FA‐05 (Albert Figueras) 

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Pol Villodres Estall 

FARMACOLOGÍA DEL SNA La farmacología del Sistema Nervioso Autónomo engloba tanto los fármacos adrenérgicos y antiadrenégicos –  que actúan sobre el sistema simpático – como los colinérgicos y anticolinérgicos, que actúan sobre el sistema  nervioso parasimpático. En esta clase hablamos sobre todo del sistema nervioso simpático y de los fármacos  que lo estimulan o inhiben.   

OBJETIVOS    



Recordatorio de la anatomía y fisiología del Sistema Nervioso Vegetativo  Concepto de transmisión neurohumoral  Posibilidades de actuación farmacológica  SNV Simpático   o Ciclo biológico de la Noradrenalina y tipos de receptores  o Simpaticomiméticos y simpaticolíticos (adrenérgicos y antiadrenérgicos)   SNV Parasimpático (clase 5)   

INTRODUCCIÓN: CASO CLÍNICO Caso clínico como ejemplo de relación entre SN autónomo y los fármacos.   “En Josep és culé. Durant la primera part d’un partit Barça‐Madrid està molt nerviós i nota taquicàrdia. Durant  la mitja part, un amic li dóna una píndola.”  La  gráfica  siguiente  representa  la  evolución  de  la  frecuencia  cardiaca  (FC)    en  este  caso.  En  los  primeros  minutos  del  partido  la  FC  está  bastante  elevada  y  tiene  un  patrón  irregular,  consecuencia  de  la  situación  de  estrés. Al final de un tiempo se le administra  un fármaco, con  el objetivo de regular la situación, y en pocos  minutos la FC empieza a bajar hasta un valor normal.     ¿Qué tipo de medicamento se ha administrado?   Se puede observar que el efecto del fármaco es bastante rápido  y eficaz. Pasados pocos minutos de la administración se verifica  una  disminución  de  la  frecuencia  cardíaca  (así  como  de  otros  efectos  derivados  de  la  misma  situación,  como  por  ejemplo  la  sudoración  o  la  ansiedad).  El  fármaco  administrado  es  el  propranolol (bloqueador beta adrenérgico) que tiene un efecto  antiadrenérgico, reducindo los efectos inducidos por el Sistema  Nervioso  Simpático.  Así,  se  evita  que  esta  situación  de  estrés  evolucione a algo más grave como seria un infarto de miocardio.        33 

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¿Si fuera asmático, que le podría haber pasado?  Hay otro concepto esencial a la hora de administrar cualquier fármaco: los efectos indeseados. El propanolol,  además de los efectos sobre la frecuencia cardíaca y la ansiedad, tambien provoca broncoconstricción (en los  bronquios  también  hay  receptores  beta  adrenérgicos),  lo  que  desencadenaria  una  crisis  de  broncoespasmo  podiendo  conducir  hasta  la  muerte.  Así,  este  fármaco  no  seria  indicado  para  personas  asmáticas.  Una  alternativa seria el atenolol, que es un antagonista de receptores β1 pero no de β2, produciendo una reducción  de la FC pero no teniendo efectos sobre los bronquios.   

SISTEMA NERVIOSO: CLASIFICACIÓN  

Sistema Nervioso Central  Sistema Nervioso Periférico  o SN Somático: control voluntario    Función: control de la musculatura esquelética y transmisión sensorial  o SN Autónomo o Vegetativo: control involuntario    Función: control del músculo liso, secreción exocrina, corazón, etc.    SN Simpático o Adrenérgico   SN Parasimpático o Colinérgico   SN Entérico: cada vez se le está dando un papel más importante. 

    Representación  esquemática  del  organismo  según el tipo de inervación que recibe. En esta  imagen  podemos  observar  como  los  diferentes  órganos  y  funciones  están  interrelacionados  entre  si  mediante  el  SN  simpático  y  parasimpático.  Es  importante  conocer esta relación desde el punto de vista  farmacológico  porque  según  el  efecto  que  deseemos  utilizaremos  un  fármaco  más  o  menos  específico.  Ej.  Si  queremos  un  efecto  en  el  corazón  utilizaremos  un  fármaco  selectivo  para  evitar  los  efectos  en  otros  órganos.  En el sistema nervioso simpático las fibras pre‐ ganglionares  son  cortas  y  terminan  en  una  cadena  paravertebral  de  ganglios,  a  la que  se  siguen  fibras  post‐ganglionares  largas.    En  el  SN parasimpático tenemos fibras pre‐ganglionares largas, que llegan hasta ganglios que están muy próximos de  los órganos efectores. Las fibras post‐ganglionares son cortas.        34 

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SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVO El sistema nervioso vegetativo además de no ser controlado de forma voluntaria, es un sistema  no consciente,  dado  que  se  relaciona  con  su  función  constante  de  mantenimiento  de  la  homeostasis  del  organismo  y  de  la  coordinación  del  funcionamiento  de  los  sistemas  y  órganos  de  acuerdo  con  las  necesidades  del  momento.  A  pesar de no necesitar directamente del SNC, estos están íntimamente relacionados.    Además, entre el sistema nervioso simpático y parasimpático también se establece una relación muy estrecha.  Si actuamos a nivel del SN simpático, estimulando o bloqueando,  se potenciará, frenará o modulará el efecto  pretendido. Ambos sistemas  actúan sobre la mayoría de los órganos.    

SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO  Es activado frente a una situación de peligro o estrés.  fight or flight  El organismo acciona mecanismos para sobrevivir/enfrentar  el peligro. Así, la presión arterial y FC aumentan  para  que  haya  mayor  irrigación  del  músculo  y  como  consecuencia  más  fuerza.  Hay  broncodilatación  para  facilitar la oxigenación de cerebro y músculo y midriasis.   

Neurotransmisores   o Ganglios: acetilcolina   o Órganos: noradrenalina    

SISTEMA NERVIOSO PARASIMPÁTICO El SN Parasimpático tiene funciones contrarias al anterior. El organismo no soporta una situación de constante  estrés, por eso el Parasimpático permite el reposo y la recuperación de la energía (por ejemplo a través de la  digestión) que se consume en esas situaciones, permitiendo el mantenimiento de la homeostasis.   

Neurotransmisor (ganglios y órganos): acetilcolina  

 

SISTEMA NERVIOSO VEGETATIVO: NEUROTRANSMISORES

Neurotransmisor  (NT)  pre‐ganglionar  simpático  y  parasimpático: ACETILCOLINA (receptores nicotínicos)  Neurotransmisor  post‐ganglionar  simpático:  generalmente  se  trata  de  la  NORADRENALINA  (receptores  noradrenérgicos)  a  excepción  de  las  glándulas  sudoríparas  (receptores  muscarínicos)  y  la  medula  adrenal  (receptores  nicotínicos)  que  utilizan  la  acetilcolina.  Neurotransmisor  post‐ganglionar  parasimpático:  ACETILCOLINA (receptores muscarínicos) 

  Tendremos  fármacos  que  estimularan  o  inhibirán  los 

receptores  nicotínicos  y  otros  que  estimularan  o  inhibirán a los muscarínicos. 

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Los  fármacos  desarrollados  para  actuar  en  el  SNA  actúan  sobre  estos  neurotransmisores  y  hacen  que  estas  sustancias aumenten o disminuyan, se metabolicen más o menos, se recapten o  se bloquee su recaptación. Su  acción  puede  ser  directamente  sobre  el  metabolismo  de  los  NT  o  sobre  sus  receptores  (adrenérgicos,  nicotínicos y muscarínicos). Un mismo tipo de receptor está presente en múltiplos órganos, así que,  un mismo  fármaco puede tener efectos en diferentes órganos.   Esquema de la neurotransmisión sináptica:   1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.

Transporte de precursores  Síntesis del neurotransmisor (NT)  Recaptación/transporte del NT dentro de las vesículas  Degradación del NT en exceso   Despolarización por la propagación del potencial de acción  Entrada (influjo) de Ca2+ en respuesta a la despolarización   Liberación del NT por exocitosis  Difusión hasta la membrana pos‐sináptica   Interacción con los receptores pos‐sinápticos   Inactivación del NT   Recaptación  del  NT  o  de  sus  productos  de  degradación  a  través de los terminales nerviosos  12. Recaptación  del  NT  o  de  sus  productos  de  degradación  por  las células no neuronales   13. Interacción con los receptores pre‐sinápticos  

  Para  el  desarrollo  de  los  fármacos  es  necesario  entender  el  mecanismo  de  la  sinapsis.  En  esencia  el  sistema  nervioso  autónomo  funciona  de  manera  semejante  al  sistema  nervioso  en  general.  Hay    una  neurona  que   emite estímulos eléctricos, que lo que hacen  es liberar un NT, en este caso la adrenalina. Partiendo de unos  precursores,  a  partir  de  los  cuales  se  sintetizan  la  A  o  NA,  estas  sustancias  entran  en  las  vesículas  que  son  liberadas  en  el  espacio  sináptico.  En  seguida  ocurre  la  unión  de  los  NT  a  los  receptores  de  la  neurona  post‐ sináptica,  originando  una  acción.  Una  vez  el  NT  se  ha  unido  a  su  receptor  post‐sináptico  vuelve  al  espacio  sináptico  donde  puede  ser  eliminado,  puede  unirse  a  un  autorreceptor  o  unirse  al  receptor  de  otro  órgano  siguiendo su ciclo.  Además,  para  que  haya  un  control  en  la  producción  de  NT,  la  neurona  pre‐sináptica  tiene  que  estar  “informada”  sobre  la  cantidad  de  NT  existente  en  el  espacio  sináptico.  Para  eso  existen  unos  sensores  de  la  cantidad de neurotransmisores – los autorreceptores – situados en la zona pre‐sináptica (13) y que ayudan a  regular la producción de NT así como a aprovecharlo (reabsorción del NT para metabolizarlo y aprovechar los  precursores), también ayudan a absorber los productos de degradación de los NT. Estos receptores son de tipo  α2 adrenérgicos y tienen un efecto contrario a los receptores α1 (localizados en la neurona pos‐sináptica).  Actualmente,  hay fármacos que son capaces de interferir en la mayoría de las etapas de este proceso.    

MODULACIÓN DE LA NEUROTRANSMISIÓN Los  neuromoduladores  son  sustancias,  de  carácter  generalmente  peptídico,  que  se  liberan  conjuntamente  y  tienen una acción moduladora de la neurotransmisión. Algunos ejemplos son la acetilcolina, el NO, el péptido  intestinal vasoactivo (VIP), la NA y el neuropéptido Y (NPY) –siendo el VIP i el NPY las sustancias moduladoras  de la acción de los respectivos NT–.   

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Además  de  modificar  la  potencia  de  la  respuesta,  estos  moduladores  pueden  afectar  la  intensidad  de  actuación del determinado fármaco. Dependiendo de cada sustancia, de cada receptor, de cada territorio y de  cada modulador, la acción del fármaco puede ser total o no. 

  También  los  sistemas  nerviosos  simpático  y  parasimpático se pueden modular entre ellos con el  objetivo de mantener una situación de equilibrio u  homeostasis.  Si  en  algún  momento  hay  una  acción  excesiva  del  simpático  con  gran  cantidad  de  producción  de  noradrenalina,  el  parasimpático  lo  detecta y  regula frenando esta actividad exagerada,  y  viceversa.  Si  se  altera  esta  regulación  será  patológico.   Esta relación entre S y PS y la existencia de los neuromoduladores son aspectos muy importantes a tener en  cuenta  cuando  administramos  fármacos,  ya  que  nos  pueden  aparecer  efectos    inesperados  debido  a  estas  interrelaciones.    

SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO O ADRENÉRGICO NEURONAS ADRENÉRGICAS Hablaremos de los simpaticomiméticos: NT que mimetizan el efecto del sistema simpático, es decir, es como si  diésemos adrenalina o noradrenalina.   Los  neurotransmisores  de  las  neuronas  adrenérgicas  son  las  catecolaminas.  Estas  tienen  un  anillo  catecol  común  y  una  cadena  de  tipo  amina  lateral  específica  para  cada  catecolamina.  Como  sustancias  principales  tenemos la adrenalina (=epinefrina), la noradrenalina (=norepinefrina), la dopamina y la isoprenalina.   No es necesario aprenderse la formula de las catecolaminas pero sirve para ilustrar la similitud estructural. 

 

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      Esquema de la formación de la noradrenalina:  El  precursor  inicial  es  la  tirosina,  que  se  transforma,  gracias a unas enzimas, en DOPA y esta, a través de otras  enzimas, en dopamina (actúa principalmente en el SNC).  Para poder tener acción en el SNA, la dopamina, después  de  entrar  en  unas  vesículas  de  la  neurona  pre‐sináptica,  es  convertida  en  noradrenalina  (=NE  o  norepinefrina).   Esta es liberada al espacio sináptico y se une al receptor  adrenérgico  o  adrenoceptor.  Por  fin,  puede  ser  metabolizada y  transportada a otro lugar del organismo  o  bien  ser  recaptada  y  reutilizada.  Los  receptores  α2  (situados  en  la  neurona  pre‐sináptica)  son  los  responsables  de  la  regulación  de  este  flujo  de  recaptación.   En  los  rectángulos  están  representados  fármacos  que  bloquean  algunos  de  los  procesos  representados  y       pueden actuar tanto en las mitocondrias, favoreciendo o  bloqueando su metabolismo, como en las vesículas, etc. 

 

RECAPTACIÓN Y DEGRADACIÓN DE CATECOLAMINAS La  acción  del  NT  termina  por  dos  mecanismos  y  tenemos  fármacos  para  cada  mecanismo  tanto  para  estimularlos como para bloquearlos 

Recaptación En  las  catecolaminas  el  mecanismo  más  importante  es  la  recaptación  (captación,  uptake,  reuptake).  La  recaptación  permite  reutilizar  el  NT  y  además  libera  el  espacio  sináptico  del  NT  estimulando  su  demanda  y  liberación.    

 

TIPO 1 

TIPO 2 

 

Localización 

neuronal 

No neuronal 

 

Dopamina, serotonina, histamina 

 

Otros Sustratos de  dopamina  la recaptación 

 

Inhibidores  

Hormonas esteroideas 

 

Cocaína, algunos antidepresivos,  anfetamina  

Los  inhibidores  de  la  recaptación  tienen  un  gran  interés  farmacológico  y  terapéutico  ya  que  producen  un  aumento de la cantidad de NT en el espacio sináptico. 

Degradación Es el mecanismo menos importante respecto a las catecolaminas. Ocurre por dos vías metabólicas:   

La catecol‐orto‐metiltransferasa (COMT  metilación)   La monoaminooxidasa (MAOdesaminación) 

Los veremos más adelante cuando hablemos de los fármacos del SNC. Tenemos fármacos antidepresivos que  actúan sobre estas enzimas.  38 

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RECEPTORES ADRENÉRGICOS El sistema nervioso simpático actúa sobre los receptores adrenérgicos que son de dos tipos:   Receptores α adrenérgicos (2):   

Receptor α1: receptor adrenérgico α clásico que está en la neurona post‐sináptica; VC, secreción salival  y glucogenolisis hepática.  Receptor  α2:  receptor  adrenérgico  situado  en  la  neurona  pre‐sináptica  y  que  inhibe  la  liberación  de  más  NA.  Es  el  modulador  de  la  liberación  de  NA  (la  estimulación  de  este  receptor  hace  el  efecto  contrario  (Muy  imp.  recordar  esto!!)  de  la  neurona  pre‐sináptica.  También  produce  relajación  del  musculo liso digestivo. 

Receptores β adrenérgicos (3)    

Receptor β1: promueve la acción de α1; aumenta la frecuencia y fuerza de la contracción cardíaca.   Receptor β2: broncodilatación, VD, relajación del musculo liso digestivo, temblor muscular.   Receptor β3: lipólisis.  

Acción VC y VD del sistema simpático: podemos ver que dependiendo de los receptores el sistema simpático  produce  vasoconstricción  o  vasodilatación  ya  que  en  una  situación  de  peligro  es  conveniente  que  algunos  órganos se rieguen más que otros, es decir, prioriza aquellos que facilitaran lo que conocemos como “fight or  flight”.  Fármacos selectivos: un fármaco que pueda unirse a todos los receptos adrenérgicos puede producir efectos  indeseables, por este motivo a veces será mas conveniente buscar fármacos selectivos. Ej. explicado en el caso  clínico   

EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS ADRENOCEPTORES α 1 No los ha explicado ya que cree conveniente que tengamos claro el concepto  

 

 

Vasoconstricción venosa y arteriolar, especialmente en vasos cutáneos y esplácnicos y no se produce  en  los  vasos  coronarios,  pulmonares  y  cerebrales.  Esto  producirá  un  aumento  de  la  presión  arterial  sistólica y la diastólica, que será detectada por los barorreceptores, produciendo bradicardia refleja, un  mecanismo de mantenimiento de equilibrio del organismo.    Relajación de la musculatura lisa gastrointestinal y aumento de la secreción salival  Contracción del musculo liso uterino (luego no se puede administrar un estimulante alfa 1 a mujeres  en  el  último  periodo  del  embarazo  porque  puede  producir  contracciones  potencialmente  desencadenadoras de un parto)  y esfínteres (GI, urinaria).  Glucogenolisis hepática: aumento de la glucemia debido al mayor requerimiento energético derivado  de una situación de estrés.  Midriasis                    39 

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EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS ADRENOCEPTORES α 2 No los ha explicado ya que cree conveniente que tengamos claro el concepto.  Lo que debemos saber de estos  receptores es que son contrarios a los alfa 1 ya que se encuentran en la neurona pre‐sináptica para regular la  liberación de NT. Ej. Si hay mucho NT se unirá a estos receptores y frenaran la liberación de éste.  Los receptores α2 son mayoritariamente autorreceptores, localizados en la neurona pre‐sináptica, que frenan el  efecto de α1.       

Inhibición de la liberación de neurotransmisores (neuronas centrales y periféricas)  Contracción del musculo liso vascular (α2 pos‐sinápticos)  Disminución de la presión arterial (disminuye por inhibición de liberación de NA y efectos centrales)  Agregación plaquetaria (plaquetas tienen receptores α2)  Inhibición de la liberación de insulina (↑glucemia)   

EFECTOS DE LA ACTIVACIÓN DE LOS ADRENOCEPTORES β 





Receptores  β1:  aumento  de  la  fuerza  de  contracción  y  frecuencia  cardiaca.  No  explicado  en  clase:  a  veces  puede  producir  isquemia  (cuando  hay  una  activación  exagerada,  la  fuerza  de  la  contracción  aumenta  en  demasía  y  las  arterias  coronarias,  en  el  momento  de  la  contracción,  pueden  quedar  isquémicas) y alteraciones del ritmo cardiaco. Importante: efecto a nivel cardíaco  Receptores β2: produce relajación del musculo liso del bronquio (broncodilatación), de los vasos (VD) y  del  útero.  No  explicado  en  clase:  además  provoca  glucogenolisis  hepática  (↑glucemia),  temblor  y  aumento  de  la  fuerza  muscular  (especialmente  si  hay  fatiga;  CLENBUTEROLdopaje).  Importante:  efecto relajante a nivel bronquial y uterino  Receptores β3: lipólisis y aumento de ácidos grasos libres. Importante: efecto a nivel del metabolismo  lipídico.    

CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA Fármacos  simpaticomiméticos:  mimetizan  el  efecto  del  SN  simpático  y  prepararan  el  organismo  para  una  situación de estrés, para luchar o escapar.    

Directos: catecolaminas y agonistas de los receptores α1, β1 y β2  Indirectos: tiramina, efedrina y anfetaminas  favorecen la liberación de catecolaminas o reducen su  recaptación con el objetivo de aumentar la cantidad de catecolaminas en el espacio sináptico. 

Fármacos simpaticolíticos: tienen un efecto contrario al SN simpático luego semejante al parasimpático.   

Antagonistas de los receptores α1, β1 y β2  Agonistas α2 (clonidina) reducen la liberación de NA 

Fármacos que modifican la transmisión noradrenérgica      

Inhibidores de la síntesis: α‐metiltirosina y α‐metildopa  Inhibidores del almacenamiento: reserpina  Inhibidores de la liberación: guanetidina  Inhibidores de recaptación: antidepresivos tricíclicos y cocaína   Inhibidores de degradación: IMAO, ICOMT 

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  ESQUEMA DE LOS DIFERENTES MECANISMOS DE ACTUACIÓN DE LOS FÁRMACOS 

  Este  esquema  es  un  resumen  gráfico  de  los  fármacos    que  modifican  la  transmisión  noradrenérgica.  Hay  fármacos  antiguos  como  la  reserpina  que  ya  no  se  utilizan,  pero    hay  otros  como  los  inhibidores  de  la  monoaminooxidasa (IMAO) que son fármacos bastante utilizados y que tienen efectos antidepresivos. También  están  representados  los  bloqueadores  beta  adrenérgicos,  como  el  propranolol,  que  es  un  antagonista  de  los  receptores beta adrenérgicos y que reduce la FC.   

SIMPATICOMIMÉTICOS Catecolaminas Adrenalina:     

Agonista α y β  Vasodilatadora  en  dosis  bajas,  vasoconstrictora  en  dosis  elevadas  (↑PAS,  ↓PAD,  ↑FC),  broncodilatación.  Vía parenteral (intravenosa, subcutánea o intramuscular) 

Noradrenalina:     

Agonista α y β1 (poca acción β2)   Vasoconstricción (↑PAS, ↑PAD, ↓FC)  Vía parenteral  (intravenosa) 

  Isoproterenol (isoprenalina): sintético    

Agonista β1 y β2  Vasodilatación y efectos en el corazón (↓PAD y ↑FC)  Broncodilatación   

El conocimiento de la especificidad de estas sustancias y de los receptores en los cuales actúan permite elegir  la sustancia más adecuada en función de la enfermedad y del tipo de enfermo que tenemos.  41 

FA‐05 (Albert Figueras) 

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  En  esta  gráfica  se  pueden  observar  las  diferencias  del  efecto  sobre  los  receptores  de  las  diferentes  catecolaminas, efecto sobre las resistencias periféricas, TA y FC.    La diferencia del efecto reside en el efecto relativo que tengan respecto a los receptores a los que se unen. Por  ejemplo  la  Isoprenalina  tiene  más  efecto  α,    aumentando  mucho  la  FC.  La  adrenalina  tiene  un  efecto  más  acentuado  sobre  la  presión  arterial,  aumentando  la  PAS  y  bajando  la  PAD;    la  NA,  a  su  vez,  aumenta  mucho  tanto la presión sistólica como la diastólica.  

Agonistas adrenérgicos 







Acción predominante α 1: producen generalmente vasoconstricción.  o Simpaticomiméticos  sistémicos  y  tópicos:  fenilefrina  (vasoconstrictor  nasal  para  evitar  producción de mucosidad) y etilefrina  o Simpaticomiméticos tópicos: oximetazolina y nafazolina   Acción predominante α2   o Clonidina:  es  el  ejemplo  representativo  de  los  agonistas  alfa  2.  Es  un  fármaco  hipotensor  (produce VD) que frena el efecto adrenérgico efecto simpaticolítico.   Acción predominante β1   o Dobutamina:  utilizado  en  caso  de  choque  cardiogénico.  Produce  una  VC  generalizada,  aumentando la presión arterial rápidamente  Acción predominante β2  o Acción  rápida  y  corta:  salbutamol  (también  conocido  como  ventolín®,  estimulante  β2  con  efecto broncodilatador, utilizado en asma) y terbutalina  o Acción lenta y larga: salmeterol y formoterol   

Utilización clínica de los agonistas    

Cardiovascular:  adrenalina  en  parada  cardiaca;  dobutamina  y  dopamina  en  choque  cardiogénico;  isoprenalina y dobutamina (mejor) en bloqueo cardiaco  Anafilaxia:  adrenalina  subcutánea  (respuesta  rápida).  No  se  debe  administrar  por  vía  intravenosa  ni  intramuscular.  Asma  bronquial:  salbutamol  o  otros  agonistas  selectivos  β2  inhalado  en  crisis  y  en  tratamiento  de  mantenimiento (salmeterol y otros fármacos de acción prolongada); adrenalina en situaciones graves  Para obtener VC:   o HTA: fenilefrina  o VC local en rinitis y resfriados:    uso local: oximetazolina o fenilefrina    uso oral: fenilefrina (rinitis alérgica)  o VC en anestesia local: adrenalina  42 

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Hipertensión arterial (HTA): clonidina  Inhibición de parto prematuro: salbutamol o ritodrina que son estimulantes beta 2 que se administran  cuando hay contracciones antes de lo deseado.  

Simpaticomiméticos indirectos Estos  fármacos  aumentan  la  actividad  simpática  por  acciones  no  vinculadas  a  la  activación  directa  de  los  receptores, como ocurre con los agonistas. Sobre todo saber que esta estimulación simpática puede ocurrir por  desplazamiento  del  neurotransmisor  de  las  vesículas (abertura de vesículas al espacio sináptico y liberación  del NT),  por inhibición de la recaptación de tipo 1, o por inhibición de la MAO.  Los simpaticomiméticos indirectos con interés clínico son:  



 

Anfetamina y derivados: libera noradrenalina, 5‐HT (serotonina) y dopamina de las vesículas e invierte  el flujo transportador.  Administrado en casos de déficit de atención (hipercinesia) – metilfenidato ‐ y  de narcolepsia.  Efedrina: similar a las anfetaminas, principalmente a dosis elevadas, por eso su utilización en fármacos  es  prohibida  en  algunos  países  así  como  en  deportes,  por  su  efecto  dopante.  Utilizado  como  descongestionante nasal.   Cocaína:  inhibe  la  captación  de    tipo  1,  produciendo  efectos  anestésicos  locales  y  psicoestimulantes  (droga de abuso)   Antidepresivos tricíclicos y IMAO: inhiben la captación de tipo 1 o la acción de la MAO. Efectos en el  SNC.  

Dopamina  

o

Precursor de la noradrenalina y de la adrenalina. Actúa en SN central y periférico.  Acción sobre los receptores dopaminérgicos D1 y D2  o SNC:  nigroestriado  (movimiento),  mesocorticolímbico  (recompensa),  tuberohipofisario  (endocrino)  o SNP:  vasos  (α:  constricción),  corazón  (β1:  inotropismo  positivo),  riñón  (D1:  vasodilatación  y  diuresis)  Uso clínico: choque cardiogénico (efecto inotrópico + ) y mejora la perfusión renal. 

 

SIMPATICOLÍTICOS Los simpaticolíticos o inhibidores simpáticos son fármacos responsables por reducir la actividad del sistema  nervioso  simpático,  actuando  sobre  las  sinapsis  pos‐ganglionares  que  liberan  catecolaminas.  Los  fármacos  simpaticolíticos  son  de  gran  interés  porque  disminuyen  la  tensión  arterial  y  la  frecuencia  cardiaca.  Estos  pueden  ser  antagonistas  α  y  β,  que  impiden  la  actuación  de  los  neurotransmisores,  o  pueden  afectar  la  síntesis, almacenamiento y/o  liberación de neurotransmisores.  Los fármacos simpaticolíticos que tienen una acción antagonista sobre los receptores α y β se clasifican de la  siguiente manera:  



Antagonistas receptores α (se usan poco)  o No selectivos: fentolamina y fenoxibenzamina (ya no se usan)  o Selectivos α1: prazosina, doxazosina, alfuzosina.  o Selectivos α2: yohimbina (aumenta la TA, por eso no se usa en clínica)  Antagonistas receptores β (muy importantes)  o No selectivos: propranolol y timolol  43 

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o Selectivos β1: atenolol y metoprolol  o Selectivos β2: butoxamina  Antagonistas de los adrenoceptores α y β  o Labetalol: bloquea los cuatro subtipos de adrenoceptores (pero menos los α2) 

De  esta  lista  destacar  que  los  alfa  1  se  utilizan  poco,  los  beta  son  los  más  importantes  en  el  punto  de  vista  clínico y que hay antagonistas mixtos como el labetalol. 

Antagonistas receptores α No selectivos (obsoletos)  

Fentolamina(reversible) y  fenoxibenzamina (irreversible)  o Uso  en  caso  de  feocromocitoma,    HTA    y  disfunción  eréctil  (por  vía  intracavernosa  con  papaverina) 

Selectivos  α1 los más destacables pero se usan poco.  

 Prazosina, doxazosina, terazosina  o Utilizados en hipertensión arterial y hipertrofia de próstatabajan LDL  o Efecto 1ª dosis: hipotensión. Causan impotencia  

Selectivos  α2 (liberan NA)  

Yohimbina: ya no se utiliza en clínica; utilizado en caso de impotencia (afrodisiaco)    

Antagonistas receptores β No selectivos  (β1 y β2): muy utilizados en clínica, principalmente en HTA    

Propranolol: fármaco que se utiliza en enfermos que tienen alteración de frecuencia cardiaca y tensión  arterial.  Oxprenolol (actividad agonista parcial)  Carvedilol (también  antagonista α1) 

Selectivos  β1 : son mas modernos  

Atenolol  y  Metoprolol:  Tienen  importante  metabolismo  de  primero  paso  (baja  disponibilidad  oral),  pasan la barrera hematoencefàlica, y se usan por vía oral y parenteral 

Efectos de los antagonistas receptores β Estos efectos son más intensos si hay mayor actividad simpática.  Efectos cardiovasculares:    



En  reposo,  pero  casi  sin  efectos  sobre  la  frecuencia  cardiaca,  gasto  cardiaco  y  tensión  arterial.  Disminuye los efectos del ejercicio sobre estas variables.   Reducen la tolerancia al ejercicio por disminución de la respuesta cardiaca y vasodilatación.   Disminuye el flujo coronario, mejorando la oxigenación:  o Reduce la frecuencia cardiaca (cronotrópicos  ‐ )  o Reduce la contractibilidad (inotrópicos ‐ )   o Efecto antidisrítmico (reduce la conducción auriculoventricular)  Disminuye la tensión arterial por disminución del volumen minuto cardiaco (VMC), de la liberación de  renina, de la actividad simpática por acción central. No tiene efectos sobre la vasoconstricción refleja y  la hipotensión postural es menos frecuente.  44 

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Otros  efectos:  broncoconstricción,  disminución  de  la  liberación  de  insulina  así  como  la  presión  intraocular,  acción en SNC (ansiolítico y antitemblor). 

Efectos indeseados de los antagonistas Beta.         

Broncoconstricción:  precaución  en  relación  a  los  asmáticos  y  antagonistas  no  selectivos  (suele  ser  pregunta de examen).   Insuficiencia cardiaca: riesgo de descompensación  Bradicardia: bloqueo cardiaco  Hipoglucemia:  precaución  en  diabéticos      estimulo  β  adrenérgico  aumenta  la  concentración  de  glucosa luego un bloqueo de los receptores β puede originar una hipoglucemia   Fatiga muscular: disminución del gasto cardiaco y perfusión de los tejidos  Extremidades frías: por bloqueo β de los vasos sanguíneos   Pesadillas y depresión: al pasar para el SNC (por ejemplo propranolol)  Impotencia: debemos avisar al paciente para evitar que deje el medicamento sin dar explicaciones.  Síndrome de retirada: efecto rebote/rechazo 

Uso clínico Al nivel cardiovascular:       

hipertensión arterial  angina de pecho (Angor pectoris)  prevención de arritmias post‐IAM y reinfartos   arritmias cardiacas   insuficiencia cardiaca.  

A otros niveles:       

glaucoma (timolol tópico)  tirotoxicosis (liberación de hormonas tiroideas)  ansiedad (disminución de síntomas periféricos actividad simpática)  profilaxis de la migraña  temblor esencial  

 

OTROS INHIBIDORES SIMPÁTICOS Estos inhibidores sirven para que nos hagamos una idea, no para estudiarlos. También para saber que en un  momento determinado alguien ha estudiado si podían bloquear o estimular estos receptores en concreto.   

   

Inhibidores sintéticos:   α‐metildopa:  neurotransmisor  falso,  actúa  sobre  los  receptores  α2  causando  hipotensión.  Efectos indeseados graves  como hepatotoxicidad y anemia hemolítica.  Inhibidores de almacenamiento:   Reserpina (obsoleta): bloquea la entrada de noradrenalina en las vesículas. HTA  Inhibidores de liberación:   Guanetidina (obsoleta): falso neurotransmisor. HTA   

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RESUMEN EL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO (SNA):  Es voluntario e inconsciente y se encarga de mantener la homeostasis de los distintos órganos y sistemas del  cuerpo en cada momento.   Se  divide  en    sistema  nervioso  simpático  y  parasimpático.  Estos  dos  sistemas  están  en  constante  equilibrio  y  se  autorregulan,  mediante  neuromoduladores,  de  manera  que  si  el  simpático  se  excede,  el  parasimpático  lo  frena    y  viceversa. Es muy importante la relación de estos dos sistemas para entender el funcionamiento de los fármacos.  Actuación  del  sistema  nervioso  autónomo:  una  neurona  pre‐ganglionar  por  un  estímulo  eléctrico  libera  NT  al  espacio  sináptico donde posteriormente se unirán a receptores de la neurona post‐ganglionar produciendo un efecto sobre ésta.   NEUROTRANSMISORES  Los principales NT del sistema nervioso autónomo son:  

Acetilcolina  o NT pre‐ganglionar simpático y parasimpático  o NT post‐ganglionar parasimpático.   Noradrenalina  o NT post ganglionar simpático (excepcionalmente la acetilcolina)  La acción de los NT termina por dos mecanismos:   

 

La  recaptación:  permite  reutilizar  el  NT  y  además  libera  el  espacio  sináptico  del  NT  estimulando  su  demanda y liberación.  La degradación: actúa a nivel de las enzimas COMT y MAO. 

  SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO  El sistema nervioso simpático actúa sobre los receptores adrenérgicos que pueden ser   

Alfa adrenérgicos: destacamos los alfa 2 ya que son receptores situados en la  neurona pre‐sináptica  de manera que regulan la liberación del NT.   Beta adrenérgicos.  Fármaco selectivo: es aquel que se une a un receptor específico. Cuanto menos selectivo sea, se unirá a más  receptores distintos que se traducirá en la aparición de efectos indeseados.  FÁRMACOS  Los fármacos pueden clasificarse en dos grupos principales:   

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

Los simpaticomiméticos, que actúan favoreciendo la actividad del sistema nervioso simpático.   o Directos: catecolaminas i agonistas alfa 1, beta 1, beta 2.  o Indirectos: tiramina, efedrina, anfetaminas.  Los simpaticolíticos que actúan reduciendo la actividad del sistema nervioso simpático.   o Antagonistas de los receptores alfa 1, beta 1 i beta 2  o Agonistas alfa 2: debemos recordar que el principal es la clonidina  Modificación de la transmisión noradrenérgica 

 

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