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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 190 201 kInt. Cl. : A61K 31/565

11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61P 35/02

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 99913218.6 kFecha de presentaci´on: 03.03.1999 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 1 063 998 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 03.01.2001

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54 T´ıtulo: Medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de mama que contiene un

inhibidor esteroideo de la aromatasa.

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73 Titular/es: S.W. Patentverwertungs GmbH

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72 Inventor/es: Schmidt, Alfred y

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74 Agente: Carpintero L´ opez, Francisco

30 Prioridad: 18.03.1998 EP 98104949

Ernst-Grein-Strasse 14A 5026 Salzburg, AT

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.07.2003

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 190 201 T3

16.07.2003

Aviso:

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Wieland, Heinrich

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 190 201 T3 DESCRIPCION Medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de mama, que contiene un inhibidor esteroide de la aromatasa. 5

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La invenci´on trata del uso de un inhibidor esteroideo de la aromatasa para fabricar un medicamento para la profilaxis (profilaxis primaria y secundaria) y/o para el tratamiento del carcinoma de mama. El carcinoma de mama (c´ancer de mama) en las mujeres es la enfermedad maligna m´as frecuente. En Alemania el c´ancer de mama asciende a 20 % de todos los casos de c´ancer en mujeres, la incidencia hoy en d´ıa es de m´as de 30.000 casos nuevos de enfermedad al a˜ no. La terapia coadyuvante contra el c´ ancer aplicada hoy en d´ıa conduce a aumentar la tasa de supervivencia, tambi´en el examen para diagnosticar el c´ancer de mama y el tratamiento quir´ urgico precoz bajan la mortalidad en m´ as de 30 %. Sin embargo, como la cantidad de casos nuevos de enfermedad aumenta constantemente, la tasa de mortalidad medida con respecto de la poblaci´on total permanece igual o aumenta. Hasta ahora casi no se ha podido influir en el n´ umero de casos nuevos de enfermedad porque se conoce demasiado poco acerca de los factores desencadenantes. En aproximadamente la mitad de todos los carcinomas de mama en el citoplasma se encuentran receptores de estr´ogenos y/o de progesterona. Tales carcinomas de mama necesitan estr´ogenos para la proliferaci´on de sus c´elulas. Los estr´ogenos act´ uan por enlace a receptores espec´ıficos intracelulares (citoplasm´ aticos) de c´elulas sensibles a los estr´ogenos, en las que son introducidos pasivamente desde el plasma por difusi´ on. El enlace modifica la configuraci´ on de la prote´ına del receptor. El complejo receptorhormona conduce tanto la transcripci´ on como tambi´en la expresi´on de genes espec´ıficos, la s´ıntesis de factores promotores y/o inhibidores del crecimiento provocada por esto finalmente influye sobre el crecimiento celular. Por supresi´ on de estr´ ogenos se puede originar una retrogradaci´ on de tumores dependientes de estr´ogenos. En mujeres pre-menop´ ausicas los ovarios son la fuente principal de estr´ ogenos. Por ello, se realiza la extirpaci´on quir´ urgica de los ovarios desde 1896 cuando hay c´ ancer de mama avanzado (formaci´on de met´ astasis) como la as´ı llamada terapia hormonal quir´ urgica. En las mujeres post-menop´ ausicas la transformaci´ on de andr´ ogenos adrenales, ante todo, androstenodiona y testosterona para dar estrona y estradiol es la fuente principal de estr´ ogenos. La transformaci´on para dar estr´ ogenos tiene lugar en el tejido muscular y el tejido adiposo. En la pr´actica cl´ınica desde hace m´ as de veinte a˜ nos se tratan tanto los estados precoces, como tambi´en los estados avanzados del carcinoma de mama con tamoxifeno o sus derivados (especialmente citrato de tamoxifeno). El tamoxifeno ocupa los receptores de estr´ ogenos presentes en el citoplasma de las c´elulas cancerosas y origina un desplazamiento de los estr´ ogenos por competici´ on. El complejo formado por el tamoxifeno y el receptor de estr´ ogenos impide la transcripci´on y la expresi´on de los genes promotores del crecimiento celular que normalmente son originadas por el complejo de estr´ogenos y el receptor. En ensayos in vitro se demostr´ o que el tamoxifeno tambi´en ejerce un efecto inhibidor del crecimiento en cepas de c´elulas y en ciertas condiciones hasta tiene efecto citost´atico en c´elulas que no disponen de receptores de estr´ogeno. El tamoxifeno inhibe la proteinaquinasa C y bloquea la activaci´on de la calmodulina. Incrementa la actividad de las c´elulas destructoras e inhibe los linfocitos T supresores. Especialmente despu´es de un tratamiento m´ as o menos prolongado, el tamoxifeno de una manera no conocida en detalle puede actuar sobre las c´elulas cancerosas como los estr´ogenos y promover su crecimiento. Por ello un tratamiento de cierta duraci´ on en algunas condiciones puede conducir a un crecimiento del tumor. Adem´as tambi´en conduce a un riesgo aumentado de 3 a 5 veces de enfermar de c´ancer de la mucosa del u ´tero. En vista de la utilidad cl´ınica de la terapia con tamoxifeno se acepta ese riesgo en pacientes con c´ancer de mama. Adem´ as es conocido el tratamiento sist´emico del carcinoma de mama con inhibidores de la aromatasa, especialmente 4-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona: formestano. La aromatasa es un sistema complejo de enzimas que cataliza la transformaci´on de andr´ ogenos adrenales para dar estrona y estradiol. El formestano es un derivado de la hormona esteroide fisiol´ ogica androstenodiona y se enlaza a la aromatasa de manera competitiva con respecto a otros sustratos. Durante la cat´ alisis da˜ na en forma irreversible la mol´ecula de enzima. El tratamiento sist´emico con formestano tambi´en se aplica como terapia antiestrog´enica del c´ancer de mama. 2

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El documento WO-A 93/25548 da a conocer la fabricaci´ on de derivados de triazol-isobenzofurano y su uso como inhibidores de la aromatasa. El documento WO-A- 92/10482 da a conocer inhibidores de la aromatasa que contienen vinilazoles funcionalizados. Ambas publicaciones s´ olo dan a conocer la administraci´on sist´emica de tales inhibidores de la aromatasa, es decir, que para lograr el efecto deseado se debe alcanzar un nivel s´erico del principio activo. La invenci´on se basa en el objetivo de proveer un medicamento del tipo enunciado al principio de esta descripci´on, que sea apto para un tratamiento y especialmente tambi´en para una profilaxis del carcinoma de mama. La invenci´on alcanza este objetivo formulando un medicamento destinado a la administraci´ on t´ opica, a partir de un inhibidor esteroide de la aromatasa. El uso de antigest´ agenos como componente adicional del medicamento est´a excluido del alcance de la invenci´on.

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Primero expliquemos algunos conceptos usados en el marco de la invenci´on.

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Conforme a la invenci´on se usan inhibidores esteroideos de la aromatasa como inhibidores de la formaci´on de estr´ ogenos. Los inhibidores de la aromatasa inhiben la bios´ıntesis de los estr´ogenos a partir de las sustancias de partida androg´enicas, por ejemplo, la transformaci´ on enzim´atica de androstenodiona en estrona o la transformaci´on enzim´atica de testosterona para dar estradiol. Como los dos pasos de s´ıntesis enunciados son mediados por el sistema de enzimas de la aromatasa (enzimas transformadoras) se usan inhibidores de la aromatasa en el marco de la invenci´on. Los inhibidores que se enlazan con la aromatasa y da˜ nan a ´esta en forma irreversible son preferidos. Despu´es de la administraci´on t´ opica penetran a trav´es de la piel y se acumulan en el tejido adiposo. El medicamento conforme a la invenci´on est´a destinado a la administraci´ on local t´ opica. Se aplica el medicamento en forma local sobre la piel, el principio activo de preferencia altamente lip´ofilo es reabsorbido en forma transd´ermica y de esta manera es conducido en forma local al lugar previsto para su efecto. El principio activo se acumula en el tejido adiposo periductal. En un tratamiento de tiempo prolongado la masa adiposa de la mama tratada es reducida notablemente. Esta reducci´ on disminuye la cantidad de c´elulas formadoras de estr´ogenos con competencia de formadores de estr´ogenos. La lipofilia y la hidrofobia del principio activo tienen como consecuencia que el principio activo se acumule exclusivamente en forma local en el tejido adiposo y no pueda desplegar efecto sist´emico. Por estr´ogenos se deben entender todas las hormonas sexuales femeninas de efecto comparable, por ejemplo, con el de la estrona y el estradiol. En la administraci´ on de inhibidores de la aromatasa como formestano, conocida del estado de la t´ecnica, est´a previsto que ´estos sean transportados al lugar de acci´ on mediante la circulaci´on sangu´ınea. Se tiende a alcanzar altas concentraciones s´ericas del inhibidor de aromatasa que adem´as del efecto deseado en el tumor pueden conducir a efectos secundarios sist´emicos. En vista de la gravedad de la enfermedad se aceptan tales efectos secundarios en la terapia de la enfermedad aguda, contemplando el ´exito deseado. Pero esto se debe descartar en el caso de un tratamiento profil´actico de una enfermedad que todav´ıa no existe o que todav´ıa no est´a diagnosticada un´ıvocamente. En cambio, conforme a la invenci´ on est´a previsto administrar el medicamento en forma t´ opica directamente en el lugar previsto para el efecto o cerca de ´este. De manera diferente del estado de la t´ecnica, no se prev´e el transporte mediante la circulaci´ on sangu´ınea hasta el lugar de acci´ on previsto. Conforme a la invenci´on se logra que se genere en forma local un nivel suficiente de principio activo en el tejido de riesgo (en la profilaxis) o, en su caso, el tejido enfermo (en la terapia), sin que tenga lugar una reabsorci´ on digna de menci´ on del principio activo hacia la circulaci´ on sangu´ınea. El n´ ucleo de la invenci´on entonces no consiste s´olo en la administraci´ on t´ opica en s´ı, sino en la administraci´ on t´ opica local, de manera que el principio activo se acumule inmediatamente en el tejido de riesgo y/o el tejido enfermo y no por el camino m´as largo a trav´es de la circulaci´on sangu´ınea. Si tambi´en se deben tratar y/o se deben prevenir carcinomas con met´ astasis se puede aplicar el medicamento conforme a la invenci´on en forma t´ opica en el lugar previsto para el efecto en tal cantidad que adicionalmente tenga lugar una reabsorci´on digna de menci´ on por el torrente sangu´ıneo y de esta manera se produzca un nivel sangu´ıneo que tambi´en transporte el principio activo hacia las met´ astasis. Tambi´en en este uso primeramente se produce una reabsorci´on local en el lugar o cerca del lugar del efecto principal previsto. El medicamento puede servir para el tratamiento del carcinoma de mama. Este tratamiento puede 3

ES 2 190 201 T3 reemplazar y/o complementar la terapia antiestrog´enica sist´emica usual hasta ahora, despu´es de una atenci´on primaria quir´ urgica y eventualmente una terapia coadyuvante correspondiente.

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Una ventaja importante de la invenci´ on es la posibilidad de usar el medicamento tambi´en para la prevenci´on del c´ ancer de mama. Una posibilidad de uso especialmente ventajosa es la as´ı llamada profilaxis secundaria. En las pacientes en las cuales ya est´a presente un carcinoma de mama existe un riesgo especialmente alto de que se forme otro carcinoma en la mama del lado contrario. Entonces se puede tratar la mama contralateral de manera profil´ actica con el medicamento conforme a la invenci´on. Tambi´en es posible un tratamiento profil´ actico secundario en la mama enferma para evitar recidivas locales.

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En las as´ı llamadas mujeres de alto riesgo se puede efectuar una profilaxis primaria. Como criterios de elecci´on de tal grupo de alto riesgo, por ejemplo, pueden servir los hechos que por lo menos una no de vida haya enfermado de parienta de primer grado por el lado de la madre ya sea, antes del 45◦ a˜ c´ancer de mama o bien, haya enfermado de c´ ancer en ambas mamas, o que por el lado de la madre por lo menos una parienta de primer grado y adicionalmente otra parienta haya enfermado de c´ ancer de mama. Como la administraci´ on local conforme a la invenci´ on evita pr´ acticamente en forma total posibles efectos secundarios sist´emicos del principio activo a causa de su hidrofobia, la indicaci´on de la profilaxis primaria puede ser realizada de manera relativamente generosa a´ un en tejidos de riesgo relativamente bajo o mediano (por ejemplo, diagn´ ostico histol´ogico grado II o III). Se puede comenzar con la profilaxis aunque el resultado del diagn´ ostico precoz tradicional (por palpado) todav´ıa sea negativo. Porque este diagn´ ostico precoz usual es insuficiente y por regla reconoce un carcinoma de mama s´olo cuando ya existe una enfermedad sist´emica casi incurable. El medicamento conforme a la invenci´on preferentemente es administrado en forma local y t´ opica durante un lapso de tiempo m´ as o menos largo (si se necesita, hasta durante toda la vida), la aplicaci´ on se realiza, por ejemplo, una a dos veces al d´ıa. Los principios activos son seleccionados entre el grupo de los inhibidores esteroideos de la aromatasa (preferentemente solubles en l´ıpidos). Estas sustancias solubles en l´ıpidos en la administraci´on t´ opica penetran en el tejido adiposo e impiden la formaci´ on nueva local de estr´ ogenos a partir de los precursores ed estr´ogenos. Por ejemplo, se pueden usar los inhibidores esteroideos de la aromatasa, como 4-hidroxiandrost4-eno-3,17-diona (formestano), 6-metilandrosta-1,4-dien-3,17-diona (Exemestan), 10-(2-propinil)ester-4eno-3,17-diona (MDL-18962) y derivados de androstenodiona 7-α-sustituidos. En el caso de las denominaciones colocadas entre par´entesis se trata de las DCI (Denominaci´on Com´ un Internacional). Para la terminolog´ıa y la estructura de las sustancias enunciadas tambi´en se indica la lista roja, as´ı como el Diccionario de Qu´ımica de R¨ompp.

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Las sustancias enunciadas hasta ahora s´ olo han sido usadas para la terapia sist´emica del c´ancer de mama. En cambio, conforme a la invenci´on se lleva el principio activo al lugar previsto para el efecto mediante la administraci´ on local. Con el uso de inhibidores de la aromatasa la invenci´ on logra una disminuci´on de la actividad de la aromatasa en el tejido adiposo de la mama, es decir, exactamente en el lugar en el que se puede formar o crecer un tumor. En el uso de duraci´ on m´ as o menos larga se reduce la masa adiposa de la mama y con ella la cantidad de posible tejido de riesgo. Como los carcinomas de mama con frecuencia se forman en los cuadrantes superiores de las mamas, donde hay una actividad aumentada de la aromatasa, conforme a la invenci´on all´ı es posible una profilaxis especialmente eficaz. El uso conforme a la invenci´ on de inhibidores de la aromatasa tambi´en puede efectuarse en forma profil´ actica o terap´eutica contra tumores de mama que por s´ı mismos son capaces de producir estr´ ogenos para el est´ımulo autocrino/paracrino. Una disminuci´ on de la concentraci´on de estr´ ogenos en el plasma pr´ acticamente no ejerce efecto sobre tales tumores, sin embargo, la disminuci´ on de la concentraci´on intratumoral de aromatasa mediante el uso de inhibidores que pueden penetrar en las c´elulas, que se logra conforme a la invenci´on, puede influir en tales tumores. Como los principios activos administrados conforme a la invenci´ on debido a su solubilidad en l´ıpidos permanecen localizados en el tejido adiposo de la mama y all´ı despliegan el efecto previsto, se suprimen los efectos secundarios inducidos por una administraci´ on sist´emica. Esta disminuci´ on o, en su caso, supresi´on de efectos secundarios permite un uso profil´ actico considerablemente m´as amplio. El medicamento conforme a la invenci´on puede ser administrado por las mismas pacientes. No son necesarias visitas frecuentes al m´edico para este fin. 4

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Un medicamento formulado conforme a la invenci´ on preferentemente contiene formestano.

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Los derivados de formestano como, por ejemplo, formestano acetilado (por ejemplo, 4-O-acetilandrost4-eno-3,17-diona) tambi´en se pueden usar preferentemente. La acetilaci´on del formestano incrementa considerablemente su hidrofilia y con ello su capacidad de penetraci´on a trav´es de la piel (skin penetration). Como el grupo acetilo despu´es del paso a trav´es de la piel en las condiciones reinantes en el ´ambito subcut´ aneo es removido por hidr´ olisis, in situ nuevamente se forma el verdadero principio activo formestano. En el uso de tal formestano acetilado de esta manera se administra un compuesto previo del principio activo propiamente dicho, que penetra mejor a trav´es de la piel, los inventores han descubierto que a partir de este precursor el principio activo propiamente dicho se forma in situ en el ´ambito subcut´ aneo. Los principios activos usados conforme a la invenci´ on por regla son solubles en l´ıpidos y son aptos para una administraci´ on t´ opica. Como ya se ha descrito anteriormente, la acumulaci´ on en el tejido adiposo de la mama evita efectos secundarios sist´emicos. Para mejorar la capacidad de penetrar a trav´es la piel del medicamento conforme a la invenci´on, se le pueden adicionar sustancias conocidas en el estado de la t´ecnica que fomenten la capacidad de penetraci´ on, por ejemplo, hiluronidatos o DMSO (dimetilsulf´ oxido). Preferentemente el medicamento est´a formulado como pomada, crema, gel, emulsi´ on o loci´ on. Tambi´en es concebible una formulaci´on como polvo o como aceite. Las bases para formulaci´on le son familiares al experto de la industria cosm´etica y farmac´eutica y no necesitan explicarse aqu´ı en mayor detalle. Por ejemplo, se pueden usar aceites y grasas vegetales, como aceite de almendras, aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de hueso de melocot´on, aceite de ricino, extractos vegetales, aceites et´ereos, adem´as ceras vegetales, as´ı como aceites, grasas o ceras sint´eticos y animales, lecitina, alcoholes de lanolina, caroteno, aromatizantes, alcoholes monovalentes o polivalentes, urea, conservantes y colorantes, etc. Se prefiere una formulaci´ on como emulsi´on de aceite en agua o de agua en aceite. El contenido de principio activo (el contenido de sustancias inhibidoras de la formaci´ on de estr´ ogenos) puede encontrarse entre 0,0001 y 20 % en peso, preferentemente entre 0,6 y 10 % en peso, m´ as preferentemente entre 1 y 5 % en peso. Un intervalo usual es de 0,6 a 2 % en peso. Si se adicionan sustancias para fomentar la capacidad de penetraci´ on a trav´es de la piel y la reabsorci´on, el contenido de ´estas en el caso del uso de hialuronidasas, por ejemplo, se puede encontrar entre 0,01 y 1 % en peso, preferentemente entre 0,05 y 0,2 % en peso; en el caso de que se use DMSO puede encontrarse entre 1 y 25 % en peso, preferentemente entre 5 y 10 % en peso. A continuaci´ on se describen formas de realizaci´on de la invenci´ on. En los dibujos se muestra:

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Figura 1 el resultado de examen citol´ ogico de una muestra de c´elulas adiposas retirada por aspiraci´ on antes de la administraci´on conforme a la invenci´ on del medicamento. Figura 2 el resultado correspondiente despu´es de la administraci´on diaria durante 3 meses.

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Ejemplo 1 Se mezclaron los siguientes componentes para fabricar una crema: Urea ´ Oxido de titanio Vaselina cruda Palmitato de isopropilo Aceite de cacahuete hidrogenado Tween 80 formestano Completado con agua purificada hasta

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Ejemplo 2 Se fabric´ o un gel a partir de los siguientes componentes: 5

10 15 20 10 10 5 1 100

g g g g g g g g

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Etanol al 90 % CarbopolR 934 P Trietanolamina Polisorbato 80 Glicerina formestano Agua purificada hasta

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7,0 g 7,0 g 2g 5,0 g 3,0 g 0,75 g 100 g

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Ejemplo 3 Se fabric´ o una crema a partir de los siguientes componentes: 15

Propilenglicol Miristato de ispropilo Monoestearato de sorbitan Polisorbato 80 Alcohol cetil-estear´ılico Alcohol estear´ılico Monoestearato de glicerina ´ Acido hialur´ onico formestano Agua purificada hasta

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25,0 6,0 1,0 2,0 6,0 2,0 1,0 0,1 1,6 100

g g g g g g g g g g

Ejemplo 4 30

Se fabric´ o una crema a partir de los siguientes componentes. Los componentes en este ejemplo est´an indicados con sus nombres de INCI [International Nomenclature Cosmetic Ingredients (Ingredientes cosm´eticos de nomenclatura internacional)]

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INCI Ceteareth-25 2-Estearatos de PEG-4-poliglicerilo Alcohol cetear´ılico Petrolato Paraffinum Perliquidum (vaselina l´ıquida muy fluida) Sodium Carbomer 400 ´ Acido l´actico Paraffinum Perliquidum (vaselina l´ıquida muy fluida) Fenoxietanol, a´cido deshidroac´etico, ´acido benzoico Perfume formestano Completado con agua hasta

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3,0 2,0 4,9 10,0 3,0 0,14 0,02 2,0 0,4 0,08 1,5 100

g g g g g g g g g g g g

Se puede conseguir la mezcla de fenoxietanol, ´acido deshidroac´etico y ´acido benzoico, mencionada en ulke & Mayr. la formulaci´ on, con el nombre EuxylR K702 de la empresa Sch¨ 55

Ejemplo 5 Se fabric´ o una crema a partir de los siguientes componentes que est´ an indicados con sus nombres de INCI. 60

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INCI Ceteareth-25 2-Estearatos de PEG-4-poliglicerilo Alcohol cetear´ılico Petrolato Paraffinum Perliquidum (vaselina l´ıquida muy fluida) Sodium Carbomer 400 ´ Acido l´actico Paraffinum Perliquidum (vaselina l´ıquida muy fluida) Fenoxietanol, ´acido deshidroac´etico, ´acido benzoico Perfume 4-acetil-4-androsteno-3,17-diona (formestano acetilado) Completado con agua hasta

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3,0 g 2,0 g 4,9 g 10,0 g 3,0 g 0,14 g 0,02 g 2,0 g 0,4 g 0,08 g 1,5 g 100 g

Ejemplo 6 20

Se efectu´ o un ensayo cl´ınico de la formulaci´ on conforme al ejemplo 1. En la voluntaria de 25 a˜ nos los resultados de estudios eran mamas hiperdesarrolladas, as´ı como una mastopat´ıa de grado mediano. 25

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Se retir´ o una muestra del tejido adiposo por aspiraci´ on con una aguja fina (una c´ anula de punci´ on de 0,6 mm, fijaci´ on en alcohol absoluto, coloraci´ on: May-Gr¨ unwald-Giemsa) (figura 1). Se reconocen c´elulas adiposas infladas y n´ ucleos celulares exc´entricos a causa de la alta influencia por estr´ogenos. La voluntaria a continuaci´on administr´ o la crema conforme al ejemplo 1 dos veces al d´ıa durante un lapso de tiempo de 3 meses. La figura 2 representa la muestra de tejido adiposo retirada por aspiraci´ on despu´es de esta administraci´ on. Se reconoce una reducci´on del volumen del tejido adiposo debida a la inhibici´ on de la aromatasa (c´elulas adiposas “encogidas” en una disposici´ on uniforme), as´ı como un aumento de tejido conjuntivo. El resultado fue una disminuci´ on del tejido de riesgo en aproximadamente 50 %, as´ı como un evidente estiramiento del tejido conjuntivo y de la piel.

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ES 2 190 201 T3 REIVINDICACIONES

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1. Uso de un inhibidor esteroideo de la aromatasa para la fabricaci´ on de un medicamento formulado para la administraci´on local t´ opica, para la profilaxis y/o el tratamiento del carcinoma de mama, en el que el medicamento no contiene antigest´agenos. 2. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 1, caracterizado porque el medicamento contiene formestano (4-hidroxiandrost-4-eno-3,17-diona) y/o un derivado de formestano farmacol´ ogicamente activo.

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3. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 2, caracterizado porque el medicamento contiene 4-O-acetilandrost4-eno-3,17-diona. 4. Uso seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el medicamento adicionalmente contiene sustancias que promueven la capacidad de penetrar a trav´es de la piel.

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5. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 4, caracterizado porque el medicamento contiene DMSO. 6. Uso seg´ un una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque el medicamento est´ a formulado como pomada, crema, gel, emulsi´ on o loci´ on.

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7. Uso seg´ un la reivindicaci´ on 6, caracterizado porque el contenido de principio activo asciende a 0,0001-20 % en peso, preferentemente a 0,6-10 % en peso, m´ as preferentemente a 1-5 % en peso.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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