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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 95107372.5 kFecha de presentaci´on : 16.05.95 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 682 947 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 22.11.95

T3

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54 T´ıtulo: Medicamento para tratamiento terap´ eutico y profil´ actico de enfermedades causadas por

hiperplasia de las c´ elulas de los m´ usculos lisos.

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73 Titular/es: Mitsubishi Chemical Corporation

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72 Inventor/es: Yamada, Kumi;

30 Prioridad: 19.05.94 JP 105367/94

5-2, Marunouchi 2-Chome Chiyoda-ku Tokyo, JP

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.01.98

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 109 752 T3

16.01.98

Aviso:

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Tamao, Yoshikuni; Ohshima, Masahiro y Iwase, Norimichi

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74 Agente: D´ıez de Rivera y Hoces, Alfonso

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 109 752 T3 DESCRIPCION Fundamento de la invenci´ on 5

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1. Campo de la invenci´ on La presente invenci´on se refiere a medicamentos para tratamientos terap´euticos y profil´ acticos de enfermedades causadas por hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos. M´as espec´ıficamente, se refiere a medicamentos para los tratamientos terap´euticos y profil´ acticos de enfermedades causadas por hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos que comprenden como ingredientes activos derivados espec´ıficos de aminopiridazina y sus sales. 2. T´ ecnica af´ın

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Como m´etodos para tratamientos quir´ urgicos de vasos sangu´ıneos estrechados recientemente han llegado a ser de empleo general la angioplastia coronaria transluminal percut´ anea (PTCA) y la angioplastia transluminal percut´ anea (PTA). Estos m´etodos comprenden las operaciones de insertar a distancia un cat´eter con globo desde las arterias femorales o similares, e inflar el globo en un sitio estrechado para ensanchar f´ısicamente el vaso. Sin embargo, algunas veces se observan restenosis 3 a 6 meses despu´es de las operaciones de acuerdo con estos tratamientos. En la restenosis, puede observarse que no hay deposici´on del colesterol, mientras que se observa la llamada hiperplasia de la capa ´ıntima fibrosa celular que consiste predominantemente en c´ elulas de m´ usculos lisos y matrices intercelulares producidas por estas c´elulas (Journal of American College of Cardiology, Vol. 23(6), p´ ag. 1278-1288, 1994, mayo). Adem´as, la hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos provoca estenosis despu´es de la implantaci´on de o´rganos, por ejemplo coraz´ on, h´ıgado, ri˜ no´n y vasos (FASEB Journal Vol. 7, p´ ag. 1055-1060, 1993, agosto).

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Por consiguiente, se espera que sean eficaces en la inhibici´on de la migraci´on y proliferaci´on de c´elulas de los m´ usculos lisos generadas en l´ umenes intravasculares para los tratamientos terap´euticos y profil´ acticos de la restenosis despu´es de operaciones por PTCA y PTA y la estenosis despu´es de la implantaci´on de o´rganos.

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Con el fin de conseguir los objetivos anteriores, se han realizado investigaciones sobre nuevos f´armacos [v´ease, por ejemplo, Publicaciones no examinadas de las patentes japonesas (KOKAI) n◦ (Sho)5738715/1982, (Hei)2-121922/1990, (Hei)3-83923/1991, (Hei)3-83957/1991, (Hei)3-118383/1991, (Hei)499775/1992 y (Hei)4-154720/1992]. Sin embargo, hasta ahora no se han desarrollado cl´ınicamente.

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Se ha descubierto que diversos tipos de derivados de ftalazinas tienen una amplia variedad de actividades farmacol´ ogicas. Por ejemplo, como compuestos que tienen potentes actividades inhibidoras in vivo sobre la agregaci´on plaquetaria, las Publicaciones no examinadas de las patentes japonesas (KOKAI) n◦ (Sho)56-53659/1981, (Sho)56-53660/1981 y (Sho)57-48972/1982 describen derivados de 1-anilina-4fenilftalazina y (Sho)60-218377/1985 y (Sho)60-243074/1985 describen compuestos representados por las siguientes f´ormulas

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En cuanto a los derivados de 1-amino-4-fenilftalazina descritos en la patente brit´ anica n◦ 1303016 y en Journal of Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.), 12, 555 (1969), en las referencias est´ an descritas u ´ nicamente sus actividades anti-inflamatorias y antirreum´ aticas. Adem´as, la Publicaci´ on de patente europea n◦ 449203 A1 (correspondiente a JP KOKAI (Hei)4211666/1992) describe derivados de 1-bencilamino-α-sustituido-4-fenilftalazina y la Publicaci´on de patente europea n◦ 534443 A1 describe derivados de piridazina disustituida en 3,6. Se describe que ambos tienen potentes actividades inhibidoras sobre la agregaci´ on plaquetaria, y que puede esperarse que tengan eficacia sobre enfermedades cerebrovasculares, tales como trombosis cerebral y embolia cerebral, enfermedades card´ıacas isqu´emicas, tal como infarto de miocardio, y trastornos circulatorios, tal como alteraci´on de la circulatci´on perif´erica, bas´andose en sus actividades. Sin embargo, hasta ahora no se sabe que estos compuestos de la ftalazina tengan actividades inhibidoras sobre la hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos.

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Sumario de la invenci´ on

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Los autores del presente invento realizaron diversas investigaciones para conseguir los objetivos anteriores, y como resultado, encontraron en primer lugar que los derivados de aminopiridazina, conocidos por tener actividades inhibidoras sobre la agregaci´ on plaquetaria, presentan actividades inhibidoras sobre la hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos generadas en l´ umenes intravasculares. La presente invenci´on se realiz´ o bas´ andose en estos descubrimientos.

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La presente invenci´on proporciona as´ı un medicamento para el tratamiento terap´eutico y profil´ actico de una enfermedad causada por la hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos que comprende como ingrediente activo un derivado de aminopiridazina o una de sus sales representado por la siguiente F´ ormula (I):

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as en la que R1 representa un grupo ciclohexilo; un grupo fenilo que puede estar sustituido con uno o m´ sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo de C1 -C4 , grupos alcoxi de C1 -C4 y ´atomos de hal´ ogeno; un grupo tienilo que puede estar sustituido con uno o m´ as sustituyentes seleccionados ogeno; o un del grupo que consiste en grupos alquilo de C1 -C4 , grupos alcoxi de C1 -C4 y a´tomos de hal´ grupo furilo que puede estar sustituido con uno o m´ as sustituyentes seleccionados del grupo que consiste ogeno; R2 representa -CHR3 R4 en el en grupos alquilo de C1 -C4 , grupos alcoxi de C1 -C4 y ´atomos de hal´ ogeno o un grupo alquilo de C1 -C4 y R4 representa un grupo alquilo que R3 representa un ´atomo de hidr´ 3

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de C1 -C4 , grupo ciclohexilo, grupo tienilo, o grupo fenilo que pueden estar sustituidos con uno o m´ as sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo de C1 -C4 , grupos alcoxi de C1 -C4 y a´tomos de hal´ ogeno; o R2 representa un grupo ciclohexilo que puede estar sustituido con uno o m´as sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo de C1 -C4 , grupos alcoxi de C1 -C4 y grupos alquileno de C1 -C6 ; y el anillo A representa un anillo de benceno, un anillo de tiofeno o un anillo de furano. De acuerdo con la presente invenci´on, tambi´en se proporciona un uso del derivado de la aminopiridazina o una de sus sales representado por la F´ ormula (I) anterior para la preparaci´ on de una composici´ on farmac´eutica para el tratamiento terap´eutico y profil´ actico de la enfermedad causada por hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos que comprende dicho derivado de aminopiridazina o una de sus sales como ingrediente activo y un veh´ıculo o revestimiento farmac´euticamente aceptable. Explicaci´ on detallada de las realizaciones preferidas

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A continuaci´ on se explicar´a espec´ıficamente la presente invenci´ on.

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El medicamento para el tratamiento terap´eutico y profil´ actico de la enfermedad causada por hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos de acuerdo con la presente invenci´on comprende derivados de aminopiridazina de la F´ ormula (I) antes citada o una de sus sales como ingrediente activo. En la F´ ormula (I), ejemplos del grupo alquilo de C1 -C4 incluyen grupo metilo, grupo etilo, grupo n-propilo, grupo i-propilo, grupo n-butilo y grupo t-butilo; ejemplos del grupo alcoxi de C1 -C4 incluyen grupo metoxi, grupo etoxi, grupo n-propoxi, grupo i-propoxi, grupo n-butoxi y grupo t-butoxi; y ejemplos del a´tomo de hal´ ogeno incluyen a´tomo de fl´ uor, a´tomo de cloro y a´tomo de bromo. Ejemplos del grupo alquileno de C1 -C6 incluyen grupo metileno, grupo etileno, grupo trimetileno, grupo tetrametileno, grupo pentametileno, grupo propileno, grupo etiletileno y grupo dimetiletileno, que se forman por una combinaci´on de dos sustituyentes cualesquiera. Como R1 se prefieren el grupo fenilo, el grupo 2-tienilo o el grupo 2-furilo, y particularmente se pre0 0 0 fiere el grupo fenilo. Como R2 , se prefiere -CHR3 R4 , en el que R3 representa un grupo alquilo de C1 -C4 0 y R4 representa un grupo ciclohexilo. Se prefiere particularmente el grupo 1-ciclohexiletilo. Se prefieren compuestos en los que el anillo A representa un anillo de benceno o un anillo de tiofeno, particularmente un anillo de benceno.

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Ejemplos de la sales formadas por los derivados de aminopiridazina de F´ormula (I) incluyen sales de adici´on de a´cidos inorg´ anicos, tales como por ejemplo, hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato y fosfato; y sales de adici´ on de a´cidos org´ anicos tales como por ejemplo metanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, camforsulfonato, acetato, benzoato, malato, lactato, gliconato, glucuronato, maleato, fumarato, oxalato, ascorbato, citrato, salicilato, nicotinato y tartrato. Los compuestos de F´ ormula (I) y sus sales pueden estar en forma de hidratos o solvatos, y por consiguiente, dichos hidratos y solvatos tambi´en entran dentro del alcance de los compuestos de acuerdo con la presente invenci´on. Adem´as, cuando los derivados de aminopiridazina de F´ormula (I) tienen uno o m´ as ´atomos de carbono asim´etricos, los ´atomos pueden tener una cualquiera de las configuraciones (R)-, (S)- y (RS)-. Cualquiera de los is´omeros derivados de ellos entran dentro del alcance de los compuestos u ´tiles como ingredientes activos del medicamento de acuerdo con la presente invenci´ on. Ejemplos de las enfermedades causadas por hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos incluyen, espec´ıficamente, restenosis como consecuencia de una operaci´ on por PTCA, estenosis despu´es del trasplante de o´rganos, por ejemplo coraz´ on, h´ıgado, ri˜ no´n y vasos, y restenosis como consecuencia de una operaci´ on por PTA. Ejemplos espec´ıficos de los compuestos de la aminopiridazina u ´tiles como ingredientes activos de los medicamentos de la presente invenci´on se muestran en la Tabla 1 siguiente.

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ES 2 109 752 T3 Los derivados de aminopiridazina antes citados son compuestos descritos en las Publicaciones de las patentes europeas n◦ 449203 A1 y 534443 A1, y cada uno de los compuestos puede prepararse de acuerdo con los m´etodos descritos en dichas patentes. 5

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El medicamento de la presente invenci´on para los tratamientos terap´euticos y profil´ acticos de enfermedades causadas por hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos tienen eficacia sobre diversas enfermedades causadas por migraci´on e hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos generadas en los l´ umenes intravasculares. M´as espec´ıficamente, pueden utilizarse para los tratamientos terap´euticos y profil´ acticos de restenosis como consecuencia de operaciones por PTCA (angioplastia coronaria transluminal percut´ anea), restenosis como consecuencia de operaciones por PTA (angioplastia transluminal percut´ anea), y estenosis despu´es del trasplante de ´organos tales como coraz´on, h´ıgado, ri˜ no´n y vasos. De acuerdo con una realizaci´ on de la presente invenci´ on, el tratamiento de las enfermedades antes descritas comprende la operaci´ on de administrar a un paciente que sufre dicha enfermedad una cantidad terap´eutica o profil´ acticamente eficaz del derivado de aminopiridazina o una de sus sales. Cuando los derivados de aminopiridazina antes citados se usan cl´ınicamente como medicamento para los tratamiento terap´euticos y profil´ acticos de enfermedades causadas por hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos, es preferible que se administre oralmente una u ´ nica dosis de 1 a 200 mg a un paciente adulto una a 3 veces al d´ıa, o que se administre una u ´nica dosis de 0,01 a 10 mg a un paciente adulto por inyecci´on intravenosa una a 5 veces al d´ıa o que se administre una dosis de 0,01 a 50 mg al d´ıa a un paciente adulto por infusi´ on. Para administraci´ on intrarrectal, se administra preferiblemente una u ´nica dosis de 1 a 100 mg una a 3 veces al d´ıa. M´ as preferiblemente, las dosis antes citadas pueden aumentarse o disminuirse adecuadamente dependiendo de la edad, patolog´ıa y estado del paciente que ha de tratarse.

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De acuerdo con otra realizaci´ on de la presente invenci´ on, se proporciona un uso del derivado de la aminopiridazina antes citada o una de sus sales para la preparaci´ on del medicamento en forma de una composici´ on farmac´eutica para el tratamiento terap´eutico y profil´ actico de la enfermedad causada por hiperplasia de las c´elulas de los m´ usculos lisos que comprende el derivado de aminopiridazina antes descrito o una de sus sales como ingrediente activo y un veh´ıculo o revestimiento farmac´euticamente aceptable. Para formular la composici´ on farmac´eutica, pueden mezclarse uno o m´as de los derivados de la aminopiridazina o sus sales farmacol´ogicamente aceptables con veh´ıculos o revestimientos farmac´euticos usualmente empleados, por ejemplo, excipientes u otros aditivos. El veh´ıculo puede ser bien s´ olido o l´ıquido. Ejemplos de los veh´ıculos s´olidos incluyen lactosa, Bolus alba (caol´ın), sacarosa, celulosa cristalina, almid´ on de ma´ız, talco, agar, pectina, goma ar´ abiga, a´cido este´ arico, estearato de magnesio, lecitina y cloruro s´ odico. Ejemplos de los veh´ıculos l´ıquidos incluyen jarabe, glicerina, aceite de cacahuete, polivinilpirrolidona, aceite de oliva, etanol, alcohol benc´ılico, propilenglicol y agua. La composici´on farmac´eutica de la presente invenci´on puede formularse en una cualquiera de varias formas. Cuando se emplean veh´ıculos s´olidos, el medicamento puede formularse en forma de, por ejemplo, comprimidos, polvo, gr´ anulos, c´apsulas de gelatina dura, supositorios o pastillas. La cantidad del veh´ıculo s´olido puede ser preferiblemente de alrededor de 1 mg a alrededor de 1 g, sin embargo, la cantidad puede variar ampliamente y no est´a limitada en el intervalo anterior. Cuando se emplean veh´ıculos l´ıquidos, las formulaciones pueden estar, por ejemplo, en forma de jarabe, lociones, c´apsulas de gelatina blanda, inyecciones est´eriles contenidas en ampollas o similares o suspensiones acuosas o no. Ejemplos

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La presente invenci´on se explicar´a adem´as por medio de los ejemplos. Sin embargo, el alcance de la presente invenci´on est´a s´olo definido por las reivindicaciones que se acompa˜ nan y no est´ a limitado por los siguientes ejemplos. Ejemplo de preparaci´ on

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S´ıntesis del fumarato de (R)-1-(1-ciclohexiletilamino)-4-fenilftalazina (Compuesto n◦ 17 en la Tabla 1 en configuraci´ on R, denominado de aqu´ı en adelante “Compuesto A”)

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A 400 ml de N-metilpirrolidona, se a˜ nadieron 144,4 g (0,6 mol) de 1-cloro-4-fenilftalazina y 230 g (1,8 moles) de (R)-(-)-1-ciclohexiletilamina, y la mezcla se calent´o hasta 120-130◦C durante 6 horas con agitaci´ on. Despu´es de finalizar la reacci´ on, la mezcla se enfri´ o y se a˜ nadieron 4,0 litros de soluci´ on acuosa al 5% de NaOH, y a continuaci´ on se extrajo con cloroformo. La capa org´anica se sec´o sobre o por cromatograf´ıa en columna de gel de s´ılice (eluyente; acetato de MgSO4 , se concentr´o y se purific´ etilo/hexano/cloroformo =1:3:1). Despu´es de recristalizaci´on en ´eter/cloroformo, se obtuvieron 150,2 g de (R)-1-(1-ciclohexiletilamino)-4-fenilftalazina. p.f. 164,0-167,0◦C. A 1 litro de metanol se a˜ nadieron 100 g de la (R)-1-(1-ciclohexiletilamino)-4-fenilftalazina antes obtenida y 32,0 g de a´cido fum´ arico y la mezcla se llev´o a reflujo durante 16 horas con agitaci´ on. La mezcla on, se se dej´ o reposar y se dej´ o enfriar hasta 20◦ C con agitaci´on. Se recogieron los cristales por filtraci´ lavaron con 200 ml de metanol y a continuaci´ on se secaron a aproximadamente 60◦ C bajo 1-2 mm de Hg proporcionando 121,5 g de fumarato. p.f. 240-250◦C (descomposici´on). Ejemplo 1 Efecto sobre modelo de hiperplasia de la capa ´ıntima de rata

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Ratas machos SD (de 20 semanas) anestesiadas con pentobarbital se colocaron en posici´ on dorsal y se expuso su arteria car´otida izquierda. Se insert´ o un cat´eter con globo Fogarty 2 French por la arteria car´otida externa hasta la bifurcaci´ on de la aorta (aproximadamente 5 cm). A continuaci´on, se infl´ o el globo y se tir´o del cat´eter hacia atr´ as con rotaci´on hasta el sitio insertado. Este procedimiento se repiti´o 3 veces para separar las c´elulas endoteliales de la arteria car´otida. Despu´es que se completaron los procedimientos, se sac´o el cat´eter y a continuaci´on se lig´o la arteria car´otida externa y se cerr´ o el sitio de incisi´on con una grapa m´edica. El compuesto A se puso en suspensi´on en una soluci´ on de tragacanto al 0,7% y se administr´ o oralmente una vez al d´ıa en una cantidad de 1 mg/kg, 3 mg/kg o 10 mg/kg. A los animales testigo se administr´o oralmente de manera similar una soluci´on de tragacanto al 0,7%. La administraci´on del primer d´ıa se realiz´o inmediatamente despu´es de la lesi´on causada por el globo.

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Dos semanas despu´es de la lesi´on causada por el globo, se administr´o intravenosamente azul Evans al 3% por la vena femoral a la rata anestesiada con pentobarbital. Despu´es de treinta minutos, la rata se someti´o a una celiotom´ıa y todo el cuerpo se perfundi´ o con tamp´ on de fosfato 0,01M en la aorta abdominal. A continuaci´on, se extrajo la arteria car´ otida.

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Se cort´ o una porci´ on de la arteria car´otida extraida, donde se observ´ o la separaci´on de las c´elulas endoteliales, en 6 a 8 fragmentos de arteria con una longitud de 2 mm, que se fijaron a continuaci´ on con formalina y se sumergieron en parafina. Se prepararon rodajas de tejido transversales de cada uno de los bloques y a continuaci´ on se ti˜ neron las rodajas por el m´etodo de Elastica - van Gieson. Las a´reas de la capa ´ıntima e intermedia de cada rodaja se determinaron por un digitalizador y se representaron los grados de hiperplasia de la capa ´ıntima por relaciones del a´rea de la capa ´ıntima/´area de la capa intermedia. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

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El compuesto A inhib´ıa dependiendo de la dosis la hiperplasia de la capa ´ıntima en las arterias car´otidas de rata inducida por la separaci´on de la capa ´ıntima. 45

TABLA 2 Dosis

N´ umero de animales

Relaci´ on de la porci´ on de las capas ´ıntima/media media ± E.T

1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg

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Testigo Compuesto A Compuesto A Compuesto A ∗

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