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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 059 556 kInt. Cl. : A61K 31/565

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˜ ESPANA

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 88730135.6 kFecha de presentaci´on : 14.06.88 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 296 097 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 21.12.88

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54 T´ıtulo: Medicamentos que contienen inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona del tipo del

trilostano o del epostano y antigest´ agenos.

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73 Titular/es: Schering Aktiengesellschaft

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72 Inventor/es: Elger, Walter;

30 Prioridad: 16.06.87 DE 37 20 420

Berlin und Bergkamen M¨ ullerstrasse 170/178 Postfach 65 03 11 D-13303 Berlin, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.11.94

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

16.11.94

Aviso:

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Beier, Sybille; Kosub, Beate; F¨ ahnrich, Marianne; Chwalisz, Krzysztof; Hasan, Syed Hamiduddin y Potts, Gordon Oliver

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74 Agente: Lehmann Novo, Mar´ıa Isabel

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Medicamentos que contienen inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona del tipo del trilostano o del epostano y antigest´agenos La presente invenci´on se refiere a un medicamento que contiene un inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona (ProH) del tipo del trilostano o del epostano y un antigest´ ageno (AG). Los inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona (ProH) del tipo del trilostano o del epostano y los antigest´agenos (AG) pueden utilizarse conjuntamente para iniciar el parto cuando llega su fecha en la mujer y en los animales y para interrumpir la gravidez normal o patol´ ogica. La combinaci´on de inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona y antigest´ agenos de la presente invenci´on es tambi´en id´ onea para el tratamiento de tumores dependientes de hormonas, de la endometriosis y de la dismenorrea. Para soslayar los peligros para la madre y/o para el hijo, algunas veces es necesario iniciar el parto de forma artificial o bien terminar prematuramente un embarazo. Para tal fin se dispone de t´ecnicas quir´ urgicas y de m´etodos farmacol´ogicos. Un posible m´etodo farmacol´ ogico consiste en la aplicaci´on vaginal o intramuscular de prostaglandinas, que en caso de la interrupci´ on del embarazo se practica en el 1◦ o en el 2◦ trimestre del embarazo (Contraception 183, vol. 27, 51 - 60 e Int. J. Gynaecol. Obstet. 1982, vol. 20, 383 386). La ventaja de la aplicaci´ on de prostaglandinas consiste en su posibilidad de aplicaci´ on en el transcurso de un largo per´ıodo del embarazo. Como inconvenientes de las prostaglandinas cabe citar los efectos secundarios agudos como son los dolores y las n´ auseas. Por otro lado, el porcentaje de ´exito en el caso de la interrupci´ on en fases muy avanzadas del embarazo no supera el 90%, incluso despu´es de un largo per´ıodo de tratamiento con prostaglandinas. Otra posibilidad de terminar un embarazo consiste en la aplicaci´on de un antigest´ ageno (Med. et Hyg. 1982, vol. 40, 2087 - 2093). Los antigest´agenos se toleran mejor que las prostaglandinas, pero son menos efectivos, una mayor latencia y variabilidad individual en cuanto a surtir el efecto deseado, si se comparan con las prostaglandinas. Adem´ as se observ´o en ensayos cl´ınicos que presentan una tendencia a las hemorragias, en algunos casos, graves. El uso conjunto de prostaglandinas y antigest´agenos (PE 84730108.2) tiene ventajas indiscutibles con respecto a la aplicaci´on individual de los principios activos (sobre todo reducci´ on de la cantidad de cada uno de los principios activos), pero no soluciona p.ej. los problemas que aparecen en general con el uso de las prostaglandinas: efectos secundarios molestos como son los efectos gastrointestinales o los dolores de u ´ tero, el tratamiento tiene que realizarse de forma estacionaria, el almacenaje y la caducidad del medicamento, dada su precaria estabilidad, son limitados y/o costosos, la forma de aplicaci´on m´ as suave, a saber la oral, no es posible y, por tanto, tampoco es viable la combinaci´on de ambos principios activos en una tableta, una p´ıldora o una gragea. 2

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Como otra posibilidad de terminar prematuramente un embarazo se ha debatido el tratamiento con inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona, como el epostano (patente US 4,160,027). Sin embargo, se puso de manifiesto que en los cobayas en gravidez avanzada, no se consigue provocar el aborto ni con dosis elevadas que reducen considerablemente el nivel de progesterona en el suero. En la gravidez temprana de la mujer, ni aplicando dosis m´ aximas de epostano se consigue un porcentaje de ´exito del 100%. Una vez m´as, s´olo con la combinaci´ on con las prostaglandinas resulta eficaz el tratamiento cl´ınico, no obstante hay que tener en cuenta que se necesitan cantidades muy altas de principio activo (30 mg de PGE2 , 5 x 600 mg de epostano). Aparte de este inconveniente, este m´etodo adolece de la problem´atica antes discutida del uso de prostaglandinas. Las composiciones farmac´euticas para el control post - coito de la fertilidad, que contienen un antagonista competidor de la progesterona (antigest´ageno) y un bloqueador de la s´ıntesis de la progesterona y de estr´ ogenos, ya est´an descritas en la patente US - 4,670,426. Como exponentes t´ıpicos de antagonistas utilizados como competidores de la progesterona cabe mencionar el acet´ onido de fluocinolona, el acet´ onido de triamcinolona, los esteroides con un acetato c´ıclico en 16,17 con acetona y la 17β - hidroxi 11β - (4 - dimetilaminofenil - 1) - 17α - prop - 1 inil) - estra - 4,9 - dien - 3 - ona y derivados equivalentes. El contenido t´ıpico se sit´ ua entre 20 y 50 mg. Como ejemplos de bloqueadores de la s´ıntesis de progesterona y de estr´ ogenos cabe mencionar la aminoglutetimida, la 2α - ciano - 4,4,17α - trimetil - 5 - androst - 5 - en - 17β - ol - 3 - ona, el 20,25 - diazo - colesterol y los compuestos de actividad equivalente, y en una dosis entre 300 y 1000 mg. La aplicaci´on de la composici´on tiene que realizarse, seg´ un la patente US - 4,670,426, lo antes posible durante un per´ıodo de tres d´ıas dentro de la primera semana que sigue a la relaci´on sexual; lo ´optimo ser´ıa proseguir el tratamiento durante otros 2 - 6 d´ıas. La frustraci´on de la nidaci´ on y, por tanto, del embarazo es el resultado del efecto sinerg´etico de la aplicaci´on conjunta de ambos componentes de la composici´on y tiene un porcentaje de ´exito del orden del 90% o m´ as. En las ´epocas m´as recientes se debate tambi´en la aplicaci´on de antigest´ agenos en el ´ambito de la terapia tumoral, en especial para la indicaci´ on carcinoma de mama. Maudelonde y col. publican en Hormonal Manipulation of Cancer, coord. J.G.M. Klijn, R. Paridaens y J.A. Folkens en Raven Press, p. 55 (1987) un primer estudio de la fase II con la ya mencionada 17β - hidroxi - 11β - (4 - dimetilaminofenil - 1) - 17α - prop - 1 inil) - estra - 4,9 - dien - 3 - ona en las pacientes postmenop´ ausicas u ovariotomiadas resistentes a la terapia endocrina con carcinoma de mama metastasiante. La presente invenci´on se fija, pues, como objetivo la preparaci´ on de medicamentos para las aplicaciones referidas que no presenten los inconvenientes mencionados y, al mismo tiempo, posean una alta eficacia, lo m´ as alta posible, en comparaci´on con los medicamentos ya conocidos y con

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menos efectos secundarios que estos u ´ ltimos. Este objetivo se logra con la presente invenci´on. Se ha encontrado que el uso de una combinaci´on de inhibidores de la s´ıntesis de la progesterolna y de antigest´ agenos (antagonistas competidores de la progesterona), es decir, de sustancias que, juntas, presentan como principio de acci´ on la inhibici´ on del efecto de la progesterona y cada una de ellas, tomada individualmente, s´ olo es eficaz de manera incompleta o incluso nula, por m´ as que se administre en dosis elevadas, y sorprendentemente la combinaci´on de ambas es plenamente eficaz incluso cuando se reducen dr´ asticamente dichas dosis. Una eficacia del 100% es absolutamente necesaria, ya que un efecto nocivo para el feto de los compuestos en cuesti´on pr´ acticamente nunca puede descartarse con total seguridad. La combinaci´on de la presente invenci´ on es id´ onea en alto grado no s´ olo para provocar el parto y la interrupci´ on de la gravidez normal o patol´ ogico: se utiliza adem´ as como f´armaco contra la endometriosis, la dismenorrea y para tratamiento de tumores relacionados con hormonas como por ejemplo el carcinoma de mama y el meningioma. En el tratamiento de tumores debidos a hormonas, el f´armaco de la presente invenci´on se muestra superior al uso individual de los antigest´agenos. Los inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona del tipo del trilostano o del epostano y los antigest´agenos se utilizan juntos o separados, de manera simult´ anea y/o secuencial en el tiempo, en una proporci´ on ponderal fundamentalmente entre 1:40 y 60:1, de preferencia entre 1:30 y 30:1. El tratamiento conjunto con inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona y de antigest´agenos se realiza por lo general durante un per´ıodo entre 1 y 4, de preferencia entre 1 y 2 d´ıas. De preferencia, los inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona y los antigest´ agenos pueden aplicarse tambi´en combinados en una dosis unitaria. Como antigest´ agenos entran en consideraci´on todos aquellos compuestos que poseen una fuerte afinidad con el receptor gest´ ageno (receptor de progesterona) y muestran, en el peor de los casos, una reducida actividad gest´ agena propia. Como antagonistas competidores de la progesterona cabe citar por ejemplo los siguientes esteroides: la 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona (RU 486), la 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 18 - metil - 17α - propinil - 4,9(10) estradien - 3 - ona y la 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 17aα - propinil - D - homo - 4,9(10) - 16 - estratrien - 3 - ona (solicitud de patente europea 82400025.1, publicaci´ on n◦ 0 057 115); y tambi´en la 11β - p - metoxifenil - 17β - etinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona (Steroids 37 (1981) 361 - 382) y la 11β - (4 - dimetilaminofenil) - 17α - hidroxi - 17β - (3 - hidroxipropil) - 13α - metil - 4,9 -

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gonadien - 3 - ona (patente europea 0 129 499). Los antigest´agenos se utilizan a tenor de la presente invenci´on en cantidades que se sit´ uan por debajo de las cantidades usuales para interrumpir el embarazo (y que a pesar de ello no son suficientes para garantizar un porcentaje de ´exito del 100%). En general se administrar´ a una cantidad entre 5 y 200 mg de 11β - [(4 - N,N dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona por d´ıa o una cantidad biol´ ogicamente equivalente de otro antigest´ageno. Como inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona a utilizar con arreglo a la presente invenci´on entran en consideraci´on todos aquellos inhibidores que disminuyen el nivel de progesterona en la sangre, pertenecientes al sistema de la enzima 3β hidroxiesteroide - deshidrogenasa, en especial del tipo del trilostano (4α,5 - epoxi - 3,17β - dihidroxi - 5α - androst - 2 - en - 2 - carbonitrilo) y del epostano (4α,5 - epoxi - 3,17β - dihidroxi - 4β,17α dimetil - 5α - androst - 2 - en - 2 - carbonitrilo). Lo importante es que los inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona sean lo m´as selectivos posible, es decir, que disminuyan fundamentalmente s´olo el nivel de progesterona en la sangre pero no la secreci´on de hormonas esteroides de las gl´andulas sexuales. Como compuestos del tipo del trilostano y/o del epostano se han de entender entre otros los 5 androstanos, que presentan las caracter´ısticas estructurales que se citan a continuaci´on: 2 - ciano - 4α,5α - epoxi y 17β - hidroxi o alcanoiloxi (con 1 - 6 a´tomos de C), ver patente US - 4,160,027. Forman parte de una variante especialmente preferida los 5 - androstanos que, en lugar del grupo 3 - oxo, presentan la unidad estructural 2 - en 3 - hidroxi. Adem´ as, todos los compuestos mencionados pueden llevar sustituyentes, por ejemplo los descritos en la patente US - 4,160,027. Los inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona se aplican en cantidades que se sit´ uan muy por debajo de las cantidades usuales en las indicaciones mencionadas. En el uso del epostano como inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona bastar´ a por lo general con una dosis total entre 5 y 600 mg, de preferencia entre 30 y 300 mg. Una dosis unitaria contiene entre 5 y 300 mg de epostano o bien una cantidad biol´ ogicamente equivalente de otro inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona. Los antigest´agenos y los inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona pueden aplicarse por ejemplo de forma local, t´ opica, enteral o parenteral. Para la aplicaci´on preferida, por v´ıa oral, entran en consideraci´ on en especial las tabletas, las grageas, las c´apsulas, las p´ıldoras, las suspensiones o las soluciones, que pueden preparase de la manera habitual en gal´enica con la adici´on de excipientes y aditivos usuales. Para la aplicaci´on local o t´ opica cabe considerar por ejemplo los o´vulos vaginales o los sistemas transcut´ aneos como los emplastos. Seg´ un la presente invenci´ on, para interrumpir la gravidez y para provocar el parto, la combinaci´ on de antigest´agenos y de inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona se aplica en todos 3

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los casos despu´es de la nidaci´ on, de preferencia en el segundo o tercer tercio de la gravidez, en el caso de provocar el parto poco antes o en la fecha del parto. Los compuestos pueden administrarse en cualquier orden, de preferencia simult´ aneamente. En el caso de administraci´ on secuencial, el compuesto administrado en segundo lugar puede administrarse en cualquier momento despu´es de aplicado el primero, en el supuesto que estar´ a biodisponible en la paciente al mismo tiempo que una cantidad eficaz del compuesto aplicado en primer lugar. Por ejemplo, el inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona puede administrar dentro de 1 - 2 d´ıas despu´es del antigest´ageno. Una dosis unitaria contiene entre 10 y 200 mg de 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona o una cantidad biol´ ogicamente equivalente de otro antigest´ ageno. Los ejemplos siguientes tienen por fin ilustrar la formulaci´ on gal´enica. Ejemplo 1 Composici´ on de una tableta con 11β - [(4 N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona para aplicaci´ on oral 10,0 mg

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11β - [(4 - N,N - dimetilamino) fenil] - 17β - hidroxi - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 ona lactosa almid´on de ma´ız polivinilpirrolidona 25 Aerosil estearato de magnesio peso total

Ejemplo 2 Composici´ on de una tableta con 4α,5 - epoxi 3,17β - dihidroxi - 4β,17α - dimetil - 5α - androst 2 - en - 2 - carbonitrilo (epostano) para aplicaci´on oral 30,0 mg

201,0 mg 139,0 mg 5,0 mg 4,0 mg 1,0 mg 380,0 mg

4α,5 - epoxi - 3,17β - dihidroxi 4β,17α - dimetil - 5α - an - drost - 2 - en - 2 - carbonitrilo lactosa almid´ on de ma´ız polivinilpirrolidona 25 Aerosil estearato de magnesio peso total

Ejemplo 3 Composici´ on de una tableta con 4α,5 - epoxi - 3,17β - dihidroxi - 5α - androst - 2 - en - 2 carbonitrilo (trilostano) para aplicaci´ on oral

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Observaciones farmacol´ ogicas Para los ensayos con cobayas gr´avidas se seleccionaron como sustancias modelo el inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona epostano y el antigest´ageno 11β - [(4 - N,N - dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 17α - propinil - 4, 9(10) - estradien - 3 - ona (RU 486). Las dosificaciones aplicadas en el ensayo se recogen en la figura. Estudios en cobayas gr´ avidas Ensayo de la combinaci´ on Descripci´ on del ensayo Se tomaron para el ensayo cobayas gr´ avidas con un peso corporal en torno a los 800 g, en el 42◦ d´ıa del embarazo (el 2◦ d´ıa de la apertura vaginal en la fase de apareamiento se cont´ o como el primer d´ıa de la gravidez). Antes del inicio del ensayo, la gravidez se control´o por palpaci´ on. El tratamiento con las sustancias seleccionadas para el ensayo o su combinaci´ on se realiz´ o mediante aplicaci´on diaria oral (epostano) o subcut´ anea (RU 486) en los d´ıas 43◦ y 44◦ de la gravidez. Para ello, el antigest´ageno se diluy´o en benzoato de bencilo + aceite de ricino (proporci´ on de mezcla 2 + 4,5) y la dosis diaria se inyect´o en un volumen de 1,0 ml subcut´ aneo. La dosis diaria de epostano se prepar´ o como suspensi´on miR /soluci´ on de sal com´ un, crocristalina en Myrj aplic´andose repartida en dos dosis id´enticas por la ma˜ nana y por la tarde. La eventual expulsi´ on del feto se control´o durante y despu´es del tratamiento, varias veces al d´ıa. En el d´ıa 50◦ de la gravidez, los animales se sacrificaron. Se inspeccionaron sus u ´ teros y se hallaron los fetos. Resultados Los resultados de los ensayos de la inducci´on al aborto en cobayas gr´ avidas por administraci´ on combinada de antigest´ agenos e inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona se recogen en la figura. Inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona Con una dosis de 30,0 mg/d´ıa por v´ıa oral, el epostano era totalmente inactivo en lo referente a efecto abortivo (ver figura). Antigest´ agenos Con el antigest´ageno RU 486 se consigui´o la interrupci´ on de un embarazo existente con 10 mg/d subcut´ aneo en 3 de los 9 animales tratados. Los abortos tuvieron lugar despu´es de una latencia de 4 a 6 d´ıas, contados desde el inicio del tratamiento (ver figura). Combinaci´ on antigest´ ageno/inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona

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de abortos del 100% y los provoc´ o con una rapidez mucho mayor. El tiempo de latencia qued´ o reducido a un m´ aximo de 2 d´ıas (ver figura).

La combinaci´on de dosis de antigest´ageno, activas de modo marginal (10,0 mg de RU 486/d subcut´ aneo) con una dosis de epostano ineficaz de 30 mg/d oral tuvo como resultado un porcentaje 5

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REIVINDICACIONES 1. Medicamento caracterizado porque contiene un inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona (ProH) del tipo del trilostano o del epostano y un antigest´ageno (AG). 2. Medicamento seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque el inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona y el antigest´ ageno est´an en una proporci´ on de peso entre 1:40 y 60:1. 3. Medicamento seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque el inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona y el antigest´ ageno est´an presentes en dosis unitarias separadas. 4. Medicamento seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque el inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona y el antigest´ ageno est´an presentes formando una dosis unitaria conjunta. 5. Medicamento seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque una dosis unitaria de inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona contiene entre 5 y 600 mg de epostano (4α,5 - epoxi - 3,17β dihidroxi - 4β,17α - dimetil - 5α - androst - 2 - en - 2 - carbonitrilo) o una cantidad biol´ogicamente equivalente de otro inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona del tipo del trilostano o del epos-

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tano. 6. Medicamento seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque una dosis unitaria de AG contiene entre 5 y 200 mg de la 11β - [(4 - N,N dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona o una cantidad biol´ ogicamente equivalente de otro antigest´ageno. 7. Uso de inhibidores de la s´ıntesis de la progesterona del tipo del trilostano o del epostano y de antigest´agenos para la preparaci´ on de medicamentos para la aplicaci´on separada o conjunta, simult´ anea o temporalmente sucuencial, para interrumpir la gravidez, para provocar el parto, para tratamiento de tumores debidos a hormonas, de la endometriosis y de la dismenorrea. 8. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 7, caracterizado porque el inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona y el antigest´ ageno est´an en una proporci´ on de peso entre 1:40 y 60:1. 9. Uso de 5 a 600 mg de epostano como inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona o de una cantidad biol´ ogicamente equivalente de otro inhibidor de la s´ıntesis de la progesterona del tipo del trilostano o del epostano, seg´ un la reivindicaci´ on 7.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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