarse directamente en el ojo de un humano, siendo dicha soluci´ on sustancialmente isot´ onica y teniendo un pH ocularmente compatible, caracterizado porque comprende las etapas de: a) a˜ nadir a dicha soluci´ on una fuente de per´ oxido de hidr´ ogeno, con la excepci´on a´cido perac´etico, para proporcionar una cantidad de trazas eficaz de per´ oxido de hidr´ ogeno resultante para conseguir una capacidad germicida deseada, y b) disolver en dicha soluci´ on una cantidad eficaz de al menos un estabilizante de per´oxido de hidr´ ogeno,

30

en donde dicha cantidad resultante de per´ oxido de hidr´ ogeno est´a comprendida entre 0,001% y 0,10% en peso, siempre que dicha soluci´ on, si tiene un pH por encima de 8, no contenga bicarbonato s´ odico en una cantidad suficiente para descomponer el per´ oxido de hidr´ ogeno. 3. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque dicha cantidad de trazas de per´ oxido de hidr´ ogeno es el u ´ nico conservante utilizado.

35

4. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque dicha fuente de per´ oxido de hidr´ ogeno se elige del grupo consistente en per´oxido de hidr´ ogeno, perborato s´ odico hidratado, per´ oxido s´ odico y per´ oxido de urea.

40

5. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque dicho estabilizante es dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico) o a´cido 1-hidroxietiliden-1,1-difosf´onico o una sal fisiol´ ogicamente compatible de los mismos.

45

6. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 5, caracterizado porque dicha cantidad eficaz de dietilentriamina penta(´acido metilenfosf´ onico), o de una sal fisiol´ ogicamente compatible de los mismos, est´a comprendida entre 0,002 y 0,03% en peso y dicha cantidad eficaz de a´cido 1-hidroxietiliden-1,1-difosf´onico o de una sal fisiol´ ogicamente compatible del mismo est´a comprendida entre 0,005 y 0,2% en peso.

50

7. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 6, caracterizado porque dicho estabilizante es dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico). 8. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 6, caracterizado porque dicho estabilizante es a´cido 1hidroxietiliden-1, 1-difosf´onico.

55

9. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 8, caracterizado porque comprende adem´ as la etapa de a˜ nadir una cantidad eficaz de glicerina. 10. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 9, caracterizado porque dicha glicerina se a˜ nade en una cantidad comprendida entre 0,003 y 0,1% en peso.

60

11. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque dicha cantidad resultante de per´ oxido de hidr´ ogeno est´a comprendida entre 0,001 y 0,10% en peso y dicha cantidad eficaz de dietilentriamina penta(´ acido metilenfosf´ onico), o una sal fisiol´ ogicamente compatible del mismo, est´a comprendida entre 12

ES 2 091 204 T3 0,002 y 0,03% en peso.

5

12. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 11, caracterizado porque comprende adem´ as la etapa de a˜ nadir una cantidad eficaz de a´cido 1-hidroxietiliden-1,1-difosf´ onico como un estabilizante de per´oxido de hidr´ ogeno. 13. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 12, caracterizado porque comprende adem´ as la etapa de a˜ nadir una cantidad eficaz de glicerina.

10

14. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 13, caracterizado porque dicha glicerina se a˜ nade en una cantidad comprendida entre 0,005 y 0,1% en peso. 15. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque comprende adem´ as la etapa de a˜ nadir un agente de tonicidad.

15

16. Un m´etodo seg´ un una o m´ as de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado porque comprende adem´as la etapa de ajustar el pH de dicha soluci´ on a un valor comprendido de 5,5 a 8.

20

25

17. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 16, caracterizado porque comprende adem´ as la etapa de a˜ nadir un ingrediente activo oft´ almicamente aceptable a dicha soluci´on que sea compatible con dichas cantidades de trazas de per´oxido de hidr´ ogeno. 18. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 16, caracterizado porque comprende adem´ as la etapa de a˜ nadir a dicha soluci´ on un tamp´ on y una soluci´ on salina en una cantidad suficiente para hacer la soluci´ on sustancialmente isot´onica. 19. Un m´etodo seg´ un la reivindicaci´ on 18, caracterizado porque la soluci´ on tiene una tonicidad de cloruro s´ odico al 0,9%.

30

35

20. El uso de cantidades de trazas de una fuente de per´ oxido de hidr´ ogeno, con la excepci´on de a´cido perac´etico, estabiliz´andose el per´oxido de hidr´ ogeno resultante por una cantidad eficaz de un estabilizante de per´ oxido de hidr´ ogeno, como conservante para una soluci´ on oft´ almica que comprende un ingrediente activo oft´ almico o excipiente que es compatible con el per´oxido de hidr´ ogeno y cuya soluci´ on se destina a instilarse directamente en el ojo de un humano, siendo dicha soluci´ on sustancialmente isot´ onica y teniendo un pH ocularmente compatible, en donde dicha cantidad resultante de per´ oxido de hidr´ ogeno est´a comprendida entre 0,001 y 0,10% en peso, siempre que dicha soluci´ on, si tiene un pH por encima de 8, no contenga bicarbonato s´ odico en una cantidad suficiente para descomponer el per´ oxido de hidr´ ogeno.

40

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50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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