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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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11 N´ umero de publicaci´on: 7

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˜ ESPANA

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A61K 31/575

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 95919986.0 kFecha de presentaci´on: 02.02.1995 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 806 952 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 19.11.1997

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54 T´ıtulo: Utilizaci´ on de agentes antagonistas competitivos de progesterona para la preparaci´ on de

medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales.

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73 Titular/es:

SCHERING AKTIENGESELLSCHAFT Mullerstrasse 170/178 13353 Berlin, DE

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45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

16.12.2003

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45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 196 063 T3

16.12.2003

Aviso:

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72 Inventor/es: Chwalisz, Kristof y

St¨ ockemann, Klaus

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74 Agente: Lehmann Novo, Mar´ıa Isabel

En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art. 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 196 063 T3 DESCRIPCION Utilizaci´on de agentes antagonistas competitivos de progesterona para la preparaci´ on de medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales. 5

El presente invento se refiere a la utilizaci´on de por lo menos un compuesto con efecto antagonista de progesterona (PA de Progesteron Antagonistischer) para la preparaci´ on de medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales, seleccionadas entre el conjunto que consta de metrorragias, menorragias e hipermenorrea.

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Las hemorragias uterinas disfuncionales o anormales (del ingl´es dysfunctional or abnormal uterine bleeding, metrorragias y menorragias, hipermenorrea) son hemorragias patol´ ogicas, que no han de ser atribuidas a alteraciones org´ anicas en el u ´ tero (tales como p.ej. carcinoma del endometrio, miomas, p´ olipos, etc.), a trastornos sist´emicos de la coagulaci´on ni a un embarazo patol´ ogico (p.ej. un embarazo ect´opico, un aborto inminente) (American College of Obstetricians and Gynecologists [Colegio Norteamericano de Obst´etricos y Ginec´ologos], 1982).

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La p´erdida media de sangre durante una menstruaci´ on normal es de aproximadamente 30 ml, durando el per´ıodo en promedio 5 d´ıas. Si la p´erdida menstrual de sangre supera los 80 ml, entonces es clasificada como patol´ ogica (Zahradnik HP, (1992) Menstruation [menstruaci´ on]. En la cita de K¨ aser O y colaboradores (coordinadores de edici´ on), Gyn¨ akologie und Geburtshilfe [Ginecolog´ıa y auxilio a partos]. Tomo 1/2. Editorial Georg Thieme, Stuttgart, Nueva York: 7.31-7.51). Las metrorragias son definidas como hemorragias indoloras o dolorosas, cuya coordinaci´on menstrual y c´ıclica es imposible. En el caso de una duraci´on de m´ as de 7 d´ıas, la p´erdida de sangre est´ a situada con frecuencia por encima de los 80 ml. La menorragia es una menstruaci´ on indolora o dolorosa, que aparece normalmente cada 27-28 d´ıas, que en el caso de una duraci´ on de m´ as de 7 d´ıas va acompa˜ nada en la mayor de los casos por una p´erdida de sangre aumentada por encima de los 80 ml. La hipermenorrea es definida como una menstruaci´ on indolora o dolorosa, normalmente cada 27-28 d´ıas, durante 4-5 d´ıas en el caso de una p´erdida de sangre aumentada por encima de los 80 ml.

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El documento RD-289076 menciona la utilizaci´ on de RU 486 y lilopristina (ZK 98.734) para el tratamiento de hemorragias uterinas idiop´ aticas. Las hemorragias uterinas disfuncionales (principalmente metrorragias y menorragias) son t´ıpicas para la adolescencia y para la ´epoca del climaterio, en las que se llega de modo creciente a trastornos de la maduraci´ on de fol´ıculos, a una anovoluci´ on y a una persistencia de cuerpos l´ uteos amarillos y fol´ıculos. La incidencia de hemorragias uterinas disfuncionales es alta y constituye una de las razones m´ as frecuentes para una consulta ginecol´ ogica por mujeres en la edad apta para la reproducci´ on. La tasa de consultas a causa de hemorragias uterinas disfuncionales es de 33 % en la edad apta para reproducci´on y de 69 % en la peri- y la post-menopausia (Mencaglia L., Perino A., Hamon J. (1987) Hysterescopy in perimenopausal and postmenopausal women with abnormal uterine bleeding [Histerescopia en mujeres perimenop´ ausicas y postmenop´ ausicas con hemorragia uterina anormal]. J. Reprod. Med. 32:577). La diversidad de las terapias aplicadas en el caso de hemorragias uterinas disfuncionales es una indicaci´on indirecta de que todav´ıa no se ha explicado la patog´enesis de esta enfermedad y de que hasta ahora no existe una terapia eficaz. En el momento actual, las hemorragias uterinas disfuncionales se tratan con gest´ agenos (p.ej. con 10 mg de acetato de medroxiprogesterona diariamente, con 0,7-1,0 mg de acetato de noretindrona diariamente, en cada caso durante 10-14 d´ıas), con combinaciones de estr´ogenos y gest´ agenos en alta dosificaci´on durante un per´ıodo de tiempo de 10-14 d´ıas, pero tambi´en con agentes inhibidores de la ciclooxigenasa que no son esteroides (p.ej. ´acido mefen´amico, naproxeno, ibuprofeno) y agentes agonistas de LHRH [de Luteinizing-Hormone Releasing Hormone = hormona liberadora de la hormona luteinizante] (Cowan BD (1992) Dysfunctional uterine bleeding: Clues to efficacious Approaches [Hemorragia uterina disfuncional: Indicios para enfoques eficaces]. En la cita de Alexander NJ y d’Arangues C (coordinadores de edici´ on), Steroid hormones and uterine bleeding [Hormonas esteroides y hemorragia uterina]. AAAS Press, 1922: 9-17). La terapia con una combinaci´ on de estr´ ogenos y gest´agenos en alta dosificaci´on est´ a vinculada con los conocidos riesgos cardiovasculares (predominantemente enfermedades tromboemb´ olicas). Si no tiene ´exito la terapia medicamentosa de hemorragias uterinas disfuncionales, se recomiendan m´etodos quir´ urgicos 2

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(legrado uterino, histerectom´ıa). Las hemorragias uterinas disfuncionales constituyen, despu´es de los miomas de u ´ tero, la segunda indicaci´ on m´ as frecuente para esta operaci´ on (Lee NC, Dicker RC, Rubin GL, Ory HW (1984) Confirmation of the preoperative diagnosis for hysterectomie (Confirmaci´ on del diagn´ ostico preoperatorio para una histerectom´ıa). Am. J. Obstet. Gynecol., 150: 283). Es digno de mencionarse que el n´ umero de las histerectom´ıas a causa de hemorragias uterinas disfuncionales, en particular en el caso de mujeres premenop´ausicas, no se pudo reducir en los u ´ ltimos tiempos, a´ un cuando est´ a a disposici´on una diversidad de posibilidades de terapias medicamentosas (Lumsden MA, (1990) Menorrhagia - the cost and scope of treatment [Menorragia - el coste y alcance de un tratamiento]. En la cita de Shaw RW. (coordinador de edici´ on), Dysfunctional uterine bleeding [Hemorragia uterina disfuncional]. The Parthenon Publishing Group: 85-96). La histerectom´ıa implica riesgos que no se pueden subestimar. La tasa de mortalidad despu´es de una histerectom´ıa es de 6 por 100.000 (Wingo y colaboradores, 1985). Por lo tanto, el invento est´ a basado en la misi´ on de poner a disposici´ on un medicamento para la indicaci´on se˜ nalada, que haga cesar las hemorragias disfuncionales y que no tenga presentes, o los tenga en escasa medida, los indeseados efectos de las formulaciones de estr´ogenos y gest´agenos en alta dosificaci´on. Un nuevo enfoque medicamentoso de este tipo lo constituye la utilizaci´on de agentes antagonistas competitivos de progesterona (anti-gest´ agenos) para la preparaci´ on de un medicamento destinado a la indicaci´on se˜ nalada.

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Los anti-gest´ agenos, cuando se administran en la fase luteal, est´ an en situaci´ on de inducir una hemorragia similar a la menstruaci´on (Nieman LK, Healy DL, Spitz IM, Nisula BC, Merriam GR, Bardin CW, Loriaux DL, Chrousos GP (1985) Use of single doses of the antiprogesterone steroid RU 486 for induction of menstruation in normal women [Uso de dosis individuales del esteroide anti-progesterona RU 486 para la inducci´ on de una menstruaci´ on en mujeres normales]. En la cita de Baulieu EE: Segal SJ (coordinadores de edici´ on): The antiprogestin steroid RU 486 and human fertility control [El esteroide anti-progestina RU 486 y control de la fertilidad humana]. Plenum Press, Nueva York y Londres: 279-285). Experimentos realizados en primates muestran que la hemorragia inducida por anti-gest´ agenos conduce a una total eliminaci´on del tejido del endometrio (Chilik CF, Hsiu JG, Acosta AA, van Uem JFHM, Hodgen GD (1986) RU 486-induced Menses in cynomolgus monkeys: uniformity of endometrial sloughing [Menstruo inducido por RU 486 en monas cinomolgas: uniformidad de la formaci´ on de costras en el endometrio]. Fertil Steril 45:708). El mecanismo exacto de la inducci´on de hemorragias por medio de la disminuci´on de progesterona en un ciclo normal o por medio de un tratamiento con anti-gest´ agenos no ha sido explicado todav´ıa. Se supone que la privaci´ on de progesterona conduce a una inducci´ on de prostaglandinas uterinas, que inducen una hemorragia (Zahradnik HP, (1992), loc. cit.). Tambi´en es conocido que la progesterona inhibe la s´ıntesis de endotelina en el u ´ tero y estimula su descomposici´on enzim´atica (Casey ML, MacDonald PC (1992) Modulation of endometrial blood flow: Regulation of endothelin-1 biosynthesis and degradation in human endometrium [Modulaci´ on del flujo sangu´ıneo en el endometrio: Regulaci´ on de la bios´ıntesis y degradaci´ on de endotelina-1 en el endometrio humano]. En la cita de Alexander NJ y d’Arcangues C (coordinadores de edici´ on), Steroid hormones and uterine bleeding [Hormonas esteroides y hemorragias uterinas]. AAAS Press, 1992: 210-224). La endotelina es considerada como la m´ as potente sustancia end´ogena vasoconstrictora. Se supone que la liberaci´ on aumentada de endotelina al final de un ciclo normal conduce, como consecuencia de la disminuci´on de la progesterona, a la constricci´ on de arterias espirales en el endometrio y con ello induce una hemorragia de menstruaci´ on (Casey y MacDonald (1992), loc. cit.). Se encontr´ o, por fin, que los agentes antagonistas competitivos de progesterona est´an en situaci´ on, de modo sorprendente, como consecuencia de una vasoconstricci´ on de las arterias del endometrio mediante el aumento de las contracciones del u ´ tero y el efecto sobre el miometrio debido a ello, de llevar a cabo una interrupci´ on de las hemorragias en el caso de hemorragias uterinas disfuncionales. En el caso de hemorragias uterinas disfuncionales parece ser, en efecto, que la activaci´on de mecanismos, que conducen a la vasoconstricci´on de arterias del endometrio, no es adecuada como consecuencia de una disminuci´ on, incompleta o que persiste durante demasiado tiempo, de la cantidad de progesterona.

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Efectos secundarios indeseados, tal como los que pueden aparecer en el caso del tratamiento con formulaciones de estr´ogenos y gest´agenos en alta dosificaci´on, no se observan en el caso de la utilizaci´ on ´ de agentes antagonistas competitivos de progesterona. Estos se pueden considerar como sustancias sin efectos colaterales dignos de menci´on. 60

Acerca del tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales con agentes anti-gest´ agenos en un ciclo normal no se conoce nada hasta ahora. M´ as bien, la atenci´on se dirige a la aplicaci´on de gest´ agenos para 3

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esta indicaci´on (Cowan 1992, loc. cit.). El hecho de que puede ser reducida la aparici´ on de hemorragias con traspasamiento, que se producen bajo el tratamiento con un anticonceptivo oral que contiene estr´ogenos y gest´agenos en baja dosificaci´on, por el insuficiente control del ciclo como consecuencia de la baja dosificaci´ on, se describe en el documento de solicitud de patente internacional WO-A-93/17686. La utilizaci´on de compuestos activos como agentes antagonistas de progesterona a solas o en combinaci´on con compuestos activos como anti-estr´ogenos para la preparaci´ on de medicamentos destinados a la iniciaci´on e inducci´ on de un parto, a la interrupci´ on de un embarazo as´ı como al tratamiento de trastornos ginecol´ogicos (dismenorrea, endometriosis) ya se desprende del documento de solicitud de patente europea EP-A-03110541.

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Los medicamentos preparados conforme al invento son apropiados para el tratamiento de todas las formas de hemorragias uterinas disfuncionales, tales como menorragias, metrorragias e hipermenorrea.

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Como PA competitivos entran en cuesti´on todos los compuestos que por s´ı mismos, o en forma de sus metabolitos, bloquean la acci´ on de la progesterona en su receptor; por ejemplo, los siguientes esteroides: 11β - ((4 - N,N - dimetilamino) - fenil) - 17β - hidroxi - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona (RU - 38486),

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11β - ((4 - N,N - dimetilamino) - fenil) - 17β - hidroxi - 18 - metil - 17α - propinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona y 11β - ((4 - N,N - dimetilamino) - fenil) - 17aβ - hidroxi - 17aα - propinil - D - homo - 4,9(10),16 - estratrien - 3 - ona (todas descritas en el documento EP - A - 0.057.115),

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y adem´as 11β - p - metoxifenil - 17β - hidroxi - 17α - etinil - 4,9(10) - estradien - 3 - ona (Steroids 37 (1981), 361 - 382), 30

11β - (4 - acetil - fenil) - 17β - hidroxi - 17α - (prop - 1 - inil) - 4,9(10) - estradien - 3 - ona (descrita en el documento EP - A - 0.190.759),

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as´ı como los 11β - aril - 14β - estra - dienos y - trienos descritos en el documento EP - A 0.277.676, los esteroides con un puente en 19,11β, que son objeto del documento EP - A - 0.283.428, los 11β - aril 6 - alquil (y respectivamente 6 - alquenil o 6 - alquinil) - estradienos y - pregnadienos que proceden del documento EP - A - 0.289.073, y los 11β - aril - 7 - metil (´o 7 - etil) - estradienos conocidos por el documento EP - A - 0.321.010, as´ı como los 10β - H - esteroides del documento EP - A - 0.404.283, por ejemplo la (Z) - 11β - [4 - (dimetilamino) - fenil] - 17β - hidroxi - 17α - (3 - hidroxi - 1 - propenil)-estr4-en-3-ona. Adem´as, como representantes t´ıpicos de agentes antagonistas competitivos de progesterona, que se han de utilizar conforme al invento, se deben de mencionar a modo de ejemplo:

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11β - (4 - dimetilamino - fenil) - 17α - hidroxi - 17β - (3 - hidroxi - propil) - 13α - metil - 4,9 - gonadien - 3 - ona (que se describe en el documento EP - A - 0.190.759); 11β,19 - (4 - acetil - fenil) - 17β - hidroxi - 17α - (3 - hidroxi - prop - 1 - (Z) - enil) - 4,9(10) - estradien - 3 - ona (que se describe en el documento EP - A - 0.190.759);

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11β,19 - (4 - ciano - fenil) - 17β - hidroxi - 17α - (3 - hidroxi - prop - 1 - (Z) - enil) - 4 - androsten 3 - ona; y 55

11β,19 - (4 - (3 - piridinil) - o - fenilen) - 17β - hidroxi - 17α - (3!hidroxi - prop - 1 - (Z) - enil) - 4 androsten - 3 - ona (que se describen ambas en el documento WO - A - 93/23020).

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Para la terapia de hemorragias uterinas disfuncionales con un PA, es suficiente conforme al invento por lo general un tratamiento durante breve tiempo (diariamente en 1 hasta como m´ aximo 10 d´ıas) con una dosis diaria de 1 a 600 mg del agente antagonista competitivo de progesterona por d´ıa.

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ES 2 196 063 T3 De modo preferido se aplica conforme al invento diariamente una cantidad de 5 a 400 mg. Es preferida en particular la aplicaci´ on diaria de 50 a 400 mg de 11β-(4-dimetilamino-fenil)-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxipropil)-13α-metil-4,9-gonadien-3-ona (onaprist´ on) o de 50 a 400 mg de (Z)-11β-[4-(dimetilamino)fenil]17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-1-propenil)-estr-4-en-3-ona. 5

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Puede ser suficiente ya la toma en una vez de un agente antagonista competitivo de progesterona dentro del intervalo indicado de dosificaciones, a fin de hacer cesar las hemorragias, sobre todo cuando se escoge una dosificaci´on situada dentro del intervalo particularmente preferido de dosis de onaprist´ on o de (Z)-11β-[4-(dimetilamino)-fenil]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-1-propenil)-estr-4-en-3-ona. Por lo dem´ as, el tratamiento se prosigue hasta el cese de las hemorragias, que se establece en la mayor parte de los casos dentro de como muy tarde 5 d´ıas. Conforme al invento, son posibles tanto el tratamiento agudo de las hemorragias uterinas disfuncionales que aparezcan, como tambi´en la prevenci´on profil´ actica de tales hemorragias. El agente antagonista competitivo de progesterona se puede aplicar, para la utilizaci´ on conforme al invento, p.ej. por v´ıa local, enteral o parenteral. Para la aplicaci´ on enteral preferida entran en consideraci´on en particular tabletas, grageas, c´ apsulas, p´ıldoras, suspensiones o soluciones, que se pueden preparar de un modo usual con los aditivos y las sustancias de veh´ıculo que son usuales en la ciencia gal´enica. Para la aplicaci´on por v´ıa local o t´opica entran en cuesti´on por ejemplo supositorios vaginales.

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El siguiente Ejemplo muestra a t´ıtulo ejemplar la formulaci´ on de un agente antagonista competitivo de progesterona para la utilizaci´ on conforme al invento. Otros agentes antagonistas de progesterona se pueden formular de manera enteramente an´ aloga, pudiendo estar contenida en la formulaci´ on cualquier cantidad descrita precedentemente como apropiada. 25

Ejemplo de formulaci´ on 100,0 mg 140,5 mg 69,5 mg 2,5 mg 2,0 mg 0,5 mg

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de 11β-[(4-N,N-dimetilamino)-fenil]-17α-hidroxi-17b-(3-hidroxipropil)13α-metil-4,9-gonadien-3-ona de lactosa de almid´on de ma´ız de una poli(vinil-pirrolidona) de Aerosil de estearato de magnesio de peso total de la tableta, que se prepara de un modo usual en una prensa para comprimir tabletas

Ejemplo 1 Tratamiento agudo de metrorragias por toma de onaprist´on en una vez

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Mujeres con metrorragias disfuncionales se tratan en una vez con 200-400 mg de onaprist´ on por v´ıa oral. Se prefiere un tratamiento en la fase luteal del ciclo. El tratamiento conduce al cese de la hemorragia en el transcurso de 2-4 d´ıas. Ejemplo 2

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Tratamiento agudo de menorragias e hipermenorrea por toma de onaprist´on en una vez Mujeres con menorragias e hipermenorrea se tratan, en el d´ıa 281 del ciclo o en el primer d´ıa de la hemorragia, una vez con 200-400 mg de onaprist´ on por v´ıa oral. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruaci´on de intensidad (aproximadamente 30 ml) y de duraci´on (aproximadamente 5 d´ıas) normales. Ejemplo 3 Tratamiento profil´ actico de metrorragias por toma de onaprist´ on en una sola vez

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Mujeres con metrorragias disfuncionales se tratan por v´ıa una vez con 200-400 mg de onaprist´ on cada 28 d´ıas. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruaci´ on de intensidad (aproximadamente 30 ml) y duraci´ on (aproximadamente 5 d´ıas) normales e impide la aparici´ on de metrorragias. El 5

ES 2 196 063 T3 tratamiento se prolonga durante 3-6 ciclos. Ejemplo 4 5

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Tratamiento profil´ actico de menorragias e hipermenorrea por toma de onaprist´ on en una vez Mujeres con menorragias e hipermenorrea se tratan por v´ıa oral con 200-400 mg de onaprist´ on cada 28 d´ıas. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruaci´ on de intensidad (aproximadamente 30 ml) y duraci´on (aproximadamente 5 d´ıas) normales e impide la aparici´ on de menorragias e hipermenorrea. El tratamiento se prosigue durante 3-6 ciclos. Ejemplo 5 Tratamiento agudo de metrorragias por administraci´on de onaprist´ on en m´ ultiples veces

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Mujeres con metrorragias disfuncionales se tratan por v´ıa oral con 200-400 mg/d´ıa de onaprist´ on hasta el cese de la hemorragia, como m´aximo durante 10 d´ıas. El comienzo del tratamiento debe situarse preferiblemente en la fase luteal del ciclo. 20

Ejemplo 6 Tratamiento agudo de menorragias e hipermenorrea por administraci´on de onaprist´ on en m´ ultiples veces

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Mujeres con menorragias e hipermenorrea se tratan en el d´ıa 281 del ciclo o en el primer d´ıa de la hemorragia con 200-400 mg por d´ıa de onaprist´ on por v´ıa oral hasta el cese del ciclo, como m´aximo durante 10 d´ıas. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruaci´ on de intensidad (aproximadamente 30 ml) y duraci´ on (aproximadamente 5 d´ıas) normales e impide con ello una p´erdida multiplicada de sangre. Ejemplo 7 Tratamiento profil´ actico de metrorragias por administraci´ on de onaprist´ on en m´ ultiples veces

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Mujeres con metrorragias disfuncionales se tratan como m´ aximo durante 10 d´ıas con 200-400 mg/d´ıa de onaprist´ on por v´ıa oral cada 28 d´ıas. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruaci´ on de intensidad (aproximadamente 30 ml) y duraci´ on (aproximadamente 5 d´ıas) normales e impide la aparici´on de metrorragias. El tratamiento se prosigue durante 3-6 ciclos. Ejemplo 8

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Tratamiento profil´ actico de menorragias e hipermenorrea por administraci´ on de onaprist´ on en m´ ultiples veces

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Mujeres con menorragias e hipermenorrea se tratan por v´ıa oral cada 28 d´ıas durante como m´ aximo 10 d´ıas con 200-400 mg por d´ıa de onaprist´ on. El tratamiento induce una hemorragia similar a la menstruaci´ on de intensidad (aproximadamente 30 ml) y duraci´on (aproximadamente 5 d´ıas) normales e impide la aparici´ on de menorragias e hipermenorrea. El tratamiento se prosigue durante 3-6 ciclos.

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En el caso del tratamiento conforme al invento de hemorragias uterinas disfuncionales mediando utilizaci´on de un agente antagonista competitivo de progesterona, por lo tanto, a la vez se acorta la duraci´ on de la hemorragia por lo dem´ as observada y tambi´en se disminuye dr´asticamente la intensidad, es decir la p´erdida de sangre.

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ES 2 196 063 T3 REIVINDICACIONES

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1. Utilizaci´on de agentes antagonistas competitivos de progesterona (PA) para la preparaci´ on de medicamentos destinados al tratamiento de hemorragias uterinas disfuncionales seleccionadas entre el conjunto que consta de metrorragias, menorragias e hipermenorrea. 2. Utilizaci´on de 11β-((4-N,N-dimetilamino)-fenil)-17β-hidroxi-17α-propinil-4,9(10)-estradien-3-ona (RU-38486),

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11β-((4-N,N-dimetilamino)-fenil)-17β-hidroxi-18-metil-17α-propinil-4,9(10)-estradien-3-ona, 11β-((4-N,N-dimetilamino)-fenil)-17aβ-hidroxi-17aα-propinil-D-homo-4,9(10),16-estratrien-3-ona,

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11β-p-metoxifenil-17β-hidroxi-17α-etinil-4,9(10)-estradien-3-ona, 11β-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17α-(prop-1-inil)-4,9(10)-estradien-3-ona, 11β-(4-dimetilamino-fenil)-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13α-metil-4,9-gonadien-3-ona,

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(Z)-11β-[4-(dimetilamino)fenil]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-1-propenil)-estr-4-en-3-ona, 11β,19-(4-acetil-fenil)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1-(Z)-enil)-4,9(10)-estradien-3-ona;

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11β,19-(4-ciano-fenil)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1-(Z)-enil)-4-androsten-3-ona; o 11β,19-(4-(3-piridinil)-o-fenilen)-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi-prop-1-(Z)-enil)-4-androsten-3-ona como agente antagonista competitivo de progesterona de acuerdo con la reivindicaci´ on 1.

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3. Utilizaci´on de 1 a 600 mg de un PA en una unidad de dosificaci´ on diaria para la preparaci´ on de un medicamento de acuerdo con la reivindicaci´on 1. 4. Utilizaci´on de 50 a 400 mg de un PA de acuerdo con la reivindicaci´ on 3.

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5. Utilizaci´on de 50 a 400 mg de 11β-(4-dimetilamino-fenil)-17α-hidroxi-17β-(3-hidroxi-propil)-13αmetil-4,9-gonadien-3-ona o de 50 a 400 mg de (Z)-11β-[4-(dimetilamino)fenil]-17β-hidroxi-17α-(3-hidroxi1-propenil)-estr-4-en-3-ona de acuerdo con la reivindicaci´ on 3.

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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