Genética Médica

Genética Médica

Factores determinantes de la neurogénesis y gliogénesis, en relación con la fluoxetina y su efecto en la remodelación celular cerebral Factores que influyen en la regeneración glial y neuronal, relacionado al efecto producido por la primera molécula descrita de los fármacos llamados inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), la fluoxetina. Fecha entrega: 30/11/2014. Fecha de Revisión: 15/12/2014. Autor1: Javier Núñez Sánchez. 1 Estudiante de 4to año. Facultad de Medicina y Cirugía de la Universidad Hispanoamericana. San José, Costa Rica. Miembro del Comité Editorial de la Revista Científica Médica OMNIA. Correo electrónico: [email protected] Autor2: Dr. Francisco Cruz Marín. 2Doctor Especialista en Genética Médica y Medicina Genética Pediátrica. Servicio de Genética Hospital Nacional de Niños Dr. Carlos Sáenz Herrera. Jefe de la Cátedra de Genética Médica de la Universidad Hispanoamericana de Costa Rica.

RESUMEN

El principal motivo de la realización del trabajo es estudiar y analizar los casos que relacionan la neurogénesis y la fluoxetina, para lo cual tenemos que definir el concepto de neurogénesis así como los determinantes y factores que influyen en esta; lo cual es de suma importancia ya que siempre se había creído que el cerebro era uno de los órganos que no presentaba algún tipo de regeneración. El cerebro, es un órgano complejo que reacciona ante cualquier estímulo, funciona como “el director de la orquesta”, produciendo participación activa en procesos sensoriales, motores, autonómicos, cognitivos y emocionales. Es susceptible a responder al estrés, pero si este es crónico, los mecanismos de regulación pueden fallar produciendo afecciones, como la depresión. El predisponente que se considera más importante para la susceptibilidad de depresión es el estrés ambiental. La neurogénesis es la regeneración neuronal, que se produce en el adulto en dos zonas específicas: la zona subventricular de los ventrículos laterales (ganglio olfatorio) y la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo, se ve afectada por varios factores, ya sea positivamente o negativamente. La fluoxetina fue la primera molécula de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Mostró superioridad contra el trastorno obsesivo compulsivo (TOC) al presentar menos efectos adversos en comparación a otros antidepresivos; se prescribe también para bulimia nerviosa, síndrome disfórico premenstrual y el trastorno depresivo mayor. Se ha demostrado de que los antidepresivos, especialmente la fluoxetina, actúan como un factor positivo para la neurogénesis y la gliogénesis (regeneración de las células gliales quienes proporcionan energía, nutrición y ayudan en la

supervivencia de las neuronas, así también cumplen comunicación neuronal).

PALABRAS CLAVE

Neurogénesis - Fluoxetina subventricular - Zona granular

Zona

ABSTRACT

The main reason to make this article is to study and analyze the studies that make a connection between neurogenesis and fluoxetina; to make it happen, we need to define “neurogenesis” and the factors that affect it; which is very important because it was believed that the brain was one of the organs that doesn’t have this kind of property. The brain is a complex organ, reacts to every impulse, is like the “director”, producing active participation in sensorial, motor, autonomic, cognitive and emotional process. It is susceptible to stress response, but if it is chronic, the regulation mechanist can fail producing diseases like depression. The main fact to depression is ambient stress. Neurogenesis is the neuronal regeneration, it is produce in two specific zones: subventricular zone from lateral ventricles and the subgranular zone from hippocampus’ dentate gyrus. It can be affect by many facts, positive or negative. Fluoxetine was the first molecule from selective inhibitor of serotonine reuptake. It shows superiority against obsessive compulsive disorder (OCD), because it showed less adverse effects in compare to other antidepressants; it also works against nervosa bulimia, premenstrual dysphoric disorder and major depressive disorder. Antidepressants, specially fluoxetine work like a positive factor in neurogenesis and gliogenesis (glial cells regeneration who gives energy, nutrition and help to neuronal survival, also help to neuronal communication)

KEY WORDS Neurogenesis - Fluoxetine - Subventricular zone - Subgranular zone

NEUROGÉNESIS La plasticidad cerebral se refiere a la capacidad del encéfalo para cambiar su estructura y su función durante el proceso de maduración y aprendizaje, así como en el daño neuronal producido en las enfermedades. La neurogénesis es un proceso complejo que involucra diversas etapas como la proliferación de células pluripotenciales, la migración, la diferenciación, la sobrevivencia de las neuronas en otras nuevas, así como la integración de estas en los circuitos neuronales. Este proceso se produce en el adulto en dos zonas específicas: la zona subventricular de los ventrículos laterales (ganglio olfatorio) que formarán las células granulares y periglomerulares; y la zona subgranular del giro dentado en el hipocampo que producen las células progenitoras. Las células troncales embrionarias son pluripotentes y ofrecen la capacidad de dar distintos tipos de células mientras que las del adulto son multipotentes y solo dan células específicas. Se plantean dos teorías posibles para el origen de estas células troncales: la primera es que provienen de células ependimales que expresan nestina y la segunda es la producción por medio de los astrocitos o células B. Las células pluripotenciales presentan características de la glía radial que expresan el marcador “proteína fibrilar acídica de la glía” (GFAP) y el marcador “para células no diferencias que es la nestina” (Gerardo Ramírez, 2007, págs. 1516) En la zona subgranular del giro dentado, las células pluripotenciales expresan nestina, la proteína de unión a lípidos del cerebro (BLEP) y GFAP. Las células de este tipo se caracterizan por tener una baja tasa

de división celular, cuando se dividen lo hacen con rapidez generando las células progenitoras tipo 2 y 3. Posteriormente se inician los eventos de migración y diferenciación temprana, donde se expresan la proteína asociada a microtúbulos doblecortina, el factor de transcripción (Proxl) y la proteína nuclear neuronal específica (NEuN). Al finalizar se generan neuronas inmaduras caracterizadas por tener procesos dendríticos largos que cruzan la capa granular del giro dentado, las cuales se madurarán durante 4 a 7 semanas para entrar al circuito neuronal. En este momento se producen marcadores específicos como la proteína de unión a calcio llamada calbindina.

FACTORES QUE NEUROGÉNESIS

REGULAN

LA

a) Factores internos:  El nicho se encarga de regular la neurogénesis, el cual está constituido por las células pluripotenciales, los astrocitos y las células endoteliales, quienes mantienen la población celular pluripotencial, los astocitos modulan la proliferación, da las células pluripotenciales así como de la migración de factores producidos por los astrocitos y para mantener su población de astrocitos así como la de células endoteliales. 

Genéticos moleculares:

Expresión de genes Notch (proteína tranmembranal que sirve como receptor de señales extracelulares y participa en varias rutas de señalización durante el desarrollo animal) Eph/ephrins

(gen regulador de varios procesos de desarrollo, como lo son la guía del axón y la migración celular), Noggin (antagonista de las proteínas morfogénicas óseas quienes inhiben la neurogénesis) y Shh (Sonic hedgehod: presenta funciones durante el desarrollo embrionario, regulación de células madres en el adulto y desarrollo de tumores. Molécula de señalización intercelular con capacidad de hacerlo a larga distancia y de manera dependiente de concentración) los cuales regulan la proliferación y diferenciación de las células en zonas neurogénicas del adulto. 

Factores de crecimiento:

Genes como factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), factor de crecimiento tipo insulina (IGF-I) que incrementa la neurogénesis del hipocampo en ratas adultas, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF2) que incrementa el número de nuevas neuronas en el bulbo olfatorio, factor de crecimiento epidérmico (EGF) que reduce el número de neuronas que llegan al bulbo olfatorio incrementando el número de astrocitos, factor de crecimiento epidérmico ligado a heparina (HB-EGF), factor de crecimiento epidérmico endotelial vascular (VEGF) implicados en la regulación del destino celular, determinando el tamaño de la población neuronal o glial. 

Neurotransmisores:

Glutamato y monoaminas como serotonina, noradrenalina y dopamina como los más importantes. Glutamato regula la

neurogénesis en el hipocampo. La lesión en los mecanismos de producción de serotonina producen disminución de la proliferación en el hipocampo y en la zona subventricular. La inhibición de noadrenalina disminuye la proliferación pero no se afecta la diferenciación o supervivencia de las nuevas células del hipocampo. La dopamina deficiente disminuye la neurogénesis en el giro dentado y zona subventricular.  Hormonas: ováricos y estrógenos

esteroides

Inducen a la proliferación celular de precursores granulares. Un estudio en ratas demuestra un aumento del 65% en la neurogénesis durante el embarazo y alcanza su pico en el parto coincidiendo con los niveles de prolactina b) Factores externos:  La depresión es un trastorno, el cual puede ser agudo o crónico cuando la persona es invadida por los factores predisponentes para producirla. Es una enfermedad recurrente que tiene muchos factores relacionados. Según (Fuchs, 2010):“Afecta hasta un 20% de la población en algún momento de su vida” Según la OMS, la depresión afecta a más de 2 millones de personas mundialmente al año e indica que irá en aumento, tanto así que en el 2005 será una de las principales causas de discapacidad solamente precedida por la enfermedad cardiovascular.

Las zonas afectadas por la depresión son la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo principalmente; por tanto afectaría las emociones, la memoria y el aprendizaje.  La neurogénesis (la regeneración neuronal) se ve afectada positivamente por el aprendizaje, el ejercicio físico, influencia hormonal y negativamente por el estrés tanto agudo como crónico.do Se ha demostrado que los antidepresivos actúan como un factor positivo para la neurogénesis.  Se ha demostrado también que los antidepresivos también actúan sobre la gliogénesis. Las células gliales son cruciales para la supervivencia neuronal, proporcionan energía y nutrición a las neuronas, además de producir comunicación neural y se consideran reguladores dinámicos de la fuerza así como de la formación sináptica. Se sabe que incrementa los niveles de serotonina y norepinefrina, así como el aumento de segundos mensajeros como AMP cíclico aumentando la producción de neurotrifinas como el factor neural derivado del cerebro.

disminución en la proliferación celular que también es producida por el aumento de la interleucina 6 y el factor de necrosis tumoral a. A continuación se examinará uno de los estudios más relevantes que se han analizado hasta el momento con respecto al tema el cual ha sido reforzado por otros estudios como el realizado por Jesús Pascual, L Ruiz y Ángel Pascal en el 2009 en España el cual fue presentado en el Xlll congreso de la Sociedad Española de Neurociencia celebrado en Tarragona o el estudio donde se habla que la fluoxetina induce neurogénesis mediante la activación electiva de la vía WNT/B-catenina en células progenitoras adultas del hipocampo; o el estudio realizado por A.C Londoño y C.A Arango Dávila del 2011 donde se habla del efecto neuroprotector de la fluoxetina en un modelo experimental de isquemia cerebral en ratones. En el caso de este estudio realizado por Denis J David, Benjamin Adam Samuels, Quentin Rainer, Jing-Wen Wang, Douglas Marsteller y otros colaboradores, incluyó la utilización de 28 ratones de la especie Mus musculus, con un peso medio de 43.8 gramos, distribuido en 4 grupos: fluoxetina con lesión isquémica, fluoxetina sin lesión isquémica, placebo con lesión isquémica y placebo sin lesión isquémica. El método de isquemia es la oclusión por vía quirúrgia de la arteria cerebral media. Se administró fluoxetina prn, diluida en solución salina al 0.9%, intraperitonealmente a dosis de 20 mg/d durante 21 días antes de la cirugía isquémica.

EL ESTUDIO RESULTADO MATERIALES Y MÉTODOS El estrés produce aumento de la citosina proinflamatoria interleucina 1B en diferentes regiones cerebrales produciendo una alteración en la formación de neuronas y la disminución de BDNF. También actúa a través de su receptor produciendo una

La mortalidad durante y posterior al procedimiento fue del 42.8% que equivale a 12 de los ratones, de los cuales 14.3% eran del grupo placebo, 7.1% del grupo fluoxetina-isquemia, 7.1% del grupo placebo control y 4.3% del grupo fluoxetina control. Después de la cirugía todos los ratones presentaron pérdida de peso. En el

grupo tratado con fluoxetina, se observó un menor déficit neurológico y menor porcentaje de volumen de la lesión correlacionado en el análisis conductual con aumento en la distancia recorrida por los animales y por tanto, un menor déficit motor. La fluoxetina redujo el déficit neurológico con respecto a los controles. El grupo que se le produjo isquemia y fue tratado con fluoxetina, presenta un mejor comportamiento motor frente al grupo placebo al que se le realizó la isquemia.

DISCUSIÓN El estudio sugiere un efecto neuroprotector asociado a la fluoxetina en la isquemia cerebral, lo cual se relaciona perfectamente con un estudio realizado en humanos por otros colaboradores del estudio, los cuales presentaron una mejoría en el rendimiento motor con el uso de fluoxetina después de la isquemia cerebral. Esta regeneración podría estar asociada a efectos directos de los procesos de plasticidad cerebral, aumento en la proliferación celular, disminución de la apoptosis en el giro dentado, participación en la vía del AMP cíclico que aumenta los niveles de factor neurotrófico derivado del cerebro, supresión de los marcadores proinflamatorios, regulación de la glutamato peroxidasa junto la superóxido dismutasa y estimulación de receptores de 5 Hidroxitiptamina. Se observó la aparición de plasticidad y neurogénesis, dos semanas después de la suministración de la fluoxetina, confiriéndole una propiedad neuroprotectora. Se llega al resultado, de que un tratamiento previo de 21 días con fluoxetina reduce el tamaño del infarto y el déficit neurológico en ratones sometidos a isquemia de reperfusión, pudiéndose plantear como alternativa terapéutica para accidentes cerebro-vasculares. Estos modelos preclínicos han permitido el conocimiento de nuevas vías de reparación

neural, identificando nuevos sistemas de reorganización. Los primeros estudios en reparación neural después de un accidente cerebro.vascular sugiere que las proteínas asociadas al crecimiento relacionadas con los conos de crecimiento axonal fuente inducidos en seres humanos y animales en el tejido circundante al infarto. Nuevos estudios ampliaron las conclusiones anteriores, analizando cuantitativamente las conexiones axonales mostrando la formación de nuevas conexiones en la corteza circundante al infarto y las proyecciones opuestas a la isquemia. Una de las limitantes de estos estudios, es que los modelos experimentales no son exactamente iguales entre los ratones y los seres humanos, pero al ser tan similares se podrían comparar y ser de gran ayuda en la implementación de fluoxetina para la disminución del daño cerebral en un ser humano con enfermedad cerebro-vascular.

CONCLUSIONES A pesar de que los modelos estudiados (ratones y humanos) no son exactamente iguales, se ha comprobado bajo estudios simultáneos que son sumamente similares y por tanto el principio de funcionalidad de la fluoxetina sobre la neurogénesis es comparable en ambos modelos de estudio. Por otra parte, se demostró que efectivamente, el uso de fluoxetina como profilaxis o como tratamiento, puede reducir significativamente el daño que produce una enfermedad cerebro vascular y el grado de recuperación es mayor con la utilización del fármaco.

AGRADECIMIENTOS A mi asesor científico, Dr. Francisco Cruz, por su colaboración, interés y apoyo durante la revisión del presente tema.

BIBLIOGRAFÍA A.C Londoño, C. A.-D. (2011). Efecto neuroprotector de la fluoxetina en un modelo experimental de isquemia cerebral en ratones. Sanitas. Bello, E. (2009). Genética: Un enfoque conceptual. España: Panamericana. Denis David, B. A. (2009). NEUROGENESIS-DEPENDT AND -INDEPENT EFFECTS OF FLUOXETINE IN AN ANIMAL MODEL OF ANXIETY/DEPRESSION. Neuron, 479491. Fuchs, E. (2010). Neurogénesis en el cerebro adulto: relación con el estrés y la depresión. Laboratorio de Neurobiología Clínica, German Primate Center, Gotinga, Alemania, 1-4. Gerardo Ramírez, G. B. (2007). Formación de neuronas nuevas en el hipocampo adulto: neurogénesis. Salud Mental, 12-18. Hahn AC, E. S. (2003). The roles of an ephrin and a semaphorin in patterning cell-cell contacts in C. elegans sensory organ development. PubliMed. Jesús Pascual-Brazo, l. R. (2009). El tatamiendo con fluoxetina induce neurogénesis mediante la activación electiva de la vía WNT/B-catenina en células progenitoras adultas del hipocampo. XIII Congreso de la Sociedad Española de Neurociencia. Muñoz, J. J. (2011). Efecto neuroprotecto de la fluoxetina en un modelo experimental de isquemia cerebral en ratones. Sanitas, 30-36.