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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

19

k 2 113 358 kInt. Cl. : A61K 31/445

11 N´ umero de publicaci´on: 6

51

˜ ESPANA

A61K 9/00 A61K 47/26

k

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 91117993.5 kFecha de presentaci´on : 22.10.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 482 580 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 29.04.92

T3

86 86 87 87

k

54 T´ıtulo: Composiciones antidiarreicas.

k

73 Titular/es: SS Pharmaceutical Co., Ltd.

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72 Inventor/es: Kurazumi, Toshiaki;

k

74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

30 Prioridad: 24.10.90 JP 286458/90

2-12-4 Nihonbashihama-cho Chuo-ku, Tokyo 103, JP

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.05.98

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 113 358 T3

01.05.98

Aviso:

k k

Mizuno, Hiroyuki; Imamori, Katsumi y Iwasa, Akira

k

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 113 358 T3 DESCRIPCION Fundamentos de la invenci´ on 5

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1) Campo de la invenci´ on Esta invenci´on se refiere a composiciones antidiarreicas con hidrocloruro de loperamida contenido en las mismas, y m´as espec´ıficamente a composiciones antidiarreicas que mejoran la eficacia antidiarreica del hidrocloruro de loperamida, que contienen sin embargo menos cantidad de hidrocloruro de loperamida para reducir el desarrollo de efectos secundarios. 2) Descripci´ on de la T´ ecnica Af´ın

15

20

Entre los s´ıntomas gastrointestinales, el m´as frecuente es la diarrea. Se sabe que la diarrea es inducida por un aumento de la peristalsis debido a una inflamaci´on de la enteromucosa por una causa tal como la infecci´on por un virus o bacteria, emoci´ on o psicog´enesis, exceso de comida o por la ingesti´on de alimentos en mal estado u otras causas similares. Si se tiene en cuenta que la diarrea es una reacci´on de biodefensa para la pronta excreci´on de una sustancia t´ oxica para el cuerpo vivo, deber´ıa evitarse recurrir demasiado pronto al uso de un antidiarreico. La diarrea puede dar como resultado, sin embargo, una grave deshidrataci´ on a menos que se aplique un tratamiento adecuado. Se desea la administraci´on de un agente antidiarreico lo m´ as pronto que sea posible como una terapia sintom´ atica en tal caso.

25

Como agentes terap´euticos sintom´ aticos para la diarrea, se han utilizado hasta ahora agentes quimioterap´euticos, astringentes, preparaciones de atropina y otros agentes similares, dependiendo de sus causas. Adicionalmente, se sabe tambi´en que el opio y la morfina inducen la espasticidad del m´ usculo liso intestinal y la ataxia perist´altica para proporcionar un efecto antidiarreico.

30

Sin embargo, la morfina tiene el peligro potencial de la adicci´ on, tal como una dependencia debido a sus efectos centrales. Se ha considerado por consiguiente necesario durante muchos a˜ nos separar los efectos centrales y los efectos intestinales unos de otros en el uso de morfina como agente antidiarreico.

35

40

45

50

El hidrocloruro de loperamida, que ha sido descubierto recientemente como agente antidiarreico, act´ ua selectivamente sobre el tracto intestinal para suprimir la peristalsis, y para reducir la secreci´ on de agua y electr´ olitos a partir del tracto intestinal, y activa su absorci´on. Al mismo tiempo, el hidrocloruro de loperamida presenta una fuerte eficacia antidiarreica y muestra pocos efectos centrales. Se dice, por consiguiente, que el hidrocloruro de loperamida es un agente antidiarreico que tiene una amplias zona de seguridad. Existen ya en el mercado c´apsulas y polvos que lo contienen. Aunque el hidrocloruro de loperamida tiene relativamente pocos efectos secundarios, no est´a completamente exento de ellos. Puede conducir a una hipersensibilidad tal como eflorescencia, urticaria y prurito; s´ıntomas tales como somnolencia, hipotonicidad y midriasis en el sistema neural central; y s´ıntomas tales como distensi´on abdominal, malestar abdominal, n´ auseas, v´omitos, anorexia, una desagradable sensaci´ on oral y dolor abdominal en el sistema digestivo. Es preferible por, consiguiente, reducir la dosificaci´ on, especialmente para los ni˜ nos. Ha sido deseable, por consiguiente, establecer una composici´ on antidiarreica que contenga hidrocloruro de loperamida que, incluso si la dosificaci´ on de loperamida es peque˜ na, proporcione todav´ıa una positiva represi´ on de la diarrea pero que produzca efectos secundarios reducidos. Sumario de la invenci´ on

55

60

Con lo anteriormente mencionado en perspectiva, los presentes inventores han llevado a cabo una intensa investigaci´on. Como resultado de ello, se ha hallado que la adici´ on de un sac´ arido en una cantidad predeterminada a hidrocloruro de loperamida puede mejorar los efectos antidiarreicos del hidrocloruro de loperamida en un grado significativo y puede permitir, por lo tanto, una dosificaci´on reducida, lo cual condujo a la consecuci´ on de la presente invenci´ on. Este objeto se consigue con una composici´ on antidiarreica que comprende hidrocloruro de loperamida como ingrediente eficaz y un sac´arido en una cantidad tan grande como de al menos 3.000 veces el peso de hidrocloruro de loperamida, con la excepci´ on de una composici´ on que tenga 0,5 o´ 1 mg de hidroclo2

ES 2 113 358 T3 ruro de loperamida y 6 g de glucosa por dosis unitaria; o una composici´ on antidiarreica que comprende hidrocloruro de loperamida como ingrediente eficaz y un sac´ arido en una cantidad tan grande como de al menos 3.000 veces el peso de hidrocloruro de loperamida en forma de un jarabe o un jarabe en suspensi´ on. 5

10

Las composiciones que no se reivindican se conocen a partir del documento EP-A-0.393.909, que est´a relacionado con la t´ecnica anterior seg´ un el Art. 54(3)EPC. La eficacia antidiarreica del hidrocloruro de loperamida se aumenta debido a la adici´ on del sac´ arido en la composici´on antidiarreica de acuerdo con la presente invenci´on. Esto permite reducir la dosificaci´ on de hidrocloruro de loperamida, con lo cual se hace posible reducir sus efectos secundarios. Descripci´ on detallada de la invenci´ on y realizaciones preferidas

15

Los ejemplos de sac´aridos utilizables en la presente invenci´on incluyen monosac´aridos, oligosac´ aridos y alcoholes de az´ ucar. Espec´ıficamente descritos, pueden mencionarse como ejemplos preferidos, sacarosa, fructosa, glucosa, sorbitol, xilitol, manitol y otros similares. Estos sac´ aridos pueden utilizarse solos o en combinaci´on. Es necesario a˜ nadir tal sac´ arido en una cantidad tan grande como de al menos 3.000 veces el peso de hidrocloruro de loperamida. El efecto antidiarreico se mejora a medida que aumenta la cantidad del sac´ arido.

20

Resulta imposible, sin embargo, a˜ nadir el sac´ arido en cualquier cantidad sumamente grande cuando se toma en consideraci´on la dosificaci´ on de hidrocloruro de loperamida en cada administraci´ on. El l´ımite superior es, en este caso, de aproximadamente 50.000 veces el peso poco m´ as o menos, y cantidades mayores que este l´ımite superior son impracticables. 25

Si la cantidad del sac´ arido es m´ as peque˜ na que 3.000 veces en peso, por otra parte, no puede observarse ninguna mejora sustancial en la eficacia antidiarreica del hidrocloruro de loperamida, con lo cual se fracasa en conseguir el objeto de la presente invenci´on. 30

35

No est´a impuesta ninguna limitaci´ on particular en la forma de preparaci´ on de la composici´on de acuerdo con la presente invenci´ on, prefiri´endose un jarabe o un jarabe seco. Al efectuar la preparaci´on de un jarabe, puede ajustarse el pH en un margen a´cido para formar el hidrocloruro de loperamida como un sistema en soluci´on, o en un margen neutro o alcalino para proporcionar un sistema en suspensi´on. Los ejemplos de reguladores de pH utilizables para este prop´ osito incluyen a´cido clorh´ıdrico, hidr´ oxido de sodio, a´cido c´ıtrico y citrato de sodio. Al efectuar la preparaci´ on de una suspensi´ on, se prefiere la adici´ on de una mezcla de celulosa cristalina y carboximetilcelulosa s´odica, carboximetilcelulosa s´odica, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa u otra sustancia similar, de tal manera que pueda proporcionarse una suspensi´ on homog´enea.

40

El jarabe puede contener adicionalmente un antis´eptico tal como benzoato de sodio o un ´ester de paraoxibenzoato; y, como estabilizador, una agente tensioactivo utilizable en preparaciones para v´ıa oral, tales como polisorbato 80, polioxietilen-aceite de ricino hidrogenado, polioxietilen-polioxipropilenglicol o un ´ester de az´ ucar. 45

Para formar un jarabe seco u otras preparaciones, es necesario u ´nicamente a˜ nadir excipientes conocidos, lubricantes, aglomerantes, correctores, colorantes y otros similares, en combinaci´on si es necesario.

50

55

60

Puesto que se ha mejorado la eficacia antidiarreica del hidrocloruro de loperamida debido a la adici´on del sac´arido en la composici´on antidiarreica de acuerdo con la presente invenci´on, es posible reducir la dosificaci´on en t´erminos de hidrocloruro de loperamida. En general, el hidrocloruro de loperamida se administra dividiendo su dosificaci´ on diaria de 1-2 mg, en 1-2 porciones. Dependiendo de la cantidad del sac´arido, por ejemplo cuando el sac´ arido se a˜ nade en una cantidad tan grande como de al menos 3.000 veces el peso de hidrocloruro de loperamida, el uso de la composici´ on antidiarreica de esta invenci´on puede proporcionar una eficacia antidiarreica incluso con una dosificaci´ on de hidrocloruro de loperamida de aproximadamente un tercio la dosificaci´on convencional del mismo. La presente invenci´on se describir´ a en lo sucesivo con m´as detalle mediante ensayos y ejemplos. Ha de tenerse en cuenta, sin embargo, que la presente invenci´ on no est´a limitada en modo alguno por los siguientes ensayos y ejemplos.

3

ES 2 113 358 T3 Ensayo 1 Se investig´ o en primer lugar la acci´ on inhibitoria del propio hidrocloruro de loperamida para la diarrea inducida por aceite de ricino en ratas. 5

10

15

Se emplearon como f´armacos en ensayo, soluciones acuosas al 0,01, 0,003, 0,001 y 0,0003 % en peso de hidrocloruro de loperamida, que se hab´ıan ajustado a pH 4 con una soluci´ on tamp´ on de citrato. Se proporcionaron ratas Wistar hembras (10 ratas en cada grupo) a las que se les hab´ıa hecho ayunar durante 24 horas, como animales experimentales para el experimento. Cada f´ armaco en ensayo se administr´ o por v´ıa oral en la proporci´ on de 10 ml/kg a las ratas y, 1 hora m´ as tarde, se les administr´ o adicionalmente 1 ml de aceite de ricino a trav´es de la v´ıa oral. La acci´on antidiarreica se valor´o dependiendo de si la diarrea continuaba todav´ıa o no al cabo de la a 1a¯ , 2a¯ , 3a¯ , 4a ¯ y 5¯ hora despu´es de la administraci´on del aceite de ricino. Los resultados se presentan en la Tabla 1. TABLA 1

20

Acci´ on Inhibitoria del Propio Hidrocloruro de Loperamida para la Diarrea Inducida por Aceite de Ricino en Ratas N´ umero de ratas cuya diarrea estaba inhibida a las respectivas horas despu´es de la administraci´on de aceite de ricino

25

30

35

40

Dosificaci´ on del compuesto en ensayo

N∗

1a¯

2a¯

3a¯

4a¯

5a¯ (h)

Testigo 1,0 mg/kg 0,3 0,1 0,03

10 10 10 10 10

0 8 0 0 0

0 4 0 0 0

0 3 0 0 0

0 2 0 0 0

0 0 0 0 0

∗ N: N´ umero de ratas De acuerdo con los resultados anteriormente indicados, no se observ´ o ninguna eficacia antidiarreica con dosificaciones de hidrocloruro de loperamida no mayores que 0,3 mg/kg. La evaluaci´ on se llev´o a cabo, por consiguiente, con una concentraci´ on de 0,3 mg/kg en los siguientes experimentos.

45

50

Ensayo 2 Se prepararon siete tipos de composiciones a˜ nadiendo 0, 4,5, 6, 9, 15, 30 y 45 % en peso de sacarosa a 0,003 % en peso de hidrocloruro de loperamida, respectivamente, seguido por un ajuste de pH a 4 con una soluci´ on tamp´ on de citrato. Se llev´ o a cabo luego un ensayo de una manera similar al Ensayo 1. Los resultados se recopilan en la Tabla 2. Todas las indicaciones de “veces” significar´an en lo sucesivo “veces en peso”.

55

60

4

ES 2 113 358 T3 TABLA 2 Acci´ on Inhibitoria de Jarabe para Diarrea Inducida por Aceite de Ricino en Ratas 5

10

15

20

Dosificaci´ on de jarabe en ensayo

Testigo 0,3 mg/kg 0,3 mg/kg 0,3 mg/kg 0,3 mg/kg 0,3 mg/kg 0,3 mg/kg 0,3 mg/kg

Sacarosa

0% 4,5 6 9 15 30 45

Sacarosa/loperamida

N∗

1.500 veces 2.000 3.000 5.000 10.000 15.000

10 10 10 10 10 10 10 10

N´ umero de ratas cuya diarrea estaba inhibida a las respectivas horas despu´es de la administraci´on de aceite de ricino 5a¯ (h) 4a¯ 3a¯ 2a¯ 1a¯

0 0 0 0 2 3 5 10

0 0 0 0 1 1 3 6

0 0 0 0 0 0 1 2

0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0

25

∗ N´ umero de ratas

30

35

Se prev´e a partir de los resultados anteriores que, incluso con una dosificaci´ on de hidrocloruro de loperamida de 0,3 mg/kg en que no se observa ninguna acci´ on antidiarreica cuando el hidrocloruro de loperamida se utiliza solo, puede esperarse una eficacia antidiarreica a partir del uso combinado de un sac´arido en una cantidad tan grande como de 3.000 veces o m´ as la cantidad de hidrocloruro de loperamida, y por encima de este nivel, una concentraci´on m´ as alta de sac´arido da como resultado una superior eficacia antidiarreica. Ejemplo 1 Se prepar´ o un jarabe de la siguiente formulaci´on mediante el procedimiento de preparaci´on que se describe a continuaci´ on.

40

Hidrocloruro de loperamida Sacarosa ´ Acido c´ıtrico Benzoato de sodio Citrato de sodio Agua purificada

45

50

3 mg 45 g 100 mg 100 mg q.s. pH a 4,0 q.s. 100 ml

Se calent´o agua purificada, en la que se disolvi´ o el ´acido c´ıtrico para formar una soluci´ on a´cida. Se disolvi´o el hidrocloruro de loperamida en la soluci´ on a´cida. Se disolvieron luego los ingredientes restantes. El pH se ajust´ o finalmente a 4,0 con citrato de sodio, con lo cual se obtuvo un jarabe transparente.

55

Ejemplo 2 Se obtuvo otro jarabe de una manera similar a la del Ejemplo 1, excepto por el reemplazo de sacarosa por sorbitol. 60

5

ES 2 113 358 T3 Ejemplo 3 Se obtuvo un jarabe adicional de una manera similar a la del Ejemplo 1, excepto por el reemplazo de sacarosa por glucosa. 5

Ejemplo 4 Se obtuvo todav´ıa un jarabe adicional de una manera similar a la del Ejemplo 1, excepto por el reemplazo de sacarosa por fructosa. 10

Ejemplo comparativo 1 Se obtuvo todav´ıa un jarabe adicional de una manera similar a la del Ejemplo 1, excepto que se redujo la cantidad de sacarosa a 4,5 g (1.500 veces). 15

Ensayo 3

20

Siguiendo el procedimiento del Ensayo 1, se administraron por v´ıa oral los jarabes obtenidos en los Ejemplos 1-4 y el Ejemplo Comparativo 1, para proporcionar la dosificaci´ on de 0,3 mg/kg en t´erminos de hidrocloruro de loperamida, y se investig´ o su acci´on antidiarreica. Los resultados se presentan en la Tabla 3. TABLA 3 Acci´ on Inhibitoria de Jarabe para Diarrea Inducida por Aceite de Ricino en Ratas

25

30

Jarabe en ensayo

Dosificaci´on

N´ umero de ratas cuya diarrea estaba inhibida a las respectivas horas despu´es de la administraci´on de aceite de ricino 1a¯ 2a¯ 3a¯ 4a¯ 5a¯ (h)

Sac´ arido/loperamida

N∗

15.000 veces 15.000 15.000 15.000

10 10 10 10 10

0 10 8 9 10

0 6 6 4 10

0 2 2 2 9

0 0 1 0 6

0 0 0 0 2

1.500

10

0

0

0

0

0

35

40

Testigo Ejemplo 1 Ejemplo 2 Ejemplo 3 Ejemplo 4 Ejemplo Comparativo 1

0,3 0,3 0,3 0,3

mg/kg mg/kg mg/kg mg/kg

0,3 mg/kg

45

∗ N´ umero de ratas 50

55

Como resulta evidente a partir de los resultados anteriores, los jarabes de los Ejemplos 1-4, que conten´ıan los respectivos sac´aridos en cantidades tan grandes como de 15.000 veces la cantidad de hidrocloruro de loperamida, ten´ıan una eficacia antidiarreica superior a la del jarabe preparado en el Ejemplo Comparativo 1 y que conten´ıa una cantidad de sac´ arido tan peque˜ na como de 1.500 veces la cantidad de hidrocloruro de loperamida. Ejemplo 5 Se prepar´ o un jarabe en suspensi´ on de la siguiente formulaci´ on mediante el procedimiento de preparaci´on que se describe a continuaci´on.

60

6

ES 2 113 358 T3 Hidrocloruro de loperamida Sacarosa Citrato de sodio Polioxietilen (160) polioxipropilen (30) glicol (Pullonic F68) Carboximetilcelulosa s´odica Mezcla de celulosa cristalina carboximetilcelulosa s´odica (Avicel RC) Paraoxibenzoato de butilo Hidr´ oxido de sodio Agua purificada

5

10

15

15 mg 45 g 100 mg 50 mg 200 mg 1g

14 mg q.s. pH a 7,0 q.s. 100 ml



20

25

Se calent´o agua purificada, en la que se disolvieron sucesivamente el paraoxibenzoato de butilo y la sacarosa. Se a˜ nadieron luego el Avicel RC y RC y la carboximetilcelulosa s´ odica, seguido por una agitaci´on y dispersi´on en un homogeneizador-mezclador. A continuaci´ on, se disolvieron el citrato de sodio y el Pullonic en agua purificada, seguido por la adici´ on y dispersi´on del hidrocloruro de loperamida. Ambas dispersiones se combinaron y mezclaron entre s´ı. El pH de la suspensi´ on resultante se ajust´ o a pH 7,0 con hidr´ oxido de sodio, con lo cual se obtuvo un jarabe en suspensi´ on. Ejemplo Comparativo 2 Se obtuvo otro jarabe en suspensi´ on de una manera similar a la del Ejemplo 5, excepto que se aument´o la cantidad de hidrocloruro de loperamida a 100 mg.

30

35

Ensayo 4 Siguiendo el procedimiento del Ensayo 1, los jarabes en suspensi´ on obtenidos en el Ejemplo 5 y en el Ejemplo Comparativo 2 se administraron por v´ıa oral para proporcionar la dosificaci´ on de 0,3 mg/kg en t´erminos de hidrocloruro de loperamida, y se investig´o su acci´on antidiarreica. Los resultados se presentan en la Tabla 4. TABLA 4 Acci´ on Inhibitoria de Jarabes en Suspensi´ on para Diarrea Inducida por Aceite de Ricino en Ratas

40

45

50

55

60

Jarabe en suspensi´on en ensayo

Testigo Ejemplo 5 Ejemplo Comparativo 2

N´ umero de ratas cuya diarrea estaba inhibida a las respectivas horas despu´es de la administraci´on de aceite de ricino 1a¯ 2a¯ 3a¯ 4a¯ 5a¯ (h)

Dosificaci´on

Sacarosa/loperamida

N∗

0,3 mg/kg

3.000 veces

10 10

0 2

0 2

0 0

0 0

0 0

0,3 mg/kg

450

10

0

0

0

0

0

∗ N´ umero de ratas Como resulta evidente a partir de los resultados anteriores, el jarabe en suspensi´ on preparado en el Ejemplo 5 y que conten´ıa el sac´arido en una cantidad tan grande como de 3.000 veces la cantidad 7

ES 2 113 358 T3 de hidrocloruro de loperamida, ten´ıan una eficacia antidiarreica superior a la del jarabe en suspensi´ on preparado en el Ejemplo Comparativo 2 y que conten´ıa una cantidad de sac´ arido tan peque˜ na como de 450 veces la cantidad de hidrocloruro de loperamida. 5

Ejemplo 6 Se prepar´ o un jarabe seco de la siguiente formulaci´ on mediante el procedimiento de preparaci´on que se describe a continuaci´ on.

10

Hidrocloruro de loperamida Sacarosa Hidrogenocarbonato de sodio Hidroxipropilcelulosa Perfume

15

0,05 mg 979,95 mg 10 mg 10 mg trazas

(Total) 20

25

1.000

mg

El hidrocloruro de loperamida, la sacarosa y el hidrogenocarbonato de sodio se combinaron en una mezcla ´ıntima. Se a˜ nadi´ o a la mezcla una soluci´on de la hidroxipropilcelulosa en agua purificada, seguido por la adici´ on del perfume. Se obtuvo un jarabe seco mediante un m´etodo de granulaci´ on en estado h´ umedo. Ejemplo Comparativo 3

30

Se obtuvo otro jarabe seco de una manera similar a la del Ejemplo 6, excepto que la cantidad de hidrocloruro de loperamida se aument´ o a 1 mg. Ensayo 5

35

40

Siguiendo el procedimiento del Ensayo 1, los jarabes secos obtenidos en el Ejemplo 6 y el Ejemplo Comparativo 3 se administraron por v´ıa oral para proporcionar la dosificaci´ on de 0,3 mg/kg en t´erminos de hidrocloruro de loperamida, y se investig´ o su acci´on antidiarreica. Los resultados se presentan en la Tabla 5. TABLA 5 Acci´ on Inhibitoria de Jarabes Secos para Diarrea Inducida por Aceite de Ricino en Ratas

Dosificaci´on

Sacarosa/loperamida

N∗

N´ umero de ratas cuya diarrea estaba inhibida a las respectivas horas despu´es de la administraci´on de aceite de ricino 1a¯ 2a¯ 3a¯ 4a¯ 5a¯ (h)

0,3 mg/kg

20.000 veces

10 10

0 9

0 8

0 6

0 3

0 1

0,3 mg/kg

1.000

10

0

0

0

0

0

45

50

55

Jarabe seco en ensayo

Testigo Ejemplo 6 Ejemplo Comparativo 3

60

∗ N´ umero de ratas

8

ES 2 113 358 T3

5

Como resulta evidente a partir de los resultados anteriores, el jarabe seco preparado en el Ejemplos 6 y que conten´ıa el sac´arido en una cantidad tan grande como de 20.000 veces la cantidad de hidrocloruro de loperamida, ten´ıa una eficacia antidiarreica superior a la del jarabe seco preparado en el Ejemplo Comparativo 3 y que conten´ıa el sac´arido en una cantidad tan peque˜ na como de 1.000 veces la cantidad de hidrocloruro de loperamida.

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

9

ES 2 113 358 T3 REIVINDICACIONES

5

1. Un procedimiento para la producci´ on de una composici´ on antidiarreica, caracterizado por la formulaci´ on de hidrocloruro de loperamida como ingrediente eficaz y un sac´ arido para obtener una composici´on antidiarreica que comprende en una cantidad tan grande como de al menos 3.000 veces el peso de hidrocloruro de loperamida, con la excepci´ on de una composici´ on que tiene 0,5 ´o 1 mg de hidrocloruro de loperamida y 6 g de glucosa por dosis unitaria.

10

2. Un procedimiento para la producci´ on de una composici´ on antidiarreica, caracterizado por la formulaci´ on de hidrocloruro de loperamida como ingrediente eficaz y un sac´ arido para obtener una composici´on antidiarreica que comprende en una cantidad tan grande como de al menos 3.000 veces el peso de hidrocloruro de loperamida en forma de un jarabe o jarabe en suspensi´ on.

15

3. El procedimiento de una cualquiera de las reivindicaciones 1 o´ 2, en el que el sac´arido se selecciona entre monosac´aridos, oligosac´ aridos y alcoholes de az´ ucar. 4. El procedimiento de la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque la composici´ on antidiarreica es un jarabe o un jarabe en suspensi´ on.

20

25

30

35

40

45

50

55

60

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

10