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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k 2 118 249 kInt. Cl. : A61K 31/565

11 N´ umero de publicaci´on: 6

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˜ ESPANA

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A61K 9/70

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 93919070.8 kFecha de presentaci´on : 16.08.93 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 659 081 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 28.06.95

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54 T´ıtulo: Parche que contiene dexpanthenol para la aplicaci´ on percut´ anea de hormonas esteroideas.

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73 Titular/es:

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72 Inventor/es: Roreger, Michael

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74 Agente: Isern Cuyas, Mar´ıa Luisa

30 Prioridad: 12.09.92 DE 42 30 588

LTS Lohmann Therapie-Systeme GmbH Irlicher Strasse 55 56567 Neuwied, DE

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.09.98

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

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16.09.98

Aviso:

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

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DESCRIPCION Parche que contiene dexpanthenol para la aplicaci´on percut´ anea de hormonas esteroideas. La invenci´on se refiere a un parche autoadhesivo para la aplicaci´on percut´ anea de una hormona esteroidea de eficacia sist´emica, con una capa posterior impermeable a una sustancia activa, una capa autoadhesiva que contiene sustancia activa y una capa protectora desprendible, que la recubre antes de su aplicaci´on sobre la piel. Los parches de sustancia activa utilizados como sistemas terap´euticos (TTS) son dispositivos autoadhesivos, que se aplican sobre la piel, con una superficie de aplicaci´ on definida, que depositan en la piel humana o animal, de forma controlada en cuanto a tiempo y cantidad, uno o varios productos farmac´euticos contenidos en los mismos. El requisito para la absorci´ on percut´ anea de la sustancia activa es que dicha sustancia, en su preparaci´ on gal´enica, sea de forma tal forma que permita su absorci´ on en la piel, es decir que la sustancia activa debe estar disuelta por lo menos parcialmente en el preparado. De las hormonas esteroideas y, en particular, de la sustancia activa estradiol m´ as estudiada del grupo para la aplicaci´on percut´ anea, se sabe que s´olo presentan una solubilidad muy reducida en las formulaciones que se suelen utilizar, que resultan normalmente adecuadas para la emisi´ on percut´ anea de sustancia activa. En dichas formulaciones, en las cuales se pueden utilizar como pol´ımeros b´asicos por ejemplo poliacrilatos o poliisobutilenos, se produce por lo general durante el almacenamiento de los parches, una recristalizaci´on de la sustancia activa, que modifica el comportamiento de liberaci´on y por lo tanto el de resorci´ on. En principio, existe la posibilidad de mantener la solubilidad de la sustancia activa durante el almacenamiento, utilizando solubilizantes, impidiendo de este modo la recristalizaci´on. En el caso de los sistemas terap´euticos percut´ aneos a base de estradiol, conocidos en el mercado con el nombre de “Estraderm” el estradiol y el etanol se administran como disolventes para el estradiol en una formulaci´ on de parche, en la cual la soluci´on de sustancia activa est´a contenida en una bolsa (EP 0 285 563). En el caso de este parche, la parte negativa la constituye, de una parte, la estructura complicada y la fabricaci´on costosa, y de otra parte, el hecho de que, particularmente si se aplica durante varios d´ıas, pueden surgir irritaciones en la piel debidas al solubilizante etanol. En los sistemas terap´euticos percut´ aneos de estructura habitual, con por ejemplo matrices de sustancia activa autoadhesivas, de una sola capa, la utilizaci´on de solubilizantes en la concentraci´on m´ınima necesaria produce p´erdidas de cohesi´ on, es decir que las matrices se vuelven pastosas. Esto es lo que ocurre en particular con dexpanthenol, un l´ıquido de alta viscosidad a temperatura ambiente que, en las formulaciones habituales, ejerce ya en concentraciones muy bajas un efecto ablandador muy intenso. En la EP 0 380 989, se describe el dexpanthenol como auxiliar de penetraci´ on en la administraci´on percut´ anea de sustancias activas farmac´euticas, de eficacia 2

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sist´emica. La masa de la matriz est´a constituida en particular por pol´ımeros a base de acrilato, que pueden contener tambi´en otros co-mon´omeros polimerizados, entre los cuales se encuentra tambi´en el vinilacetato. La elaboraci´ on se realiza principalmente con formaci´ on de una dispersi´ on acuosa de l´ atex, por lo general con adici´ on de cantidades considerables de etanol. La ventaja principal que presenta la utilizaci´ on de dexpanthenol es que no solamente favorece la penetraci´on sino que tambi´en elimina o reduce la irritaci´on de la piel producida por las sustancias activas y auxiliares. En los ensayos realizados, se comprob´ o que el dexpanthenol es un buen disolvente o un buen solubilizante para las hormonas, esteroideas y en particular, en las masas autoadhesivas de fusi´ on, contribuye a la obtenci´on de propiedades favorables para el parche. Lo que se pretende con la presente invenci´on es presentar una aplicaci´on de hormonas esteroideas para un parche de formulaci´on percut´ anea, que permita incorporar a la formulaci´on dexpanthenol en la concentraci´ on m´ınima necesaria para la solubilizaci´on, sin que se produzcan por ello p´erdidas de cohesi´ on y sin que se derritan durante la aplicaci´ on los componentes del parche, que contienen sustancia activa. El parche autoadhesivo seg´ un la invenci´ on, del tipo mencionado al, principio, se caracteriza por lo tanto por el hecho de que la capa autoadhesiva con sustancia activa contiene un copol´ımero de etilen-vinilacetato con un contenido de vinilacetato de 20 a 35 %, en forma de autoadhesivo de fusi´ on que contiene pol´ımero, con una temperatura de elaboraci´ on de 60 a 100◦ C, as´ı como Dexpanthenol en una concentraci´ on de 15 a 25 % en peso. Como por lo general las formulaciones para la aplicaci´on percut´ anea de hormonas esteroideas, de eficacia sist´emica, contienen la hormona esteroidea correspondiente, por ejemplo estradiol, en una combinaci´ on de 1 a 2 %, se necesita, teniendo en cuenta la solibilidad de saturaci´on correspondiente de la hormona esteroidea en dexpanthenol, una proporci´ on m´ınima de 15 % en peso de dexpanthenol para evitar de forma segura la cristalizaci´on de la sustancia activa en la formulaci´ on. Contrariamente a lo que se pudiera suponer, es posible alcanzar, esta concentraci´on de dexpanthenol en una formulaci´ on con sustancia activa para la aplicaci´on percut´ anea, sin que se produzca una p´erdida de la cohesi´on interna de la formulaci´ on autoadhesiva, si se elige un autoadhesivo de fusi´ on con una temperatura de evaporaci´ on de 60 a 100◦ C. Los autoadhesivos de fusi´ on son formulaciones termopl´ asticas s´olidas, que contienen esencialmente materias primas del grupo de los pol´ımeros, las resinas, los materiales de relleno y los protectores contra el envejecimiento. Los autoadhesivos de fusi´ on seg´ un la invenci´on, de la capa autoadhesiva con dexpanthenol contienen como pol´ımeros, unos copol´ımeros de etilen-vinilacetato, con 20 a 35 % de vinilacetato y se elaboran, en estado fundido, a temperaturas comprendidas entre 60 y 100◦C, y se solidifican desarrollando fuerzas de adhesi´ on y cohesi´ on,

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siendo estas u ´ ltimas por lo general tanto m´ as peque˜ nas cuanto menor es la temperatura de reblandecimiento del autoadhesivo de fusi´on. Se pueden utilizar -siempre que se cumpla el requisito antes citado- como pol´ımeros, tambi´en: homo-pol´ımeros, copol´ımeros o pol´ımeros de bloque como por ejemplo poliamidas, poli´ester, policaprolactana, policaprolactona, copol´ımeros de etilenetil-acrilato (EEA), polivinil´eter, poli(met)acrilato, polivinilacetal, polivinilacetato, pol´ımeros de bloque de estirol-butadieno, pol´ımeros de bloque isopreno, poliuretanos, etilcelulosa, celulosa acetato-butirato, cauchos sint´eticos (caucho de neopreno), poliisobutileno, goma de butilo, copol´ımeros de acrilnitril-butadieno, resinas epox´ıdicas, resinas de melanina, resinas de fenol-formaldehido y resinas de resorcina-formaldehido, pudi´endose utilizar tambi´en, entre otros, las siguientes resinas modificadas: Colofon´ıa hidrogenada, colofon´ıa polimerizada, ´acidos res´ınicos dimerizados, colofon´ıa desproporcionada, metil´ester de colofon´ıa, glicerin´ester de colofon´ıa hidroginada, iaetil´ester de colofon´ıa hidrogenada, pental´ester, trietilen-glicolester de colofon´ıa hidrogenada, hidroabietilalcohol y sus derivados, glicerin-´ester, di-triol´ester y pental-´ester de a´cidos res´ınicos, pental-´ester de colofon´ıa polimerizada, pental-´ester de colofon´ıa dimerizada, glicerin-´ester de colofon´ıa dimerizada, ´ester de colofon´ıa modificada a´cido mal´eico o fen´olico, resinas de hidrocarburos arom´ aticos y alif´aticos, resinas hidrogenadas, resinas politerp´enicas, resinas terp´enicas modificadas, polietileno y polipropileno de bajo peso molecular, copol´ımeros de alquilestirol. Adem´ as pueden a˜ nadirse aditamentos como por ejemplo: di´oxido de titanio, o´xido de magnesio, o´xido de zinc y di´ oxido de silicio, as´ı como agentes protectores contra el envejecimiento como por ejemplo tocoferol, fenoles sustituidos, hidroqu´ınona, pirocatequina y aminas arom´aticas. La temperatura de reblandecimiento se reduce con sustancias plastificantes, entre las que se encuentra tambi´en dexpanthenol, y por lo general, una concentraci´ on reducida de plastificantes produce ya unas p´erdidas considerables de cohesi´on. Ya se mencion´o que el plastificante dexpanthenol se puede incorporar, sorprendentemente, en concentraciones inusualmente elevadas en formulaciones de autoadhesivos de fusi´ on sin que se observen las p´erdidas de cohesi´ on mencionadas. Adem´as, la capacidad de absorci´on de plastificante de una formulaci´ on de autoadhesivo de fusi´ on seg´ un la invenci´on, con una temperatura de evaporaci´on de 60 a 100◦ C, tiene sus limitaciones. Por encima de una proporci´ on de dexpanthenol de 25 % en peso, se produce tambi´en en las formulaciones de fusi´ on de autoadhesivos antes citadas, una reducci´ on de la temperatura de reblandecimiento en una zona cercana a la temperatura corporal, de forma que, al aplicar dichas formulaciones, se reblandece, de forma no deseada, el autoadhesivo de fusi´ on sobre la piel. En la formulaci´ on de autoadhesivos de fusi´ on con sustancia activa, para la aplicaci´ on percut´ anea de hormonas esteroideas, de eficacia sist´emica, se observa que las temperaturas necesa-

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rias para la fabricaci´ on y la elaboraci´on del autoadhesivo de fusi´ on se mantienen dentro de unos l´ımites, dentro de los cuales no se producen alteraciones no deseadas de la hormona esteroidea o de otros componentes de la formulaci´on. La estabilidad a la temperatura de las hormonas esteroideas conocidas es muy buena a temperaturas on inferiores a 100◦ C, de modo que una formulaci´ de autoadhesivo de fusi´ on para hormonas esteroideas presenta, de preferencia, una temperatura de elaboraci´on inferior a 100◦C. Por otra parte, la temperatura de elaboraci´ on tiene que ser supeon suficiente rior a 60◦C, para lograr una cohesi´ del autoadhesivo de fusi´ on. Un autoadhesivo de fusi´ on con dexpanthenol, que presenta la composici´on indicada a continuaci´ on, resulta especialmente adecuado para cumplir los requisitos de temperatura de elaboon de la formulaci´ on raci´on (60 a 100◦ C), cohesi´ (m´ aximo 25 % en peso de dexpanthenol) y solubilidad de la hormona esteroidea (por lo menos 15 % de dexpanthenol): 10 a 30 % en peso de copol´ımero de etilenvinilacetato con un contenido de vinilacetato de 28 % 15 a 45 % en peso de resina blanda, con una viscosidad de fusi´ on inferior a 10 Pa.s, a 60◦C

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10 a 30 % en peso de resina de hidrocarburo alif´ atico, con una viscosidad de fusi´ on superior a 10 Pa.s, a 100◦ C 15 a 25 % en peso de dexpanthenol

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0,1 a 10 % en peso de hormona esteroidea 0 a 5 % en peso de material de relleno

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0 a 5 % en peso de agente protector contra el envejecimiento Una formulaci´ on de un autoadhesivo de fusi´on, con la composici´ on mencionada, puede contener por ejemplo: 16,7 % en peso de copol´ımero de etilen-vinilacetato, con un contenido de vinilacetato de 28 %

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35,8 % en peso de hidroabietilalcohol 23,2 % en peso de polialcadieno (longitud de cadena de mon´ omero C4 a C5)

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21,6 % en peso de dexpanthenol 0,7 % en peso de di´oxido de silicio 2,0 % en peso de estradiol

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Si se aplica esta formulaci´on sobre un material soporte, despu´es de fundir y homogeneizar a una temperatura de por ejemplo 90◦ C, se obtiene una l´amina transparente y homog´enea, en la que no se encuentra, en la observaci´on con microscopio, ning´ un cristal de estradiol, 12 meses despu´es de la fabricaci´ on. Si se prepara una formulaci´ on de autoadhesivo de fusi´ on de misma composici´on, pero sin 3

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a˜ nadir dexpanthenol, no se podr´ a disolver completamente la sustancia activa incorporada (estradiol). Despu´es de untar y enfriar el autoadhesivo de fusi´ on, se produce r´ apidamente la cristalizaci´on de la sustancia activa de la soluci´ on sobresaturada y el crecimiento progresivo de cristales particularmente all´ı donde se encuentran ya cristales de sustancia activa que no se han disuelto en la masa fundida. El ejemplo muestra claramente, de una parte, la especial aptitud del dexpanthenol para la solubilizaci´on, si se desea disolver hormonas esteroideas en autoadhesivos de fusi´ on con una temperatura de elaboraci´ on de 60 a 100◦C; de otra parte, el ejemplo muestra la aptitud del dexpanthenol para estabilizar el estado de la soluci´on sobresaturada de hormonas esteroideas en la formulaci´ on de autoadhesivo de fusi´ on y evitar la cristalizaci´on de la hormona esteroidea y por consiguiente la desestabilizaci´on del sistema. Las hormonas esteroideas, de eficacia sist´emica, seg´ un la invenci´ on, pueden ser por ejemplo estr´ogenos. Puede ser el estr´ogeno natural, m´as eficaz, el 17β-estradiol, as´ı como ´ester, ´eter o compuestos etim´ılicos de estradiol, por ejemplo:

- Didrogesterona, - Cloromadin´ on, 5

- Medrogeston. 10

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- Estradiol-17β-cipionato 30

- Estradiol 3,17β-dipropionato, - Estradiolenantato, - Estradiol-3-bisulfato (sal s´odica),

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- Estradiol 17 β-(3-fenilpropionato) - Estradiolundecilato, - Estradiolvalerato,

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- Estradiol 17 -(oxohexonato), - Epimestrol, 45

- Quinestrol, - Quinestradol, - Etinilestradiol,

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- Fosferol, as´ı como - Estratiol Adem´as, las hormonas esteroideas de eficacia sist´emica, seg´ un el invento, pueden ser gest´ agenos, como por ejemplo:

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- Linestrenol, - Norethisteron,

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- Hidroxiprogesterona, - Progesterona, - Medroxiprogesterona, - Gestonorona, 4

- Alilestrenol, - Megestrol,

- Estradiol (17β)-17-butirilacetato

- Estradiol 3,17 β-dienantato

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Los parches con dexpanthenol para la aplicaci´on percut´ anea de hormonas esteroideas, de eficacia sist´emica, en los cuales las partes del parche que emiten sustancia activa contienen autoadhesivo de fusi´ on, pueden tener como estructura todas las construcciones conocidas por el t´ecnico, as´ı por ejemplo, el sistema de matriz o el sistema de membrana. Un sistema de membrana contiene por lo menos cinco partes: una capa posterior flexible, un autoadhesivo de fusi´ on con sustancia activa, una membrana para controlar la liberaci´on de sustancia activa, una capa adhesiva, laminada sobre la membrana para sujetar el sistema sobre la piel, as´ı como una capa de protecci´ on desprendible, que recubre la superficie del parche adherida a la piel. Un sistema de matriz contiene en su estructura m´as sencilla, tres partes: una capa posterior flexible, un autoadhesivo de fusi´ on con sustancia activa y una capa de protecci´ on desprendible, que recubre la superficie del parche adherida a la piel. Como materiales adecuados para la capa posterior, se pueden utilizar por ejemplo: poli´ester, poliamida, polietileno, polipropileno, poliuretano, polivinilcloruro, tanto como l´ aminas u ´ nicas o l´aminas sandwich en combinaciones de l´aminas de varios de estos pl´asticos. Estas l´aminas pueden ser aluminizadas o estar recubiertas con una l´amina de aluminio. Como materiales adecuados para la capa de protecci´on desprendible se pueden mencionar por ejemplo: poli´ester, polietileno, polipropileno, as´ı como papeles recubiertos con estos materiales y eventualmente aluminizados o recubiertos con una l´ amina de aluminio. Adem´as, las l´aminas o papeles est´an recubiertos con silicona para que se puedan desprender. El autoadhesivo de fusi´ on que emite sustancia activa puede tener una o varias capas. En este u ´ ltimo caso, las capas pueden ser de composici´ on diferente. Se pretende conseguir, utilizando materiales auxiliares diferentes o concentraciones de sustancia activa diferentes en las distintas capas, un comportamiento de liberaci´ on de la sustancia activa, necesario para la aplicaci´ on y que no se puede conseguir por ejemplo con una estructura de una sola capa. Se ha previsto un m´etodo para la fabricaci´ on de un parche seg´ un la invenci´on, con las caracter´ısticas siguientes de la reivindicaci´on 7: a) Las proporciones de resina de la f´ ormula se funden a 60-200◦ C aproximadamente, b) Se introducen, agitando lentamente, pol´ımeros en la masa fundida hasta obtener una masa clara, c) Se introducen al mismo tiempo o despu´es, agitando lentamente, materias auxiliares

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y/o de relleno hasta alcanzar una distribuci´ on homog´enea (Masa fundida A). d) En un recipiente agitador separado se funde Dexpanthenol a 50◦ C, se incorpora, agitando lentamente, unas porciones de estradiol en la masa fundida, hasta obtener una soluci´on clara (Soluci´ on B) e) La masa fundida B se incorpora agitando lentamente a la masa fundida A, hasta obtener una mezcla homog´enea f) El autoadhesivo de fusi´ on se aplica a 60atula, en una capa de 100◦ C, con una esp´ 80 a 500 g/m2 de peso por unidad de superficie, de preferencia de 150 a 280 g/m2, sobre una capa protectora de poli´ester siliconizada (espesor de 30 a 250 pm), y despu´es de enfriar, se lamina una capa posterior de poli´ester (espesor de 6 a 100 µm) sobre el autoadhesivo de fusi´ on

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g) Seguidamente se troquelan parches con una superficie de 10 cm2. 25

La elaboraci´on de la capa autoadhesiva del parche que emite sustancia activa, la cual presenta autoadhesivo de fusi´ on con una temperatura de evaporaci´ on comprendida entre 60 y 100◦C, puede realizarse mediante m´etodos conocidos, como por ejemplo la extrusi´on, la fundici´on, la aplicaci´on con rodillo, la aplicaci´on con esp´atula, la aplicaci´on por proyecci´ on o un procedimiento de compresi´on. Ejemplos 1 Copol´ımero de etilenvinilacetato con un contenido de vinilacetato de 28 % Dexpanthenol Hidroabietilalcohol Polialcadieno (Longitud de cadena de mon´ omero C4 a C5) Di´oxido de silicio Etilcelulosa Estradiol

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17,7 15,9 38,9 24,7

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16,7 g 21,6 g 35,8 g 23,2 g

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0,7 g

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Peso por unidad de superficie de la capa autoadhesiva sin sustancia activa (g/m2 ) Contenido de sustancia activa del parche (mg/10 cm2 ) Penetraci´ on en la piel del rat´on (µg/10cm2 ) 8h 24 h 48 h Liberaci´on in vitro (paddle over disc; µg/10cm2) 4h 24 h

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La fabricaci´ on de los parches seg´ un los ejemplos de formulaci´ on 1 y 2 se realiza de forma que se funde por ejemplo hidroabietilalcohol a 90◦ C. Se introduce agitando lentamente en la masa fundida copol´ımero de etilen-vinilacetato y polialcadieno hasta obtener una masa fundida clara. Seguidamente se introduce, agitando lentamente, di´ oxido de silicio y, en el ejemplo 1, etilcelulosa, hasta obtener una distribuci´ on homog´enea (masa fundida A). En un recipiente agitador separado se funde dexpanthenol a 50◦C. Se va introduciendo lentamente, agitando en la masa fundida unas porciones de estradiol hasta obtener una soluci´ on clara (masa fundida B). La masa fundida B se incorpora lentamente y agitando, a la masa fundida A hasta obtener una mezcla homog´enea. El autoadhesivo de fusi´ on se aplica luego utilizando una esp´ atula sobre una capa protectora de poli´ester siliconizada (espesor 100µm) con un peso por unidad de superficie de 230 g/m2 . Despu´es de enfriar, se lamina sobre el autoadhesivo de fusi´ on una capa posterior de poli´ester (espesor 15µm). Seguidamente, se troquelan parches que tienen una superficie de 10cm2 . Los an´alisis de estos parches en cuanto a penetraci´ on a trav´es de la piel del rat´ on excidida y la liberaci´on in vitro muestran que, con el parche seg´ un la invenci´ on, se obtienen valores o´ptimos de penetraci´ on, sin que se produzca una cristalizaci´on de la sustancia activa.

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REIVINDICACIONES 1. Parche autoadhesivo para la aplicaci´ on percut´ anea de una hormona esteroidea de eficacia sist´emica, con una capa posterior impermeable a una sustancia activa, una capa autoadhesiva que contiene sustancia activa y una capa protectora desprendible, que la recubre antes de aplicarla sobre la piel, que se caracteriza por el hecho de que la capa autoadhesiva con sustancia activa contiene un copol´ımero de etilen-vinilacetato con un contenido de vinilacetato de 20 a 35 % en forma de autoadhesivo de fusi´ on con pol´ımero, con una temperatura de elaboraci´ on de 60 a 100◦ C, as´ı como Dexpanthenol en una concentraci´ on de 15 a 25 % en peso. 2. Parche seg´ un la reivindicaci´ on 1 que se caracteriza por el hecho de que la hormona esteroidea es estradiol. 3. Parche seg´ un la reivindicaci´ on 1 o 2, que se caracteriza por el hecho de que el autoadhesivo de fusi´ on contiene resinas blandas, resinas duras, material de relleno y protectores contra el envejecimiento como materiales auxiliares. 4. Parche seg´ un una o varias de las reivindicaciones 1 a 3 que se caracteriza por una composici´on del autoadhesivo de fusi´ on con los siguientes componentes: 10 a 30 % en peso de copol´ımero de etilenvinilacetato con un contenido de vinilacetato de 28 %, 15 a 45 % de resina blanda con una viscosidad de fusi´ on inferior a 10 Pa. s a 60◦C,

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10 a 30 % en peso de resina de hidrocarburo alif´ atico con una viscosidad de fusi´ on superior a 10 Pa. s a 100◦ C, 15 a 25 % de Dexpanthenol,

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0 a 5 % en peso de material de relleno,

siendo la suma de los porcentajes de los componentes igual a 100. 5. Parche seg´ un una o varias de las reivindicaciones 1 a 4 que se caracteriza por el hecho de que el autoadhesivo de fusi´ on se encuentra en

una o varias capas, que pueden tener composiciones diferentes. 6. Parche seg´ un una o varias de las reivindicaciones 1 a 5 que se caracteriza por el hecho de que comprende una capa posterior flexible, impermeable a la sustancia activa, un dep´ osito de sustancia activa comunicado con la anterior, a partir del autoadhesivo de fusi´ on, en ausencia de otros mecanismos de control, una membrana que controla la emisi´on de la sustancia activa, y en su caso, un dispositivo autoadhesivo unido a la membrana para sujetar el sistema sobre la piel y una capa protectora, desprendible antes de la aplicaci´on del sistema, que recubre la superficie adhesiva del parche, dirigida hacia la piel. 7. M´etodo para la fabricaci´ on del parche seg´ un las reivindicaciones 1 a 6 que se caracteriza por las etapas de trabajo siguientes: a) Las proporciones de r´esina de la f´ ormula se funden a 60-200 ◦ C aproximadamente, b) Se introducen, agitando lentamente, pol´ımeros en la masa fundida hasta obtener una masa clara, c) Se introducen al mismo tiempo o despu´es, agitando lentamente, materias auxiliares y/o de relleno hasta alcanzar una distribuci´ on homog´enea (Masa fundida A). d) En un recipiente agitador separado se funde Dexpanthenol a 50 ◦ C, se incorpora, agitando lentamente, unas porciones de estradiol en la masa fundida, hasta obtener una soluci´on clara (Soluci´ on B) e) La masa fundida B se incorpora agitando lentamente a la masa fundida A, hasta obtener una mezcla homog´enea

0,1 a 10 % en peso de hormona esteroidea,

0 a 5 % en peso de agente protector contra el envejecimiento,

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f) El autoadhesivo de fusi´ on se aplica a 60-100 ◦ C, con una esp´ atula, en una capa de 80 a 500 g/m2 de peso por unidad de superficie, de preferencia de 150 a 280 g/m2, sobre una capa protectora de poli´ester siliconizada (espesor de 30 a 250 µm), y despu´es de enfriar, se lamina una capa posterior de poli´ester (espesor de 6 a 100 µm) sobre el autoadhesivo de fusi´ on g) Seguidamente se troquelan parches con una superficie de 10 cm2.

NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales.

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Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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