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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k kInt. Cl. : A61K 31/57

11 N´ umero de publicaci´on:

2 150 497

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˜ ESPANA

//(A61K 31/57, A61K 31:34 A61K 31:26, A61K 31:21 A61K 31:195)

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TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 94924261.4 kFecha de presentaci´on : 18.07.1994 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 708 647 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 01.05.1996

T3

86 86 87 87

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54 T´ıtulo: Combinaci´ on de un agente progestacional y un sustrato de sintasa de ´ oxido n´ıtrico y/o

donante de ´ oxido n´ıtrico para el tratamiento de la preeclampsia y el parto antes de t´ ermino.

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73 Titular/es:

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72 Inventor/es: Garfield, Robert E.;

30 Prioridad: 16.07.1993 US 92426

SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT Mullerstrasse 170/178 13353 Berlin, DE Robert Garfield y Chandra Yallampalli

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.12.2000

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 150 497 T3

01.12.2000

Aviso:

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Yallampalli, Chandra; Chwalisz, Kristof y Bukowski, Radoslaw

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74 Agente: Lehmann Novo, Mar´ıa Isabel

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 150 497 T3 DESCRIPCION Combinaci´on de un agente progestacional y un sustrato de sintasa de oxido n´ıtrico y/o donante de ´oxido n´ıtrico para el tratamiento de la preeclampsia y el parto antes de t´ermino. 5

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Fundamentos de la invenci´ on Esta invenci´on se refiere a una composici´on para uso en el tratamiento de la preeclampsia y del parto antes de t´ermino con la combinaci´ on de un agente progestacional y un sustrato de sintasa de ´oxido n´ıtrico, un donante de o´xido n´ıtrico o ambos, solo (s) o en combinaci´ on adicional con uno o m´ as de un inhibidor de la ciclooxigenasa, un mim´etico de PGI2 , un inhibidor del tromboxano (TXA2 ), un compuesto que posee propiedades agonista de TXA2 e inhibidora de TXA2 , un compuesto que posee actividades antagonista de TXA2 y mim´etica de PGI2 , y un antagonista de TXA2 , y a composiciones farmac´euticas que contienen una combinaci´ on de este tipo. La preeclampsia, toxemia o eclampsia de la gestaci´on pueden ser un problema de salud importante durante la gestaci´ on y son las causas principales del retardo en el crecimiento del feto, mortalidad y morbilidad fetal, nacimiento prematuro y mortalidad materna. La etiolog´ıa de la enfermedad es en gran parte desconocida y no se dispone de una terapia eficaz. La preeclampsia de la gestaci´ on se caracteriza por una tr´ıada de hipertensi´ on, edema patol´ ogico y proteinuria. Esta enfermedad afecta al 6 a 10 % de todas las gestaciones. Recientemente, se ha demostrado que el ´oxido n´ıtrico es un factor relajante derivado del endotelio (EDRF) procedente del endotelio de los vasos sangu´ıneos. El o´xido n´ıtrico se considera como un mediador principal en el control de la reactividad vascular. El o´xido n´ıtrico es sintetizado a partir de L-arginina por la sintasa de o´xido n´ıtrico localizada en las c´elulas endoteliales. El ´oxido n´ıtrico puede ser generado tambi´en por aplicaci´ on de diversos donantes de ´oxido n´ıtrico tales como nitropr´ usiato de sodio, nitroglicerina, trinitrito de glicerilo, SIN-1, mononitrito de isosorbida, dinitrito de isosorbida, etc. El tratamiento de ratas gestantes con inhibidores de la sintasa de o´xido n´ıtrico, que son an´ alogos de on L-arginina (tales como L-NAME, ´ester met´ılico de NG -nitro-L-arginina) da como resultado una presi´ sangu´ınea elevada, crecimiento retardado del feto y proteinuria. As´ı pues, la inhibici´ on de la s´ıntesis de ´oxido n´ıtrico produce condiciones y s´ıntomas id´enticos a la preeclampsia de la gestaci´on y establece que la preeclampsia es el resultado directo de la disminuci´ on de la s´ıntesis de ´oxido n´ıtrico y/o un cambio en la regulaci´ on del tono vascular. Estas condiciones dan lugar a presi´on sangu´ınea incrementada, flujo disminuido de sangre al feto, desarrollo fetal retardado y proteinuria. Los agentes que elevan los niveles de o´xido n´ıtrico son por consiguiente u ´ tiles en el tratamiento de la preeclampsia de la gestaci´on. Dado que los donantes de ´oxido n´ıtrico reducen tambi´en la contractilidad del u ´tero durante la gestaci´ on, los donantes de o´xido n´ıtrico son u ´ tiles tambi´en para uso en el parto antes de t´ ermino.

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Los efectos del ´oxido n´ıtrico sobre la musculatura lisa dependen de la activaci´ on de la guanilato-ciclasa y la generaci´on de cGMP para producir relajaci´ on, y este paso es dependiente de la progesterona. As´ı, las combinaciones de donantes de o´xido n´ıtrico con progesterona son particularmente eficaces para el tratamiento de la preeclampsia y del parto antes de t´ermino.

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El documento EP 0 441 119 A2 describe el uso de L-arginina en el tratamiento de la hipertensi´ on y otros trastornos vasculares. El documento sugiere que el mecanismo por el cual la L-arginina es eficaz para este prop´ osito se debe a que la misma puede ser el precursor fisiol´ogico del “factor de desprendimiento m´as potente derivado del endotelio, el o´xido n´ıtrico”. El uso de L-arginina en combinaci´ on con otros agentes farmac´euticamente activos no se expone en esta publicaci´on.

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Objetos de la invenci´ on

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Es un objeto de la invenci´ on proporcionar una composici´ on para uso en la prevenci´ on y el tratamiento de la preeclampsia con una combinaci´on de un agente progestacional y un sustrato y/o donante de o´xido n´ıtrico. Es otro objeto proporcionar un uso de este tipo en el cual se utiliza un agente progestacional en combinaci´on con un i sustrato y/o donante de o´xido n´ıtrico para la prevenci´ on y el tratamiento de la preeclampsia. Es un objeto adicional proporcionar un medicamento para la prevenci´ on y el tratamiento del parto antes de t´ermino que utiliza un agente progestacional en combinaci´on con un sustrato y/o donante de 2

ES 2 150 497 T3 oxido n´ıtrico. ´ Un objeto adicional es la provisi´ on de composiciones farmac´euticas u ´ tiles en la pr´ actica de los m´etodos de esta invenci´on. 5

Otros objetos ser´ an evidentes para los expertos en la t´ecnica a la que se refiere esta invenci´on. Sumario de la invenci´ on 10

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En un aspecto del m´etodo, esta invenci´on se refiere al uso de una composici´on para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento de al menos uno de preeclampsia y parto antes de t´ermino en una hembra gestante, que comprende administrar a una hembra gestante que manifiesta los s´ıntomas de ello, (a) un agente progestacional y (b) uno o ambos de un sustrato de sintasa de o´xido n´ıtrico y un donante de ´oxido n´ıtrico, solo o en combinaci´ on adicional con uno o m´ as de un inhibidor de la ciclooxigenasa, un mim´etico de PGI2 , un inhibidor del tromboxano (TXA2 ), un compuesto que posee propiedades agonista, de TXA2 e inhibidora de TXA2 , un compuesto que posee actividades antagonista de TXA2 y mim´etica de PGI2 , y un antagonista de TXA2 , en cantidades eficaces para mejorar los s´ıntomas de ello, siendo la cantidad del agente progestacional administrada bioequivalente a 50-300 mg de progesterona inyectada, y siendo la cantidad del sustrato de sintasa de o´xido n´ıtrico, el donante de o´xido n´ıtrico o ambos eficaz para, respectivamente, aumentar, el nivel en sangre de L-arginina circulante en una hembra gestante a la que se administra la composici´ on hasta al menos aproximadamente 1 milimol por encima de los niveles normalmente circulantes de 2 a 3 milimolares o elevar los niveles del donante de ´oxido n´ıtrico hasta aproximadamente 1 a 100 nmolares (nanomolares). En otro aspecto del m´etodo, esta invenci´on se refiere al uso de una composici´on para la fabricaci´ on de un medicamento para el tratamiento del parto antes de t´ermino en una hembra gestante que comprende administrar a una hembra gestante que manifiesta los s´ıntomas de ello, cantidades de (a) un agente progestacional y (b) al menos uno de un sustrato de sintasa de o´xido n´ıtrico y un donante de o´xido n´ıtrico eficaz para terminar el parto antes de t´ermino, solos o en combinaci´on adicional con uno o m´ as de un inhibidor de la ciclooxigenasa, un mim´etico de PGI2 , un inhibidor del tromboxano (TXA2 ), un compuesto que posee propiedades agonista de TXA2 e inhibidora de TXA2 , un compuesto que posee actividades antagonista de TXA2 y mim´etica de PGI2 , y un antagonista de TXA2 , siendo la cantidad del agente progestacional administrada bioequivalente a 50-300 mg de progesterona inyectada, y siendo la cantidad del sustrato de sintasa de o´xido n´ıtrico el donante de o´xido n´ıtrico o ambos eficaz para, respectivamente, aumentar el nivel en sangre de L-arginina circulante en una hembra gestante a la que se administra la composici´ on hasta al menos aproximadamente 1 milimol por encima de los niveles normalmente circulantes de 2 a 3 milimolares, o elevar los niveles del donante de ´oxido n´ıtrico hasta aproximadamente 1 a 100 nmolares. En un aspecto del producto, esta invenci´ on se refiere a una composici´on farmac´eutica que comprende (a) un agente progestalcional y (b) al menos uno de un sustrato de sintasa, de o´xido n´ıtrico y un donante de ´oxido n´ıtrico, solos o en combinaci´on adicional con uno o m´ as de un inhibidor de la ciclooxigenasa, un mim´etico de PGI2 , un inhibidor del tromboxano (TXA2 ), un compuesto que posee propiedades agonista de TXA2 e inhibidora de TXA2 , un compuesto que posee actividades antagonista de TXA2 y mim´etica de on PGI2 , y un antagonista de TXA2 , siendo la cantidad del agente progestacional por unidad de dosificaci´ bioequivalente a 50-300 mg de progesterona inyectada, y siendo la cantidad del sustrato de sintasa de ´oxido n´ıtrico, un donante de o´xido n´ıtrico o ambos por unidad de dosificaci´ on eficaz para, respectivamente, aumentar el nivel en sangre de L-arginina circulante hasta al menos aproximadamente 1 milimol por encima de los niveles normalmente circulantes de 2 a 3 milimolares o elevar los niveles del donante de ´oxido n´ıtrico hasta aproximadamente 1 a 1000 nmolares. En otro aspecto, esta invenci´ on se refiere al uso de (a) una progestina y (b) un sustrato de sintasa de o´xido n´ıtrico, un donante de o´xido n´ıtrico o ambos, opcionalimente, en combinaci´on adicional con uno o m´as de un inhibidor de la ciclooxigenasa, un mim´etico de PGI2 , un inhibidor del tromboxano (TXA2 ), un compuesto que posee propiedades agonista de TXA2 e inhibidora de TXA2 , un compuesto que posee on de actividades antagonista de TXA2 y mim´etica de PGI2 , y un antagonista de TXA2 , para la fabricaci´ un medicamento para el tratamiento de al menos uno de preeclampsia y parto antes de t´ermino en un mam´ıfero hembra gestante. En una realizaci´ on preferida, (a) se utiliza en una cantidad que es bioequivalente a 50-300 mg de progesterona inyectada, y (b) en una cantidad que es eficaz para aumentar el nivel en sangre de L-arginina circulante hasta al menos aproximadamente 1 milimol por encima de los niveles normalmente circulantes 3

ES 2 150 497 T3 de 2 a 3 milimolares. En una realizaci´ on adicional de la invenci´ on, el mam´ıfero hembra es una mujer que padece preeclampsia. 5

En otra realizaci´ on adicional de la invenci´ on, el mam´ıfero hembra es una mujer que ha exhibido o es candidata para parto antes de t´ermino.

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De acuerdo con un aspecto adicional, el mam´ıfero hembra es una mujer y (b) es un sustrato de sintasa de ´oxido n´ıtrico. En una realizaci´ on preferida, el sustrato es L-arginina.

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De acuerdo con otra realizaci´ on, el mam´ıfero hembra es una mujer y (b) es un donante de o´xido n´ıtrico. En una realizaci´ on preferida, el donante de o´xido n´ıtrico es nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, trinitrito de glicerilo, SIN-1, mononitrito de isosorbida o dinitrito de isosorbida.

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En una realizaci´ on adicional, el donante de o´xido n´ıtrico puede ser para administraci´ on oral. En otra realizaci´ on, el mam´ıfero hembra es una mujer y el sustrato o donante de o´xido n´ıtrico es para administraci´on en combinaci´ on con un inhibidor de la ciclooxigenasa.

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Se prefiere el uso de aspirina como inhibidor. En otra realizaci´ on adicional de la invenci´ on, el mam´ıfero hembra es una mujer y el sustrato o donante de ´oxido n´ıtrico es para administraci´on en combinaci´ on con un mim´etico de PGI2 .

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El mim´etico de PGI2 es preferiblemente iloprost o cicaprost. En otra realizaci´ on preferida, el mam´ıfero hembra es una mujer y la progestina es progesterona. Descripci´ on detallada

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Los usos de esta invenci´on tratan uno o m´ as de preeclampsia y parto antes de t´ermino en un mam´ıfero hembra gestante, preferiblemente una mujer, que manifiesta los s´ıntomas de los mismos o que es un candidato de alto riesgo para ello, v.g., como se determina por el progreso de una gestaci´ on actual o previa. 40

Debido a que estas condiciones anormales de la gestaci´on se producen o se agravan por una s´ıntesis de o´xido n´ıtrico inferior a la normal, tanto los sustratos de sintasa de o´xido n´ıtrico, v.g., L-arginina, como los donantes de o´xido n´ıtrico v.g., nitroprusiato de sodio, nitroglicerina, trinitrato de glicerilo, SIN-1, mononitrato de isosorbida y dinitrato de isosorbida, son u ´tiles para mejorar los s´ıntomas de aqu´ellas y, en un aspecto del m´etodo de esta invenci´on, se emplea una combinaci´ on de ambos.

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Se consigue un efecto sin´ergico cuando se administra un agente progestacional simult´ aneamente al sustrato de o´xido n´ıtrico y/o donante de a´cido n´ıtrico.

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As´ı pues, el aspecto del m´etodo de esta invenci´on y el aspecto de composici´ on farmac´eutica de esta invenci´on emplean 1 una combinaci´on de (a) un agente progestacional, v.g., progesterona, y (b) uno o ambos de un donante de o´xido n´ı trico y un sustrato de sintasa de o´xido n´ıtrico y, opcional mente, (c) uno o m´as de un inhibidor de la ciclooxi genasa, v.g., aspirina; un mim´etico de PGI2 , v.g. iloprosti y cicaprost; un inhibidor del tromboxano (TXA2 ), v.g., hidrocloruro de dazoxibeno (monohidrocloruro del a´cido 4-[2(1H-imidazol-il)etoxi]-benzo´ıco; UK 37248), dazmegrel (´ acido 3-(1H-imidazol-1-ilmetil)-2-metil-1H-indol1-propanoico; UK 3885), ozagrel (´acido 3-[4-(1-H-imidazol-1-ilmetil)fenil]-2-propenoico; OKY-046) y pirmagrel (´acido imidazo[1,5-a]piridina-5-hexanoico; CGS-13080); un compuesto que posee propiedades agoacido 5-[[[3-piridinil[3-(trifluorometil)fenil]metileno]nista de TXA2 e inhibidora de TXA2 , v.g., ridogrel (´ amino]oxi]-pentanoico; R-68070) y labogrel (´acido 7-fenil-7-(3-piridinil)-6-heptenoico; un compuesto que posee actividades antagonista de TXA2 y mim´etica de PGI2 , v.g., a´cido 7-[3-[[(difenilmetoxi)-imino]biciclo,[2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico; EP 035-rac) y a´cido 7-[3-[[(difenlilmetoxi)-imino]metil]biciclo[2.2.2]oct-5-en-2-il]-5-heptenoico (EP 157); y un antagonista de TXA2 , v.g., a´cido 7-[3-[[2-(fenilamino)carbonil]hidrazino]metil]-7-oxabiciclo[2.2.1]hept-2-il]-5-heptenoico, 1S[1.alfa., 2.alfa.(Z), 3.alfa., 4.alfa.]]-(SQ 4

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29548); a´cido 2-[[3-4-[(pentilamino)carbonil]-2-oxazolil]-7-oxabiciclo[2.2.1]-hept-2-ilmetil}-bencenopropanoico (BMS 180291); a´cido [4-[2-[(fenilsulfonil)amino]-etil]fenoxi]-ac´etico (Sultroban, BM-13177); ´acido 4-[2-[[[4-clorofenil)sulfonil]amino]etil]-bencenoac´etico (Daltroban, BM-13505); (S-145 rac); ´acido 6-[3-[[[(4-bromofenil)sulfonil]amino]metil]biciclo [2.2.1]hept-2-il]-5-hexenoico, ´ester dec´ılico, [IS](ONO 8809); a´cido 3-[[(4-fluorofenil)sulfonil]amino]-1,2,3,4-tetrahidro-9H-carbazol-9-propanoico, (R)(bay-u-3405); y a´cido (4Z)-6-[(5S)-5-(4-clorofenilsulfonil(aminometil)-ciclopent-1-enil]-4-hexenoico (ZU 154343). Ejemplos de combinaciones de agentes activos que pueden administrarse simult´ aneamente con un sustrato de o´xido n´ıtrico y/o un donante de o´xido n´ıtrico y una progesterona (u otro agente progestacional) son dosis bajas (v.g., 10-100 mg) de aspirina (u otro inhibidor de la cicilooxigenasa; mim´eticos de PGI2 (v.g., iloprost, cicaprost); combinaciones de un mim´etico de PGI2 y aspirina en dosis baja. Ejemplos de intervalos de dosificaci´on de sustratos de NO y donantes de NO t´ıpicos (por v´ıa oral) son: Dosis total:

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L-arginina Nitroprusiato de sodio intervalo Nitroglicerina Mononitriato de isosorbida Dinitrato de isosorbida

500 mg-10 g p.o. 500-2000 ug/kg/d´ıa 0,5-10 mg 10-100 mg 10-100 mg

A continuaci´ on se indican intervalos t´ıpicos de dosificaci´on oral de agentes activos de la progestina y los otros agentes activos opcionales administrados simult´aneamente con el sustrato o donante de o´xido n´ıtrico: Progestinas: una dosis diaria bioequivalente a 50-300 mg de progesterona/d´ıa, v.g., una suspensi´ on inyectable de acetato de medroxiprogesterona para proporcionar una dosis semanal de la misma de 100-1000 mg o tabletas o grageas que proporcionen una dosis oral de la misma de 5-10 mg/d´ıa; una soluci´ on inyectable de caproato de hidroxiprogesterona que proporciona una dosis semanal de 250-500 mg; tabletas, c´ apsulas o grageas de acetato de nortindrona que proporcionen una dosis diaria de 5-20 mg. Cicaprost: 5-100 ug/kg/d´ıa p.o. Aspirina: 10-100 mg/kg/d´ıa p.o.

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Los agentes farmacol´ogicamente activos empleados en esta invenci´on se pueden administrar en mezcla con excipientes convencionales, es decir, veh´ıculos l´ıquidos, semil´ıquidos o s´ olidos org´ anicos o inorg´ anicos farmac´euticamente aceptables adecuados, v.g., para aplicaci´ on parental o enteral y que no reaccionan desfavorablemente con el compuesto activo en mezcla con ellos. Veh´ıculos farmac´euticamente aceptables adecuados incluyen, pero sin car´ acter limitante, agua, soluciones salinas alcoholes, aceites vegetales, polietilenglicoles, gelatina, lactosa, amilosa, estearato de magnesio, talco, a´cido sil´ıcico, parafina viscosa, aceite esencial, monoglic´eridos y diglic´eridos de ´acidos grasos, ´esteres de a´cidos grasos de pentaeritritol, hidroxi-metilcelulosa, poli(vinilpirrolidona), etc. Las preparaciones farmac´euticas pueden esterilizarse y, si se desea, mezclarse con agentes adyuvantes, v.g., lubricantes, conservantes, estabilizadores, agentes humectantes, emulsificadores, sales para modificar la presi´ on osm´otica, tampones, sustancias colorantes, saborizantes y/o arom´aticas, y an´ alogos, que no reaccionen desfavorablemente con los compuestos activos. Para aplicaci´ on parental, son particularmente adecuadas soluciones, preferiblemente soluciones aceitosas o acuosas, as´ı como suspensiones, emulsiones, o implantes, con inclusi´ on de supositorios. Las ampollas son unidades de dosificaci´ on convenientes. En un aspecto preferido, la composici´ on de esta invenci´on es adecuada para ingesti´ on.

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Para aplicaci´ on enteral, son particularmente adecuadas formas de dosificaci´on unitarias, v.g., tabletas, grageas o c´apsulas que contienen talco y/o un veh´ıculo o ligante de carbohidrato o an´ alogos, siendo el veh´ıculo preferiblemente lactosa y/o almid´on de ma´ız y/o almid´ on de patata; s´ olidos constituidos por part´ıculas, v.g., gr´ anulos; y l´ıquidos y semi-l´ıquidos, v.g., jarabes y elixires, o an´alogos, en los cuales 5

ES 2 150 497 T3 se emplea un veh´ıculo edulcora do. Pueden formularse composiciones de liberaci´ on prolongada, con inclusi´on de aqu´ellas en las cuales el compuesto activo est´a protegido con recubrimientos diferencialmente degradables, v.g. por microencapsulaci´ on, recubrimientos m´ ultiples, etc. 5

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Para administraci´ on oral son adecuados, entre otros, tabletas, grageas, c´ apsulas, p´ıldoras, gr´anulos, suspensiones y soluciones. Cada unidad de dosificaci´ on, v.g., cada cucharada de l´ıquido o cada tableta o gragea contiene, por ejemplo, 5-5000 mg de cada agente activo. Las, soluciones para administraci´ on parenteral contienen, por ejemplo, 0,01-1 % de cada agente activo en una soluci´ on acuosa o alcoh´olica. El sustrato y/o donante de o´xido n´ıtrico puede administrarse como una mezcla con el agente progestacional y cualquier otro agente activo opcional, o como forma de dosificaci´ on unitaria separada, sea simult´aneamente con aqu´el o en momentos diferentes durante el d´ıa unos de otros.

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La combinaci´on de agentes activos se administra preferiblemente al menos una vez al d´ıa (a no ser que se administre en una forma de dosificaci´ on que suministre continuamente los agentes activos) y m´as preferiblemente varias veces al d´ıa, v.g., en 2 a 6 dosis divididas. La dosis t´ıpica es aproximadamente 0,5 a 1000 mg de cada agente activo, aunque algunos agentes menos activos, v.g., L-arginina, requieren dosis orales muy superiores, v.g., 500 a 10.000 mg, y otros, v.g., nitroprusiato de sodio, requieren dosis menores, v.g., 500-2.000 ug/kg/d´ıa. Las dosis para nitroglicerina son t´ıpicamente 2,5 mg 2 veces al d´ıa Por v´ıa oral; por v´ıa sublingual, 0,8 mg 1-4 veces al d´ıa; y por v´ıa transd´ermica 0,2-0,4 mg/h. Dado que las dosificaciones DL50 de la mayor´ıa de estos agentes activos son conocidas por la t´ecnica anterior, puede iniciarse un r´egimen de dosificaci´on m´ as bajo e incrementarse la dosificaci´on hasta que se alcanza un efecto positivo o puede emplearse inicialmente un r´egimen de dosificaci´on m´ as alto, v.g., en una situaci´ on de crisis, y regularse las dosis en sentido decreciente a medida que se consigue el alivio de los s´ıntomas.

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En humanos, tanto L-arginina como progesterona (o el bioequivalente de otra progestina) deber´ıan administrarse en una relaci´on que produzca niveles en plasma sangu´ıneo de aproximadamente 1-5 milimoles/ml y 300-1.000 ng/ml (0,9-3 µmol/l), respectivamente. El donante de NO, v.g., nitropr´ usiato de sodio, deber´ıa administrarse con la progesterona (o el bioequivalente de otra progestina) en una relaci´ on que produzca niveles en plasma sangu´ıneo de aproximadamente 1-10 µmoles/l y 300-1.000 ng/ml (0,9-3 µmoles/l), respectivamente.

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Breve descripci´ on de los dibujos Con referencia a los dibujos,

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la Figura 1 es una serie de registros en gr´ afico de cinta que muestra el efecto de L-arginina sobre tiras uterinas de rata espont´ aneamente contr´actiles el d´ıa 18 de la gestaci´ on; Figura 2: Efectos de relajaci´ on dependientes de la dosis de L-arginina (0,1 mM a 10 mM) sobre tiras uterinas de rata espont´ aneamente contr´actiles en etapas diferentes de la gestaci´on, durante el parto y post-parto. Los tejidos se obtuvieron los d´ıas 17-22 (d17, d18, d19 y d22) de la gestaci´ on, el d´ıa 22 (d22 del) durante el parto espont´ aneo (parto de 1-3 cr´ıas), o los d´ıas 1 (d1pp) y 2 (d2pp) postparto. La duraci´ on de inhibici´ on completa de las contracciones uterinas espont´ aneas es dependiente de la dosis. Se analizan los datos por medidas repetidas ANOVA en siete grupos. Los efectos de L-arginina a partir de concentraciones de 1 mM se reducen significativamente (P