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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 181 132 kInt. Cl. : A61K 31/445

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˜ ESPANA

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A61K 31/38

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 98306570.7 kFecha de presentaci´on: 18.08.1998 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 904 783 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 31.03.1999

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54 T´ıtulo: Derivados de benzo(b)tiofeno para disminuir el contenido de plaquetas.

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73 Titular/es: ELI LILLY AND COMPANY

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72 Inventor/es: Lakshmanan, Mark Chandrakant

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 21.08.1997 US 56203 P

Lilly Corporate Center Indianapolis, Indiana 46285, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.02.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 181 132 T3

16.02.2003

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 181 132 T3 DESCRIPCION Derivados de benzo(b)tiofeno para disminuir el contenido de plaquetas. 5

La presente invenci´on suministra compuestos para usarse en la disminuci´ on de las plaquetas de los seres humanos, particularmente en mujeres postmenop´ ausicas.

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Las plaquetas son un tipo principal de c´elulas encontradas en la sangre y que son cr´ıticas para mantener hemostasia normal. Las plaquetas derivan de c´elulas de la m´edula espinal y se encuentran usualmente bien en la circulaci´on o aisladas en el bazo. Un n´ umero normal de plaquetas en el cuerpo humano est´ a entre alrededor de 150.000 y 400.000 por ml, la condici´ on en la cual el n´ umero de plaquetas se encuentra sustancialmente por debajo de este nivel se refiere como un estado trombocitop´enico, a la inversa, una sobreabundancia de plaquetas se refiere como una condici´ on de trombocitosis o trombocitemia.

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Una funci´ on principal de la plaqueta es controlar la hemorragia y tapar cualquier oportunidad que pueda romper los vasos por la formaci´on de un co´ agulo. Las funciones de las plaquetas no son solamente la de un elemento integral y estructural de un co´ agulo, sino que tambi´en es responsable de las condiciones circundantes y reacciona liberando una amplia variedad de mediadores que act´ uan en las c´elulas y tejidos circundantes. Si se encuentra una situaci´on aberrante, por ejemplo, col´ ageno expuesto o membrana estructural, las plaquetas se adhieren, se agregan y liberan gr´ anulos que contienen mediadores, tal como ADP, mit´ ogenos del m´ usculo liso, prostaglandinas, tromboxanos, catecolaminas, factores coagulantes, y similares. Estos mediadores no solamente promueven una agregaci´on adicional de plaquetas y formaci´ on de co´agulo, sino que tambi´en efect´ uan labor de c´elulas musculares lisas provocando constricci´ on y proliferaci´on. Adicionalmente, a estos mediadores entran en acci´on otras c´elulas circulantes, tales como linfocitos y c´elulas inflamatorias, que pueden causar secuelas completamente diferentes de la formaci´ on del co´ agulo. A menudo muchos de estas otras secuelas tienen consecuencias patol´ogicas. Esto es esencial para la hemostasia, el que un n´ umero adecuado de plaquetas est´e disponible para la reacci´on de coagulaci´ on. Un fallo en el sistema de coagulaci´ on se considera usualmente como una condici´ on muy seria y amenazadora para la vida. En algunos casos, donde el n´ umero de plaquetas se encuentra por debajo de 100.000 por ml, hay raz´ on para preocuparse y puede terminar en una intervenci´ on terap´eutica. Un recuento de plaquetas inferior a 40.000 est´ a en el umbral de hemorragia espont´ anea y se debe tratar agresivamente, usualmente con transfusiones de plaquetas. Tales bajadas en el recuento de plaquetas pueden suceder en pacientes de c´ ancer tratados con productos citot´ oxicos o radiaci´on, en pacientes de trauma especialmente lesiones de quemaduras, o en pacientes con anomal´ıas inmunol´ ogicas. Para informaci´ on adicional, por ejemplo, v´ease: “Harrison’s Principles of Internal Medicine), Eds. Isselbacher, K. J., et al., 9th Ed., McGraw-Hill Book Co., NYC, 1980, Chap. 54, pp. 273-276, Chap. 361, pp. 1555-1557, y referencias citadas en la misma) Sin embargo, parad´ ojicamente, tan importante y necesarias son las plaquetas que a menudo pueden contribuir a muchas condiciones perjudiciales. Por ejemplo, son participativas y quiz´ as producen resistencia en inadecuados sucesos tromb´ oticos tales como oclusi´on de arterias y vasos que provocan resultados isqu´emicos y da˜ nos en tejidos. Una activaci´ on inapropiada de las plaquetas puede amenazar la vida y hay muchas condiciones m´edicas que incrementan el riesgo de tales activaciones, tales como pacientes que sufren de aterosclerosis, pacientes en recuperaci´on de un trauma o cirug´ıa, pacientes en recuperaci´on de angioplastia, y similares. Un m´etodo imaginativo de reducir el riesgo de tales activaciones inapropiadas es reducir el n´ umero normal de plaquetas en la circulaci´on. En un reciente informe cl´ınico, se mostr´o que hab´ıa una correlaci´ on directa entre recuento de plaquetas y enfermedad coronaria fatal y funcional, es decir, pacientes con un mayor recuento de plaquetas y capacidad de agregarse era lo m´ as parecido para perecer. As´ı, parecer´ıa razonable que un producto que reduce el recuento de plaquetas deber´ıa demostrar un efecto beneficioso en la prevenci´on de enfermedades coronarias. (V´ease: “Blood Platelet Count and Function Are Related to Total and Cardiovascular Death in Apparently Healthy Men”, Thaulow, E., et al., Circulation, 84 (2), pp. 613-617, 1991 y “Thrombocytes and Coronary Heart Disease”, Wilhelmsen, L., Circulation, 84 (2), pp. 936-937., 1991).

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Aunque parece razonable un efecto beneficioso con una reducci´ on del recuento de plaquetas, es cr´ıtico que la reducci´on no produzca trombocitopenia. Un producto ideal tendr´ıa que reducir el recuento de plaquetas sin comprometer la actividad adecuada de coagulaci´ on, es decir, el recuento de plaquetas necesitar´ıa permanecer en el intervalo normal.

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Recientemente, se present´o un estudio cl´ınico que demostraba una reducci´ on en el recuento de plaquetas en mujeres que tomaban el compuesto tamoxifeno. Sin embargo, se sabe que el tamoxifeno tiene sustancialmente propiedades agonistas de estr´ ogenos, especialmente en el u ´ tero, y ser´ıa as´ı menos que 2

ES 2 181 132 T3 un producto ideal. (V´ease: “Effect of Tamoxifeno on Measurements of Hemostasis in Healthy Women”, Mannucci. P. M., et al., Arch. Internal Med., 156, Sep. 9 1996. pp. 1.806-1.810.)

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Esta invenci´on proporciona m´etodos para reducir el recuento de plaquetas en humanos, que comprende la administraci´on de una cantidad eficaz de un compuesto de f´ ormula I a un ser humano con necesidad del mismo.

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en la que R1 y R3 son, independientemente, -H, -CH3 , -CO (alquil C1 -C6 ), o -COAr, donde Ar es opcionalmente fenil sustituido; 25

R2 es seleccionado de un grupo constituido por pirrolidina, piperidina, y hexametilenimino; o una sal o solvato farmac´euticamente aceptable de la misma. Esta invenci´on se refiere al descubrimiento de un grupo selecto de 2 -aril benzo [b] tiofenos (los compuestos de f´ ormula I) que son u ´ tiles para reducir el recuento de las plaquetas.

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Los t´erminos generales usados en la descripci´ on de los compuestos aqu´ı descritos mantienen sus significados usuales. Por ejemplo “alquil C1 -C6 ” se refiere a las cadenas alif´aticas lineales o ramificadas de 1 a 6 ´atomos de carbono incluyendo metil, etil, propil, iso-propil, n-butil, pentil, hexil y los similares. El t´ermino “fenil sustituido” se refiere a un grupo fenilo solo o que tiene uno o m´ as sustituyentes seleccionados de un grupo constituido por C1 -C4 alquil, C1 -C4 alcoxi, hidroxi, nitro, cloro, fluoro, o tri (cloro o fluoro) metil. “OC1 -C4 alquil” se refiere a un grupo C1 -C4 alquil con un puente de ox´ıgeno adjunto tales como, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, y los similares. El t´ermino “sal farmac´euticamente aceptable” se refiere a cualquier de las sales de adici´on a´cida o b´ asica que se conocen que no son t´ oxicas y se usan com´ unmente en la literatura farmac´eutica. Las sales de adici´on a´cidas com´ unmente usadas son sales inorg´anicas formadas por la adici´ on de a´cido sulf´ urico, ´acido n´ıtrico, a´cido clorh´ıdrico, a´cido bromh´ıdrico, a´cido fosf´ orico, a´cido fosforoso y similares; o sales org´ anicas formadas por la adici´ on de a´cido ac´etico, ´acido f´ ormico, ´acido benzoico, ´acido c´ıtrico, ´acido metanosulf´ onico, y los similares. Las sales b´ asicas com´ unmente usadas son las sales formadas por hidr´ oxidos alcalinos o alcalinot´erreos, hidr´ oxido am´ onico, aminas alqu´ılicas o arom´aticas y los similares. Una sal preferida de esta invenci´on es la sal de clorhidrato.

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El t´ermino “solvato” se refiere a un complejo molecular de un compuesto de f´ormula I con una o m´ as mol´eculas de disolvente. Tales mol´eculas de disolvente ser´ıan las com´ unmente usadas en la literatura farmac´eutica, que se sabe que son inocuas para el receptor, p. e., agua, etanol, y los similares.

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Los compuestos de esta invenci´on son derivados de carbono localizado centralmente, es decir, el resto “-CO-” en la f´ ormula I, as´ı estos derivados son metanonas, p. e., un compuesto de A-CO-B, se llamar´ıa metanona [A] [B]. Adem´as, los compuestos de f´ormula I son derivados de benzo [b] tiofeno que se llama y numera seg´ un el Ring Index, The American Chemical Society, como sigue:

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As´ı, clorhidrato de raloxifeno, que es una presentaci´ on preferida de esta invenci´on, es un compuesto ogeno y R2 es un anillo piperidin´ılico, la sal clorhidrato del de f´ ormula I, donde R1 y R3 son ambos hidr´ mismo. El clorhidrato de raloxifeno se llama clorhidrato de [2 - (4 - hidroxifenil) - 6 - hidroxibenzo [b] tien - 3 - il] [4 - [2 - (1 - piperidinil) etoxi] fenil] metanona.

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Todos los compuestos usados en los m´etodos y formulaciones de esta invenci´ on se pueden preparar seg´ un procedimientos, tales como por ejemplo los detallados en la Patente de EE.UU. n´ umero 4.133.814 y en la Patente de EE.UU. n´ umero 4.418.068. En general, el procedimiento parte de un benzo [b] tiofeno que tiene un grupo 6-hidroxilo y un grupo 2-(4-hidroxilfenilo). El compuesto de partida est´ a protegido, alquilado, y desprotegido para formar los compuestos de f´ ormula I. Los compuestos de f´ ormula que son ´esteres carbox´ılicos se pueden preparar por m´etodos descritos en la Patente de EE.UU. n´ umero US 5.393.763.

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Los compuestos de f´ ormula I son miembros de un grupo de compuestos previamente conocidos como antiestr´ogenos, pero que tienen actividades selectivas farmacol´ogicas agonistas y antagonistas estrog´enicas. Por ejemplo, los compuestos de f´ormula I act´ uan como agonistas estr´ ogenos en el tratamiento de secuelas patol´ogicas causadas por el cese de la menstruaci´on en mujeres (v´ease: Draper et al., “Effects of Raloxifene (LY139481 HCl) en Biochemical Marker of Bone and Lipid Metabolism in Healthy Postmenopausal Women”, Hong Kong, Fourth Int’l. Symp. On Osteoporosis, March 29, 1993.; Documentos de Patente US n´ umeros 5.393.763, 5.464.845 y 5.391.557). Adem´as, los compuestos de f´ormula I se sabe que inhiben la angiog´enesis, v´ease: El Documento de Patente US N´ umero 5.610.166. En el contexto presente, el t´ermino “cantidad eficaz” significa una cantidad de compuesto de esta invenci´on que es capaz de reducir con seguridad el recuento de plaquetas en un humano, y preferiblemente en una mujer postmenop´ ausica. En el contexto presente, el t´ermino “reducci´ on del recuento de plaquetas” significa una reducci´ on en el n´ umero de plaquetas circulantes sin alcanzar un nivel de trombocitopenia (< 100.000 por ml) que tendr´ıa la posibilidad de provocar episodios serios hemorr´ agicos.

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Por “formulaci´ on farmac´euticamente aceptable” se entiende que el soporte, diluyente, disolvente, excipientes y sal debe ser compatible con el ingrediente activo (un compuesto de f´ ormula I) de la formulaci´ on, y no ser perjudicial para el receptor del mismo. Las formulaciones farmac´euticas se pueden preparar por procedimientos conocidos en la t´ecnica. Por ejemplo, los compuestos de esta invenci´ on se pueden formular con excipientes comunes, diluyentes, o soportes, y con forma de comprimido, c´ apsula, y similares. Ejemplos de estos excipientes, diluyentes y soportes que son adecuados para tales formulaciones incluyen los siguientes: para relleno y para extensi´on, tales como almid´ on, az´ ucares, manitol, y derivados salic´ılicos; productos ligantes tales como carboximetilcelulosa y otros derivados de la celulosa, alginatos, gelatina, y polivinil pirrolidona; productos humectantes tales como el glicerol; productos desintegrantes tales como agar agar, carbonato c´ alcico, y bicarbonato s´ odico; productos retardadores de la disoluci´ on tales como parafina; aceleradores de resorci´ on tales como compuestos de sales de amonio cuaternario; productos tensioactivos como alcohol cet´ılico, glicerol, monoestearato de glicerol; soportes de adsorci´on tal como caol´ın y bentonita; y lubricantes como talco, estearato c´alcico y magn´esico y polietil glicoles s´ olidos. Formas farmac´euticas finales pueden ser p´ıldoras, comprimidos, polvos, pastillas, jarabes, aerosoles, bolsitas, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, aceites, supositorios, soluciones inyectables est´eriles, o polvos envasados est´eriles, dependiendo del tipo de excipiente usado. 4

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Seg´ un esta invenci´on, la dosificaci´ on particular usada de un compuesto de f´ ormula I requerida para reducir el recuento de plaquetas con seguridad depender´ a del s´ıntoma particular y severidad. Tales consideraciones como una dosificaci´on, modo de administraci´ on, y frecuencia de dosificaci´ on son la mejor decisi´on del m´edico de asistencia. Generalmente, dosis eficaces y aceptadas para administraci´ on oral o parenteral ser´ an de 10 mg a 800 mg, y m´as t´ıpicamente entre 20 mg y 100 mg. Una dosis particularmente preferida es 60 mg/d´ıa por v´ıa oral, especialmente en la mujer postmenop´ausica. Tales dosificaciones ser´ an administrables a un paciente con necesidad del tratamiento de una vez a tres veces al d´ıa o tan a menudo como se necesite para reducir el recuento de plaquetas con seguridad y efectividad.

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Las formulaciones siguientes se dan a t´ıtulo ilustrativo y en ning´ un modo limitativo. Los ingredientes activos totales en tales formulaciones comprenden del 0,1 % al 99,9 % en peso de la formulaci´on. El t´ermino, “ingrediente activo” significa un compuesto de f´ ormula I, preferiblemente clorhidrato de Raloxifeno. 15

Formulaci´on 1 C´ apsulas de Gelatina 20

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Ingrediente Ingrediente activo Almid´ on NF Polvo fluible de almid´ on Fluido de silicona 350 centistrokes

Cantidad (mg/c´apsula) 50-600 0-500 0-500 0-15

Los ingredientes se mezclaron, se pasaron a trav´es de un tamiz de malla N◦ 45 EE.UU., y se llenaron en c´apsulas de gelatina duras. Formulaci´on 2 30

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Ingrediente Ingrediente activo Almid´ on Celulosa, microcristalina Polivinilpirrolidona (como 10 % de soluci´on en agua) Carboximetil celulosa s´odica Estearato de magnesio Talco

Cantidad (mg/compr.) 50-600 10-50 10-20 5 5 1 1-5

Los ingredientes activos: almid´on y celulosa se pasaron a trav´es de un tamiz de malla N◦ 5 EE.UU. y se mezclaron cuidadosamente. La soluci´on de polivinilpirrolidona se mezcl´ o con los polvos resultantes que se pasaron seguidamente a trav´es de un tamiz de malla N◦ 14 EE.UU. Los gr´anulos as´ı producidos se secaron a 50◦ C-60◦C y se pasaron a trav´es de un tamiz de malla N◦ 18 EE.UU. La carboximetilcelulosa s´odica, estearato de magnesio, y talco, previamente pasados a trav´es de la malla N◦ 60 tamiz EE.UU., se a˜ nadieron a los gr´ anulos anteriores y se mezclaron cuidadosamente. El material resultante se comprimi´ o en una m´ aquina formadora de comprimidos para producir los comprimidos.

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ES 2 181 132 T3 Formulaci´ on 3 Aerosoles 5

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Ingrediente Ingrediente activo Etanol Propelente 22 (Clorodifluorometano) Total

% en Peso 0,50 29,50 70,00 100,00

El ingrediente activo se mezcl´o con etanol y la mezcla se a˜ nadi´ o a una porci´ on del propelente 22, se o a un dispositivo de llenado. Seguidamente, la cantidad requerida se introdujo enfri´ o a -30◦ C y se transfiri´ en un recipiente de acero inoxidable y se diluy´ o con el resto de propelente. Seguidamente, las unidades de v´ alvula se ajustan al recipiente. Formulaci´ on 4

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Suspensi´ on Cada una de las suspensiones conten´ıa 100 mg de un compuesto de f´ ormula I por dosis de 5 ml.

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Ingrediente Ingrediente activo Carboximetil celulosa s´odica Jarabe Soluci´ on de a´cido benzoico (0,1 M) Sabor Color Agua purificada hasta total

Peso 100 mg 50 mg 1,25 ml 0,10 ml c. v. c. v. Total 5 ml

Un compuesto de f´ ormula I se pas´ o a trav´es de un tamiz de malla N◦ 45 EE.UU. y se mezcl´o con la carboximetilcelulosa s´odica y el jarabe para formar una pasta suave. La soluci´ on de a´cido benzoico, sabor, y color diluidos en agua se a˜ nadieron y se mezclaron con agitaci´on cuidadosamente. Se a˜ nadi´ o agua adicional para llevar toda la mezcla al volumen requerido. Ensayo

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Se seleccionaron 2.043 mujeres saludables postmenop´ausicas. Estas pacientes se distribuyeron aleatoriamente en un grupo control que ten´ıa 584 pacientes, y los tres grupos de prueba siguientes: Raloxifeno HCL 30 mg/d´ıa-288 pacientes: Raloxifeno HCL 60 mg/d´ıa-584 pacientes; Raloxifeno HCY 120 o´ 150 mg/d´ıa-590 pacientes. Los pacientes del grupo control recib´ıan un placebo oral diariamente. La duraci´ on de la prueba cl´ınica fue de dos a˜ nos. Como una parte de la evaluaci´ on global de los pacientes, a intervalos se midieron varias pruebas cl´ınicas y par´ ametros. Entre los par´ametros peri´odicos medidos estaba el recuento de plaquetas. La comparaci´ on del recuento inicial de plaquetas con los valores finales demostraba una disminuci´ on del 7-9 % de plaquetas circulantes en los pacientes del grupo de prueba , cuando se comparaba con el grupo control. No se experiment´o ning´ un episodio de hemorragia inusual durante el estudio y los recuentos de plaquetas nunca cayeron por debajo de 100.000 por ml.

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ES 2 181 132 T3 REIVINDICACIONES 1. El uso de un compuesto de f´ ormula I 5

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en la que R1 y R3 son, independientemente, -H, -CH3 , -CO (alquiol C1 -C6 ), o -COAr, en la que Ar es opcionalmente fenil sustituido; R2 se selecciona del grupo constituido por pirrolidina, piperidina, y hexametilenimino; o una sal o solvato farmac´euticamente aceptable de la misma, en la preparaci´on de una formulaci´ on farmac´eutica para la reducci´ on del recuento de plaquetas en un ser humano.

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2. Un uso seg´ un la Reivindicaci´ on 1, en el que dicho compuesto es clorhidrato de [2 - (4 - hidroxifenil) - 6 - hidroxibenzo [b] tien - 3 - il] [4 - [2 - (1 - piperidinil) etoxi] fenil] metanona. 3. Un uso de la Reivindicaci´ on 1, en el que dicho ser humano es una mujer postmenop´ ausica.

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4. Un uso de la Reivindicaci´ on 3, en el que el compuesto es para administrarse en una cantidad de 60 mg/d´ıa por v´ıa oral.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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