ANÁLISIS DE FERTILIDAD Y FACTORES PRONÓSTICO EN PACIENTES DIAGNOSTICADOS DE CÁNCER DE PRÓSTATA ÓRGANO-CONFINADO TRATADOS MEDIANTE RADIACIONES IONIZANTES (IRRADIACION EXTERNA O BRAQUITERAPIA DE BAJA TASA DE DOSIS): ESTUDIO OBSERVACIONAL DE COHORTES, PROSPECTIVO Y LONGITUDINAL

1. INTRODUCCION El cáncer de próstata constituye el cáncer con mayor incidencia y prevalencia en el varón. El riesgo de sufrir la enfermedad durante la vida es del 17.6% en hombres blancos y del 20.6% en afroamericanos. El pico de incidencia se produce entre los 70 y los 74 años de edad, y el 85 % recibe diagnóstico después de los 65 años. Sólo el 0.1 % se diagnostica antes de los 50 años. [1] Con la introducción del PSA se ha producido un importante efecto de migración de la edad, aumentando la incidencia del cáncer de próstata entre los hombres de 50 a 59 años en un 50% entre 1989 y 1992; lo que implica nuevas connotaciones en el tratamiento de pacientes cada vez más jóvenes. Con esto se ha logrado también un diagnóstico más precoz en cuanto a la estadificación, creciendo el número de casos diagnosticados con enfermedad confinada al órgano, aumentando la supervivencia cáncer específica después de la cirugía o el tratamiento con radiaciones ionizantes (radioterapia externa (RTE) o braquiterapia (BQT)). [1,2] No existen estudios aleatorizados que comparen la cirugía (prostatectomía radical), con la RTE y la braquiterapia como tratamiento del cáncer de próstata localizado. No hay evidencia suficiente para concluir que una de las opciones con intención curativa, sea mejor que la otra a efectos de mejora de la supervivencia global o en la supervivencia específica por cáncer de próstata. [1,3] Excepto la vigilancia activa, todas las opciones de tratamiento afectan a la fertilidad. [3] La prostatectomía radical afecta en mayor medida a la potencia y la eyaculación, mientras que la RTE y la BQT influyen sobre la espermatogénesis. Diversos estudios señalan que la braquiterapia no afectaría a la calidad del esperma, aunque sí disminuye el volumen de eyaculado. La falta de estudios concluyentes respecto a este punto ha sido el punto de partida en nuestro proyecto. [2,4] Actualmente está demostrado el aumento en la supervivencia libre de recidiva bioquímica con el incremento en la dosis de radiación administrada a la próstata (74 a 90 Gy), especialmente en los grupos de riesgo más desfavorable. Asimismo el uso de nuevas tecnologías como la radioterapia por intensidad modulada de dosis (IMRT) ha hecho que aumente la dosis de radiación dispersa recibida por el paciente. Todo

ello contribuye a que el paciente reciba una mayor dosis en los tejidos sanos circundantes. La braquiterapia, indicada en pacientes de bajo riesgo sin contraindicaciones para el uso de dicha técnica, debido a la energía del isótopo utilizado (I-125) implica una menor dosis radioactiva en los tejidos sanos circundantes, entorno a los 0.18 Gy (0.03-3.5 Gy). [4,5,6]

Los efectos de la radiación sobre el sistema reproductor masculino han de ser evaluados por separado de la función hormonal. Deberá realizarse, por tanto, la determinación de FSH, LH, testosterona, inhibina B; así como el análisis de los valores del seminograma y las alteraciones citogenéticas del semen. [7,8] El daño inducido por la radiación es dosis dependiente. Se estima que dosis menores a 0.2 Gy no producirían efectos sobre la espermatogénesis ni los niveles de FSH. De 0.2 a 0.7 Gy, aumentan las cifras de FSH y disminuye el recuento celular en esperma, de manera duradera, entorno a 12-24 meses. Dosis mayores a 1.2 Gy causarían una disminución notable en la capacidad de recuperación y por encima de 2 Gy se produce infertilidad por azoospermia permanente. [5,6,9,10,11] La célula madre de la espermatogonia es la más implicada en la fertilidad y la más radiosensible del cuerpo humano. Las células de Leydig implicadas en la secreción de testosterona son más radioresistentes, y parecen no verse afectadas con dosis inferiores a 20 Gy, como las recibidas con braquiterapia. [7,8,10,11] Además del daño directo sobre las estructuras celulares directamente involucradas en la espermatogénesis , la radiación afecta a la fertilidad desde otras vías como son la afectación de las vesículas seminales, incluidas en el volumen irradiado; cambios en la eyaculación por obstrucción de los conductos deferentes o por eyaculación retrógrada y disfunción eréctil por daño endotelial en la vascularización peneana que conlleva a largo plazo estenosis e hipovascularización de los cuerpos cavernosos. [8] El daño celular producido por el tratamiento en el material genético de las células somáticas y germinales se puede cuantificar mediante el estudio de micronúcleos, según el método estandarizado y validado de CBMN [13]. Este análisis estima la tasa de roturas de doble cadena del ADN celular y su reparación. Habitualmente el daño genético tras radiación ionizante, estimado con este ensayo, desaparece en 6-12 meses. Por otra parte, la enfermedad cancerosa origina, per se, alteraciones endocrinas y nutricionales que repercuten sobre la fertilidad. Tanto el tumor como su tratamiento son responsables de un estado hipermetabólico, y ambos pueden producir alteraciones hormonales. Son escasos los estudios realizados en este sentido en pacientes con cáncer de próstata, debido a la edad media de estos, y los datos

extraidos de la literatura provienen en la mayor parte de los casos de extrapolaciones de otros tipos de tumores más frecuentes en población joven, como los tumores testiculares y hematológicos. La evidencia sugiere que la oligoespermia es más frecuente en pacientes con cáncer que en hombres sanos. Además no existe relación entre las anormalidades del semen y el estadio y los síntomas de la enfermedad. Múltiples factores estarían implicados, incluyendo defectos preexistentes en las células germinales y efectos sistémicos del cáncer, secretando hormonas y citoquinas que podrían influenciar en la espermatogénesis. [5,11]

La dosimetría en órganos que están parcial o totalmente fuera del campo de radiación no se ha desarrollado tanto como la dosimetría dentro de los campos de tratamiento. La dosis en dichos órganos puede tener, sin embargo, mucha importancia a la hora de evaluar riesgos radioinducidos como segundos cánceres, efectos sobre la fertilidad, cataratas radioinducidas, etc. Los planificadores no modelan de forma precisa la radiación dispersa en las zonas periféricas de los campos de tratamiento y esta imprecisión se incrementa a medida que aumenta la distancia al campo de tratamiento. La tendencia a la escalada de dosis en tratamientos como el cáncer de próstata hace que la evaluación de las dosis en órganos no comprendidos dentro de los campos de tratamiento sea cada vez más importante. Se han publicado multitud de trabajos de medida de dosis periférica en maniquíes antropomórficos con dosímetros de termoluminiscencia (TLDs) [14-23] e incluso con cámaras de ionización [2426] o con detectores MOSFET [27] (Metal Oxide Semiconductors Field Effect Transistors) . También se han utilizado métodos de Monte Carlo que pueden dar resultados tanto más precisos cuanto más preciso es el modelo [28-32]. Sin embargo, el tiempo de cálculo es importante y se utiliza un modelo simplificado o bien se utiliza un CT con una extensión adecuada para incluir con margen todos los órganos periféricos de interés. También se han desarrollado programas informáticos más simplificados para estimar la dosis en puntos fuera de los campos de radiación [33,34]. En algunos casos también se han utilizado directamente los resultados dosimétricos obtenidos del planificador [35] tanto para radioterapia externa como para braquiterapia. La medida de dosis con maniquíes antropomórficos o la evaluación con Monte Carlo o con programas de cálculo, suponen una situación ideal, con un paciente estándar y sin movimiento inter o intrafracción de las posiciones relativas de los campos de radiación y de el órgano a estudiar. Sin embargo, también se han realizado medidas in vivo con TLDs [7, 25,26, 36-38], diodos [39] o incluso con cámaras de ionización con caperuza de equilibrio para la medida en aire [40], pero hasta donde sabemos todavía nadie ha utilizado dosímetros de luminiscencia estimulada ópticamente (OSL) para este tipo de determinaciones, aunque sí han sido utilizados en dosimetría para radioterapia [41-47].

2. JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO. El interés de nuestro estudio se basa en la migración de la edad del diagnóstico del cáncer de próstata a población cada vez más joven, en parte debido al aumento de incidencia por la detección precoz mediante el PSA. El 10% de los cánceres de próstata son hereditarios, y los varones con susceptibilidad genética al cáncer de próstata padecen la enfermedad a edades más tempranas y de manera más agresiva. [1,2] De aquí se deriva el interés en tratamientos agresivos con finalidad curativa, que aseguren un control de la enfermedad en pacientes con larga expectativa de vida, y que por otra parte, se preocupan cada vez más de aspectos antes olvidados como la fertilidad, y que ahora crean incertidumbre entre nuestros pacientes. Asimismo los cambios sociales que condicionan un retraso en la edad de paternidad, o nuevas parejas, con hijos de relaciones anteriores y que desean nueva descendencia a edades más tardías, nos hacen replantearnos cual es la mejor opción terapéutica. [4,9] Esta nueva vertiente en la edad de diagnóstico y las expectativas del paciente con cáncer de próstata, resultan en una escasez de estudios al respecto. Son escasos los estudios que se refieren específicamente al cáncer de próstata y tratamientos del mismo y su relación con la fertilidad. Los pocos datos existentes están extraídos de pequeñas series o extrapolados a partir de estudios realizados sobre otro tipo de tumores. Esta ausencia de estudios concluyentes acerca de un problema surgido de manera reciente entre los enfermos que acuden a nuestra consulta nos ha impulsado a iniciar un nuevo proyecto para analizar el problema de manera exhaustiva. 3. OBJETIVOS

Objetivos Primarios 1. Dosimétricos: • Se estudiará la dosis recibida en testículos debido a la obtención de imágenes de verificación mediante Cone Beam CT (CBCT), frente a la dosis del tratamiento radioterápico propiamente dicho. • Se estudiarán las diferencias en función del tipo de tratamiento administrado: radioterapia 3D (RT 3D), radioterapia por intensidad modulada (IMRT) y braquiterapia (BQT) de baja tasa. • Estudiar la metodología y viabilidad de realizar dosimetría mediante OSL para este tipo de tratamientos. • Estudiar la viabilidad, y grado de correlación con las medidas, de estimaciones de dosis. El estudio de la viabilidad de

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estimaciones de dosis podría permitir la evaluación retrospectiva (pacientes ya tratados) y prospectiva (estimación antes del tratamiento) de dosis en testículos. Esto podría permitir informar de manera más fundamentada al paciente sobre los posibles efectos sobre su fertilidad. En función de la disponibilidad, el estudio se complementará con medidas sobre maniquí antropomórfico.

2. Determinar las alteraciones seminales y citogenéticas tras el tratamiento con radiaciones ionizantes (RTE o BQT) en pacientes diagnosticados de cáncer de próstata y su asociación con la dosis testicular recibida determinada mediante dosimetría clínica. 3. Determinar la evolución temporal de dichas alteraciones seminales y citogenéticas. 4. Estimar la correlación entre calidad seminal y daño genético.

Objetivos Secundarios Determinar la influencia diferencial de la radioterapia externa (3D vs IMRT) y braquiterapia de baja tasa de dosis en el desarrollo de alteraciones seminales y citogenéticas post-tratamiento y su evolución temporal.

4. DISEÑO DE INVESTIGACIÓN El diseño del estudio es observacional de cohortes prospectivo y longitudinal; descriptivo de las alteraciones seminales, hormonales y citogenéticas y su evolución temporal así como analítico de los factores de riesgo de desarrollo de infertilidad y factores pronósticos en pacientes con cáncer de próstata órgano-confinado que vayan a ser sometidos a tratamiento con intención curativa con radioterapia externa o braquiterapia de baja tasa con un seguimiento de dos años. 5. AMBITO DE ESTUDIO Servicios de Oncología Radioterápica, Urología y Genética Clínica del Hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid.

6. POBLACIÓN DE ESTUDIO La población diana estará constituida por pacientes varones ≥ 18 años diagnosticados de un cáncer de próstata órgano-confinado y que van a recibir tratamiento con radiaciones ionizantes (RTE o BQT). Criterios de Inclusión -

Pacientes varones con edad ≥ 18 años

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Diagnóstico histológico de adenocarcinoma prostático en estadio localizado: T1a-2c N0, M0 de riesgo bajo. Pacientes que vayan a ser sometidos a tratamiento con irradiación externa sobre un volumen que incluya próstata exclusiva o a braquiterapia de baja tasa como monoterapia. Pacientes con función eréctil y eyaculatoria conservadas al inicio del tratamiento. Sujetos que hayan otorgado su consentimiento informado por escrito de manera voluntaria.

Criterios de Exclusión -

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Pacientes sometidos previamente a procedimientos de esterilización. Azoospermia previa al tratamiento. No tener confirmación histológica de adenocarcinoma de próstata. Pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata localizado de riesgo intermedio o alto en los que se recomienda el bloqueo hormonal corto o adyuvante prolongado durante 2- 3 años. No otorgar el consentimiento informado de manera voluntaria o imposibilidad de obtener el mismo. No ser subsidiario de tratamiento con radioterapia externa o braquiterapia para su tumor de próstata. No mantener función eréctil y eyaculatoria adecuada antes de iniciar el tratamiento con radiaciones ionizantes. Imposibilidad de seguimiento

7. METODOLOGÍA 7.1 Muestra de estudio. Cálculo del tamaño muestral Dada la escasez de estudios e información documentada en la literatura respecto al efecto de la radioterapia externa y la braquiterapia prostática en las alteraciones hormonales, seminales y citogenéticas de las líneas germinal y de las células de Leydig y Sertoli en las gónadas del varón y su evolución temporal se propone una aproximación empírica para el cálculo del tamaño muestral. Los estudios previos recogidos en la literatura incluyen un número máximo de 20 pacientes [7] estando en su mayoría constituidos por series de casos. La información procedente de otros estudios respecto a la duración del efecto de la radioterapia sobre la fertilidad del varón muestran tiempos de recuperación en torno a los 18-24 meses. Proponemos la inclusión en el estudio de 50 pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma de próstata localizado estadios T1a-2c N0, M0 de riesgo bajo que vayan a ser sometidos a braquiterapia o radioterapia externa. 7.2. Muestreo y distribución de recogida

El periodo de recogida será de 24 meses. Se empleará un muestreo consecutivo. Durante el periodo de recogida, en los Servicios de Oncología Radioterápica y Urología se invitará a participar a aquellos varones ≥ 18 años de edad con un diagnóstico de adenocarcinoma de próstata en estadio localizado y candidatos a tratamiento radioterápico (braquiterapia y radioterapia externa) que cumplan los criterios de inclusión y que firmen el Consentimiento Informado. En el caso de rechazo de la participación se recogerá el motivo del mismo. 7.3. Fuentes de recogida de datos - Historia clínica del paciente - Análisis de laboratorio - Análisis seminológico (seminograma) - Análisis citogenéticas - Medida y/o evaluación de dosis en testículos. 7.4. Recogida de datos Para la recogida de los datos a los pacientes se les asignará un número código y sus datos serán analizados con esta única identificación. La identificación de los números códigos y los individuos será guardada en una base de datos única sin datos del estudio. Se recogerán los datos demográficos del paciente incluidos sus antecedentes personales y tratamientos farmacológicos y quirúrgicos, su historia previa de fertilidad y datos de su función sexual en el momento de su inclusión. Datos del cáncer de próstata (estadio clínico y grado de diferenciación de Gleason). Se realizará una exploración física dirigida de los genitales externos y las características sexuales secundarias. Se recogerán los resultados de la ecografía urológica (próstata y vesículas seminales) y escrotal (testículos y epidídimos). Resultados del estudio hormonal en el momento del diagnóstico (FSH; LH; Testosterona; inhibina B) y estudio del semen obtenido mediante masturbación lo que permite la valoración de la fertilidad del paciente pretratamiento según los criterios diagnósticos de la OMS. Datos del tratamiento radioterápico: braquiterapia de baja tasa de dosis; radioterapia externa (3D o IMRT) incluyendo las dosis total y fraccionada, volúmenes de tratamiento y márgenes así como la utilización de escalada de dosis. Dado que se trata de un estudio longitudinal con medidas repetidas periódicamente, a los 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses se recogerán los resultados de los estudios hormonales de laboratorio (FSH,LH,Testosterona, inhibina B) y los resultados del análisis seminal (seminograma) y citogenéticos. La variable exposición será la dosis de radiación testicular determinada mediante dosimetría clínica y se considerará como una variable binaria (< 0,2 no expuestos; ≥ 0,2 expuestos) o bien como una variable cuantitativa agrupada en intervalos (< 0,2 cGy; ≥0,2-