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˜ OFICINA ESPANOLA DE PATENTES Y MARCAS

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k ES 2 089 159 kInt. Cl. : C07D 307/62

11 N.◦ de publicaci´ on: 6

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˜ ESPANA

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A61K 31/34

TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA

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kN´umero de solicitud europea: 91400708.3 kFecha de presentaci´on : 15.03.91 kN´umero de publicaci´on de la solicitud: 0 447 325 kFecha de publicaci´on de la solicitud: 18.09.91

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54 T´ıtulo: Nuevos derivados de acido asc´ orbico.

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73 Titular/es: Merrell Pharmaceuticals Inc.

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72 Inventor/es: Marciniak, Gilbert y

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74 Agente: Ungr´ıa Goiburu, Bernardo

30 Prioridad: 16.03.90 EP 90400731

2110 East Galbraith Road, P.O. Box 156300 Cincinnati, Ohio 45215-6300, US

45 Fecha de la publicaci´ on de la menci´on BOPI:

01.10.96

45 Fecha de la publicaci´ on del folleto de patente:

ES 2 089 159 T3

01.10.96

Aviso:

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Grisar, J. Martin

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En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicaci´on en el Bolet´ın europeo de patentes, de la menci´on de concesi´on de la patente europea, cualquier persona podr´a oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposici´on deber´a formularse por escrito y estar motivada; s´olo se considerar´a como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposici´ on (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesi´on de Patentes Europeas). Venta de fasc´ ıculos: Oficina Espa˜ nola de Patentes y Marcas. C/Panam´ a, 1 – 28036 Madrid

ES 2 089 159 T3 DESCRIPCION

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Esta invenci´on se refiere a derivados de ciertas 3,4 -dihidroxi-2,5-dihidrofuran-5-onas, a los intermedios y procedimientos u ´tiles para su preparaci´on, a sus propiedades de captaci´ on de radicales libres y protecci´on celular y a dichos compuestos para su uso como agentes terap´euticos. M´ as concretamente, esta invenci´on se refiere a derivados de 3,4-dihidroxi-2,5-dihidrofuran-5-onas de f´ ormula

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los enanti´ omeros y mezclas de los mismos, las sales internas y las sales farmac´euticamente aceptables de los mismos, donde umero Q es NR4 R5 o N+ R4 R5 R6 .X−, o Q es N+ HR4 R5 cuando se forma una sal interna, n es un n´ entero de 1 a 4,1 X es un haluro u OS(O)2 R7 , siendo R7 alquilo C1−6 , fenilo sustituido con (CH2 )m -Z, ogeno, o donde m es 0, 1, 2, 3 o 4 y Z es H, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6 o hal´

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X est´a ausente cuando R2 es una carga negativa, formando as´ı la sal interna, ogeno o metilo, Ra y Rb son, independientemente, hidr´

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R1 es H o alquilo C1−20 , R2 es H o alquilo C1−20 , o R2 es una carga negativa cuando se forma una sal interna, R3 es H u OR2 , y cada uno de

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R4 , R5 y R6 es alquilo C1−6 , (CH2 )x -fenilo o (CH2 )x -fenilo halogenado, siendo x cero, o 1 a 6, con la condici´ on de que cuando n es uno y Q es NR4 R5 , entonces uno de R1 o R2 es distinto de H. Los compuestos excluidos anteriores est´an descritos en la patente estadounidense 4.368.330, que se refiere a derivados de a´cido L-asc´orbico y a´cido D-erit´orbico, que se utilizan como intermedios en la preparaci´on de a´cido 6-desoxi-6-sustituido-L-asc´orbico y a´cido 6-desoxi-6-sustituido -D-erit´orbico, que son u ´ tiles como antioxidantes. umero entero de 1 a Como se utiliza aqu´ı, en el resto (CRaRb )n de la F´ormula I, donde n es un n´ 4, se prefiere que n sea uno o dos. En la descripci´on siguiente, se har´ a referencia a los compuestos en a que tener en cuenta que tambi´en se contemplan los compuestos que (CRa Rb )n es (CH2 )n , pero habr´ en que estos ´atomos de carbono pueden tener uno o ambos de sus a´tomos de hidr´ ogeno sustitu´ıdos con grupos metilo. Preferiblemente, Q representa un resto cuaternario. En aquellos casos en los que Q es N+ R4 R5 R6 -X− , que representa un derivado de amonio cuaternario, se prefiere que todos los radicales alquilo R4 ,R5,R6 sean iguales, preferiblemente metilo o etilo. Sin embargo, dentro del alcance contemplado de esta invenci´ on, est´ an aquellos restos en los que uno, dos o los tres grupos alquilo son diferentes. Otro grupo preferido de compuestos cuaternarios comprende aquellos en los que R6 representa (CH2 )x fenilo, que comprende fenilo y, preferiblemente, bencilo, fenetilo, fenilpropilo y fenilbutilo, que pueden estar mono- o di-halogenados, preferiblemente radicales que contienen p-cloro- o p-bromo-. Las aminas terciarias preferidas son aquellas en las que R4 y R5 son metilo y/o etilo y uno de R1 o R2 es un radical alquilo. En aquellos casos en los que X es un hal´ogeno, se prefieren cloro y bromo, y cuando X representa un sulfonato los sustituyentes Z preferidos son H, metilo, metoxi, cloro o bromo. Los ´eteres preferidos son aquellos en los que R1 contiene un radical alquilo, que sirve para aumentar la lipofilia, e incluye los 2

ES 2 089 159 T3 grupos alquilo C12 a C20 de cadena lineal o ramificada, en particular octadecilo. Preferiblemente R1 es H o un alquilo de cadena larga (v.g., C14−20), preferiblemente octadecilo. 5

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El t´ermino “sales de adici´on de a´cido farmac´euticamente aceptables” comprende todas aquellas sales que son u ´tiles normalmente en la t´ecnica farmac´eutica, en particular aquellas que se forman por interacci´ on de la base con ´acidos org´ anicos e inorg´ anicos tales como ´acido clorh´ıdrico, bromh´ıdrico, sulf´ urico y fosf´ orico, y sales met´alicas a´cidas tales como monohidr´ogeno ortofosfato de sodio e hidr´ ogeno sulfato de potasio. Entre los ejemplos de a´cidos org´ anicos que forman sales adecuadas, se incluyen los ´acidos mono-, di- y tricarbox´ılicos. Como ejemplos de estos a´cidos, se pueden citar, v.g., a´cido ac´etico. glic´olico, l´actico, pir´ uvico, mal´ onico, succ´ınico, glut´ arico, fum´ arico, m´alico, tart´ arico, c´ıtrico, asc´orbico, maleico, hidroximaleico, benzoico, hidroxibenzoico, fenilac´etico, cin´amico, salic´ılico, 2-fenoxibenzoico y ´acidos sulf´onicos tales como ´acido metanosulf´onico y a´cido 2-hidroxietanosulf´ onico. Se pueden formar las sales mono- o di-´ acidas y dichas sales pueden existir en forma hidratada o sustancialmente anhidra. En aquellos casos en los que R2 es una carga negativa, los compuestos pueden formar una sal interna, es decir, una forma zwitteri´ onica, con el a´tomo de nitr´ ogeno de Q. Por lo tanto, en esos casos el ani´ on X− se puede suprimir de la definici´ on de Q. Estos compuestos est´an contemplados dentro del alcance de este invenci´on definido por la f´ ormula I. En general, las sales de estos compuestos son sustancias cristalinas que son solubles en agua y diversos disolventes org´anicos hidrof´ılicos. En la pr´actica, se prefiere utilizar aquellas formas isom´ericas que m´as se parecen a la configuraci´on del a´cido L-asc´orbico (Ia). No obstante, dentro del alcance de esta invenci´ on, se incluyen aquellas formas isom´ericas an´ alogas al a´cido D-isoasc´orbico (Ib), ´acido D-asc´orbico y a´cido L-isoasc´orbico (Ic, Id, respectivamente). Las f´ormulas estructurales gen´ericas de las formas isom´ericas de esta invenci´on son

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donde R1 , R2 , R3 , n y Q se definen como antes. Las formas enantiom´ericas preferidas son los enanti´omeros (βS,2R). 55

En general, los compuestos de esta invenci´ on se pueden preparar por m´ etodos an´ alogos a otros conocidos en la t´ecnicas siguiendo el Esquema de Reacci´on A.

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ES 2 089 159 T3 Esquema de Reacci´ on A

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donde n se define como antes, 20

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R’2 es H, alquilo C1−20 o Pg, donde Pg es un grupo protector de hidroxi, R’1, es H, alquilo C1−20 o Pg, R’3 es H u OR’2 , X’ es cloro, bromo, yodo u -OS(O)2 R’7 . La primera etapa de la reacci´ on es la activaci´on de los alcoholes (2) por conversi´ on en sus haluros o tosilatos (es decir, X’ es yodo, cloro o preferiblemente bromo o un radical sulfonilo de f´ormula -OS(O)2 R7 , donde R7 se define como antes). Para convertir el alcohol en el haluro, generalmente se ogeno o alquilo. pueden seguir varias rutas, cuya elecci´on depende parcialmente de si R1 y R2 son hidr´ Estas rutas de conversi´on son: (a) tratamiento del alcohol con un haluro de hidr´ ogeno (preferiblemente HBr) en ´acido ac´etico al 33% a temperatura aproximadamente ambiente, (b) tratamiento del alcohol con un tetrahalometano, preferiblemente CBr4 con trifenilfosfina (Pφ3 ) en disolventes tales como dimetilformamida, piridina, acetonitrilo y similares, en una atm´osfera inerte (nitr´ ogeno o argon) y (c) tratamiento con bromuro de hidr´ ogeno en ´acido f´ ormico, como se describe en la patente estadounidense 3.043.937. Por supuesto, en aquellos casos en los que pueden surgir problemas por la presencia de grupos hidroxilo on tales libres, R1 o R2 son H y/o R3 es OH, entonces estos restos llevar´an grupos protectores de la reacci´ como bencilo, que se pueden eliminar f´ acilmente por t´ecnicas convencionales despu´es de la aminaci´on. La aminaci´on de los compuestos activados de F´ormula 3 se efect´ ua por tratamiento de los compuestos que contienen el resto halo o sulfonilo (definido por X), con la amina apropiada en disolventes polares, preferiblemente metanol pero tambi´en en etanol, agua, isopropanol o en acetonitrilo, a una temperatura desde la temperatura ambiente hasta unos 60◦ C. En aquellos casos en los que R2 es una carga negativa, dichos compuestos forman una sal interna, como se representa a continuaci´ on.

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Si se desea, los compuestos 4 y 5 se pueden convertir en sus derivados de 3-O-alquilo por tratamiento con un haluro de alquilo. 60

Alternativamente, los compuestos 3 se pueden someter a reacci´on con una dialquilamina R4 R5 NH y la amina terciaria se puede tratar con R6 X para formar las sales de amonio cuaternario.

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ES 2 089 159 T3 Como se ha mencionado, si se desea, los grupos hidroxilo de los intermedios se pueden proteger y desproteger selectivamente tal como se ilustra por el Esquema de Reacci´ on B siguiente. Esquema de Reacci´ on B 5

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donde Tr es un grupo protector tritilo, Pg es un grupo protector de la reacci´ on, preferiblemente bencilo, y n y R1 se definen como antes. La preparaci´on de los compuestos que llevan los grupos protectores, as´ı como la separaci´on de estos grupos se puede efectuar por procedimientos convencionales bien conocidos en la t´ecnica. Los ejemplos siguientes ilustran los m´etodos descritos anteriormente para preparar los compuestos de F´ormula I.

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Ejemplo 1 3-Hidr´ oxido de 2,5-dihidro-β-3,4-trihidroxi-N,N,N-trimetil -5-oxo-2-furanetanaminio, sal interna

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Una soluci´on de a´cido 6-bromo-6-desoxi-L-asc´ orbico (8,33 g) y trimetilamina (20 ml) en metanol (70 ml) se agita a la temperatura ambiente en nitr´ ogeno durante 4 d´ıas. La mezcla se filtra y el residuo se cromatograf´ıa sobre gel de s´ılice (isopropanol/agua, 70:30). Por recristalizaci´on en metanol/agua, se obtienen 3,26 g del compuesto del t´ıtulo en forma de cristales incoloros (p.f. 180◦ C, con descomposici´on). Ejemplo 2

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Acido 6-desoxi-6-dimetilamino-L-asc´orbico, sal interna Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando dimetilamina como amina, se obtiene el compuesto del t´ıtulo (p.f., 230◦ C, con descomposici´on).

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Ejemplo 3 3-Hidr´ oxido de 2,5-dihidro-β,3,4-trihidroxi-N.N-dimetil-N -fenilmetil-5-oxo-2-furanstanaminio, sal interna

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Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando N,N-dimetilfenilmetilamina como amina, se obtiene el compuesto del t´ıtulo (p.f. 225◦ C, con descomposici´on). Ejemplo 4

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3-Hidr´ oxido de 2,5-dihidro-β,3-dihidroxi-N,N,N-trimetil-4 -octadeciloxi-5-oxo-2-furanstanaminio, sal interna

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ES 2 089 159 T3 Etapa A: Acido 6-bromo-6-desoxi-2-O-octadecil-L-asc´ orbico 5

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A una soluci´ on agitada de a´cido 2-O-octadecil-L-asc´orbico (4,91 g) en dimetilformamida (100 ml) se osfera de nitr´ ogeno, tetrabromuro de carbono (3,65 g), seguido de agrega poco a poco a 0◦ C y en atm´ trifenilfosfina (2,88 g). La mezcla se agita durante la noche a la temperatura ambiente y se evapora. El residuo restante se purifica por cromatograf´ıa en columna, con lo que se obtiene el derivado 6-bromado. Etapa B: Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando el derivado 6-bromado preparado anteriormente, se obtiene el compuesto del t´ıtulo.

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Ejemplo 5 Bromuro de 3-butoxi-2,5-dihidro-β,4-dihidroxi-N,N,N -trimetil-5-oxo-2-furanetanaminio Procedimiento I:

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Etapa A: Acido 6-bromo-6-desoxi-3-O-butil-L-asc´ orbico 25

Partiendo del a´cido 3-O-butil-L-asc´orbico y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 4, Etapa A, se obtiene el compuesto del t´ıtulo. Etapa B:

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Utilizando a´cido 6-bromo-6-desoxi-3-O-butil-L-asc´ orbico y siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, se obtiene el derivado de 3-O-butil-trimetilamonio. Procedimiento II:

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A una soluci´ on de 2,5-dihidro-β,3,4-trihidroxi -N,N,N-trimetil-5-oxo-2-furanetanaminio (2,17 g) y 1bromo -butano (1,37 g) en dimetilformamida (20 ml) se agrega carbonato de potasio (1,38 g). La mezcla se agita durante la noche a la temperatura ambiente y se evapora a sequedad. Despu´es, el residuo se purifica por cromatograf´ıa en columna y se recristaliza para dar el compuesto del t´ıtulo.

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Habiendo descrito el alcance de los compuestos de esta invenci´on as´ı como los m´etodos gen´ericos y espec´ıficos para preparar dichos compuestos, la siguiente informaci´ on describe detalladamente la utilidad de los compuestos de esta invenci´on.

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Cuando se bloquea el suministro de sangre a partes del m´ usculo card´ıaco, sobreviene un infarto de miocardio (ataque al coraz´ on) y el tejido muscular privado de ox´ıgeno muere, con el resultado de una lesi´on card´ıaca permanente. Si se puede reestablecer el suministro de sangre unas horas despu´es del infarto, el tejido del m´ usculo card´ıaco sigue siendo viable y se puede reducir el da˜ no permanente. Esto se puede conseguir por procedimientos quir´ urgicos y farmacol´ ogicos (trombolisis) y estos procedimientos se conocen como reperfusi´on.

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Actualmente, la reperfusi´on es una t´ecnica muy extendida y satisfactoria y se ha reivindicado que las fatalidades debidas a infarto de miocardio se pueden reducir en un 20-30%. Sin embargo, la reperfusi´ on tambi´en conlleva problemas. El tejido privado de ox´ıgeno (isqu´emico) se encuentra en un estado anormal y es vulnerable cuando se expone repentinamente a sangre rica en ox´ıgeno. Esta situaci´on se ha denominado “paradoja de ox´ıgeno” y conduce a lesiones por reperfusi´ on en forma de muerte de las c´elulas. Se ha postulado que este da˜ no es debido a radicales libres derivados del ox´ıgeno y, en particular, otesis se ha obtenido en experimentos con animales. al radical super´ oxido, O− 2 . La evidencia de esta hip´ B.R. Lucchesi y colaboradores demostraron que la enzima super´ oxido dismutasa, as´ı como el captador de radicales libres N-(mercaptopropionil)glicina, reducen los da˜ nos por reperfusi´ on del miocardio en perros (Cir. Res., 1984, 54, 277-285; J. Cardiovasc. Pharmacol., 1986, 8, 978-88; Fed. Proc., 1987, 46, 2413-21). Los compuestos de esta invenci´on poseen una estructura relacionada con la del a´cido asc´orbico, una 6

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sustancia natural que se sabe que posee propiedades antioxidantes o captadoras de radicales libres y, como el ´acido asc´ orbico, tambi´en son u ´ tiles como antioxidantes farmacol´ogicos y captadores de radicales libres y, en particular, como captadores del radical ani´onico super´ oxido O− 2 . Se pueden emplear terap´euticamente cuando el da˜ no por reperfusi´ on debido a los radicales libres derivados del ox´ıgeno y al per´ oxido de hidr´ ogeno causan la muerte de las c´elulas en los tejidos. Esta situaci´on sobreviene cuando cesa el bloqueo total o parcial del suministro de sangre a los tejidos, ya sea espont´ aneamente (isquemia pasajera) o por intervenci´ on quir´ urgica o farmacol´ogica (trombolisis, angioplastia, derivaci´on, transplante de o´rganos y similares). Los tejidos sometidos a isquemia pasajera o reperfusi´on en varios estados de enfermedad, o por tratamiento m´edico de los mismos, son los del coraz´on, pulmones, ri˜ nones, p´ ancreas, intestino y cerebro. En particular, la pr´ actica, en amplia expansi´ on, de la trombolisis farmacol´ ogica, tambi´en conocida como reperfusi´on, despu´es de infarto coronario y apoplej´ıa, ser´ a m´as beneficiosa si se administra previamente o al mismo tiempo un captador de radicales libres, tal como los compuestos de esta invenci´on. An´ alogamente, las intervenciones quir´ urgicas, tales como la angioplastia coronaria transluminal percut´ anea, en la que se utiliza un bal´on dilatador para agrandar el di´ ametro luminal en vasos ateroscler´oticos gravemente ocluidos, las operaciones de derivaci´ on coronaria, y la cirug´ıa de los transplantes de o´rganos, crean condiciones en las que tiene lugar un da˜ no por reperfusi´on debido a los radicales derivados de ox´ıgeno y puede ser reducido por captadores. La isquemia pasajera es uno de los factores causantes que conducen a angina de pecho, as´ı que los compuestos de esta invenci´ on tambi´en son u ´ tiles como

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agentes contra la angina de pecho. Asimismo, particular mente en el caso en el que Q representa una amina terciaria, los compuestos son u ´ tiles en el tratamiento de apoplej´ıa.

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Se sabe tambi´en que el proceso de la inflamaci´on implica la liberaci´ on de radicales super´ oxido de las c´elulas fagociticas, lo que causa algunos de los s´ıntomas de la artritis reumatoide, y un captador de radicales libres, tal como los compuestos de esta invenci´on, tambi´en es u ´ til en el tratamiento de esta enfermedad, as´ı como en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del intestino. Los compuestos tambi´en pueden ser u ´tiles en el tratamiento de c´anceres y del envejecimiento, ya que se han identificado radicales libres derivados de ox´ıgeno entre los factores causantes. Como referencia., v´ease B. Halliwell y C. Gutteridge, Biochem. J., 1984, 219, 1-14; TINS 1985, 22-6. Una utilidad adicional de los compuestos de esta invenci´ on est´a en el tratamiento de arritmia card´ıaca, particularmente la de clase III y tambi´en son u ´ tiles para rebajar los niveles de colesterol en sangre y para tratar la aterogenosis inducida por colesterol.

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La actividad in vitro e in vivo de los compuestos de esta invenci´ on se puede demostrar utilizando los ensayos convencionales. Resultan particularmente u ´ tiles para demostrar las propiedades de los compuestos de esta invenci´on aquellos ensayos que demuestran la propiedad de captaci´ on de radicales libres, la afinidad por el tejido card´ıaco y las propiedades cardioprotectoras. En base a dichos ensayos, y comparando con otros compuestos igualmente u ´tiles por sus propiedades antioxidantes, los compuestos de esta invenci´on ser´an eficaces cuando se administran dentro del intervalo de unos 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal al d´ıa. Para la administraci´ on profil´ actica, se pueden utilizar las dosis inferiores que correspondan. Lo m´as preferible es administrar los compuestos intravenosamente, en particular en situaciones de crisis en las que es esencial que el agente terap´eutico llegue a su sitio de acci´ on lo m´ as r´ apidamente posible, como es el caso de aquellas situaciones de emergencia causadas por infarto coronario, apoplej´ıa e intervenciones quir´ urgicas, situaciones que pueden causar graves da˜ nos por reperfusi´ on. Por lo dem´ as, los compuestos de esta invenci´on se administran intravenosamente cuando Q es un radical dialquilamino y oralmente en aquellos casos en los que Q es una sal de amonio cuaternario. Los compuestos de esta invenci´on se pueden utilizar tanto profil´ actica como terap´euticamente. La cantidad de ingrediente activo para administraci´ on terap´eutica puede variar a lo largo de un amplio intervalo y depende de factores tales como la edad, el estado de salud, el sexo y el peso del paciente, as´ı como de la naturaleza y la gravedad de la situaci´on que se trata. En general, la cantidad terap´euticamente eficaz del ingrediente activo que se administra variar´ a de unos 0,1 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal al d´ıa. Para administraci´ on profil´ actica, se pueden utilizar dosis m´ as bajas correspondientes. Los compuestos de esta invenci´on tambi´en se pueden administrar por v´ıa oral, preferiblemente utilizando m´ as ingrediente activo al dia que cuando se administra parenteralmente, preferiblemente tomando dosis fraccionadas 3 o 4 veces al d´ıa. Preferiblemente, la administraci´ on enteral se har´ a cuando haya pasado la situaci´ on de “crisis”, en particular despu´es de abandonar la situaci´ on de hospitalizaci´ on. Los 7

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compuestos se pueden utilizar en formas unitarias de dosificaci´ on convencionales tales como tabletas, c´apsulas, grageas, pastillas, elixires, emulsiones, suspensiones, y en los casos en los que se prefiere administraci´on t´ opica, por supositorio o administraci´ on sub-lingual. Las tabletas y c´ apsulas que contienen de 100 a 400 mg de ingrediente activo son modos preferidos de administraci´ on enteral. L´ogicamente, en el tratamiento de la inflamaci´ on, el m´etodo preferido de administraci´ on es la inyecci´on depot directamente en el sitio del ´area de la inflamaci´on, siguiendo a continuaci´ on con modos enterales de administraci´ on. Para preparar formas de dosificaci´ on s´olidas, tales como tabletas, generalmente se mezcla el ingrediente activo con veh´ıculos o excipientes farmac´euticos convencionales, tales como gelatina, varios almidones, lactosa, fosfato de calcio o az´ ucar en polvo. El t´ermino veh´ıculo farmac´eutico, en este contexto, tambi´en incluye lubricantes que se emplean para mejorar la soltura de los granulados que se utilizan para confeccionar las tabletas y para evitar la adhesi´ on del material que va a componer la tableta a la superficie de los troqueles y sacabocados. Entre los lubricantes adecuados, se incluyen, por ejemplo, talco, ´acido este´arico, estearato de calcio, estearato de magnesio y estearato de cinc. Tambi´en se incluyen dentro de la definici´ on de un veh´ıculo farmac´eutico, en este contexto, los agentes disgregantes que se agregan para facilitar la disgregaci´ on y disoluci´ on de las tabletas despu´es de la administraci´on, as´ı como los agentes colorantes y/o saborizantes, que sirven para mejorar el aspecto de las tabletas para que sean mejor aceptadas por el paciente. Entre los excipientes l´ıquidos adecuados para preparar las formas unitarias de dosificaci´ on l´ıquidas, se incluyen el agua y alcoholes tales como etanol, alcohol benc´ılico y los polietilenglicoles, ya sea con o sin la adici´on de un tensioactivo. En general, los excipientes l´ıquidos preferidos, en particular para preparados inyectables, incluyen el agua, soluciones salinas y fisiol´ ogicas, soluciones de dextrosa y glicoles, tales como una soluci´on acuosa de propilenglicol o polietilenglicol. Para minimizar o eliminar la irritaci´on en el sitio de inyecci´on, estas composiciones pueden contener un tensioactivo no i´ onico que tiene un balance hidrof´ılico-lipof´ılico (BHL) de unos 12 a unos 17. La cantidad de tensioactivo en estas formulaciones var´ıa alrededor del 5 al 15% en peso. El tensioactivo puede ser un solo componente que tenga el BHL identificado antes, o una mezcla de dos o m´ as que tengan el BHL deseado. Entre los ejemplos de tensioactivos u ´ tiles en las formulaciones parenterales, se incluye la clase de ´esteres de ´acidos grasos de polioxietilensorbit´ an, como, por ejemplo, monooleato de sorbit´ an, y los aductos de alto peso molecular de o´xido de etileno con una base hidrof´ obica, que se forman por condensaci´ on de o´xido de propileno con propilenglicol. En ciertos preparados t´ opicos y parenterales, se pueden utilizar varios aceites como veh´ıculos o excipientes. Entre los ejemplos de aceites, se incluyen los aceites minerales, los aceites de glic´eridos tales como aceite de manteca, aceite de h´ıgado de bacalao, aceite de cacahuete, aceite de s´esamo, aceite de ma´ız y aceite de soja. Para compuestos insolubles, se pueden agregar agentes de suspensi´on, as´ı como agentes para controlar la viscosidad como, por ejemplo, aluminosilicato de magnesio o carboximetilcelulosa. Adem´ as de estos excipientes, tambi´en se pueden agregar tampones, preservantes y agentes emulsionantes. Como ocurre en la mayor´ıa de los casos en los que se ha encontrado que ciertas clases de compuestos tienen usos terap´euticos beneficiosos, tambi´en aqu´ı se prefieren ciertos miembros y subgrupos. En este caso, se prefieren aquellos compuestos en los que R4 y R5 son metilo o etilo. Los restos R6 preferidos son metilo, etilo, bencilo, fenetilo, fenilpropilo o fenilbutilo, en particular cuando el resto fenilo lleva uno o dos a´tomos de hal´ ogeno, particularmente cloro o bromo, uno de los cuales est´a en posici´on para.

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n es uno o dos, preferiblemente uno, un bencilo o un bencilo sustituido con hal´ ogeno, R7 es fenilo o preferiblemente (CH2 )m -fenilo, mejor a´ 50

ogeno, pero cuando representan un resto alcoxi, se prefiere que el R1 y R2 preferiblemente son hidr´ resto alquilo sea un grupo alquilo de cadena larga (particularmente en el caso de R2 ), lineal o ramificado, dentro de los l´ımites de la definici´on de cada grupo alquilo, en particular octadecilo, R3 es preferiblemente OH, OCH3 o H y X es preferiblemente cloro o bromo o un sulfonato.

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ogeno, se prefieren las sales de haluro. Cuando R2 no es hidr´

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En aquellos casos en los que se desea proteger el tejido card´ıaco, se prefiere utilizar los compuestos de amonio cuaternario, formando preferiblemente dichos compuestos una sal interna cuando R2 es una carga negativa. En los dem´ as casos, preferiblemente se utilizan las aminas terciarias. Los enanti´omeros preferidos son los is´omeros βS, 2R.

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ES 2 089 159 T3 REIVINDICACIONES 1. El procedimiento para preparar un compuesto de la f´ ormula 5

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los enanti´ omeros y mezclas de los mismos, las sales internas y las sales farmac´euticamente aceptables de los mismos, en que umero Q es NR4 R5 o N+ R4 R5 R6 .X− o Q es N+ HR4 R5 cuando se forma una sal interna, n es un n´ entero de 1 a 4,

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X es un haluro u OS(O)2 R7 , siendo R7 alquilo C1−6 , fenilo sustituido con (CH2 )m -Z, donde m es 0, ogeno, o 1, 2, 3 o 4 y Z es H, alquilo C1−6 , alcoxi C1−6 o hal´ X est´a ausente cuando R2 es una carga negativa, formando asi la sal interna,

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ogeno o metilo, Ra y Rb son, independientemente, hidr´ R1 es H o alquilo C1−20 , R2 es H o alquilo C1−20 , o R2 es una carga negativa cuando se forma una sal interna,

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R3 es H u OR2 , y cada uno de R4 , R5 y R6 es alquilo C1−6 , (CH2 )x -fenilo o (CH2 )x -fenilo halogenado, siendo x cero, o 1 a 6, con la condici´on de que cuando n es uno y Q es NR4 R5 , entonces uno de R1 o R2 es distinto de H, 40

que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de f´ ormula 45

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donde R’2 es H, alquilo C1−20 o Pg donde Pg es un grupo protector de hidroxi, R’1 es H, alquilo C1−20 o Pg, R’3 es H u OR’2 , X’ es cloro, bromo, yodo u -O’S(O)2 R7 , con una amina HNR4 R5 o NR4 R5 R6 , y seguidamente eliminar cualquier grupo protector de hidroxi, 9

ES 2 089 159 T3 (b) opcionalmente, tratar compuestos de las f´ ormulas

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con un haluro de alquilo C1−20 y seguidamente eliminar cualquier grupo protector de hidroxi, y

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(c) , opcionalmente, tratar un compuesto de f´ ormula R4 R5 N-(CRaRb )n

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con un reactivo R6 X’ para formar la amina cuaternaria correspondiente y seguidamente eliminar cualquier grupo protector de hidroxi. 45

2. El procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que se utiliza una amina HNR4 R5 , en que R4 y R5 es metilo. 3. El procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que se utiliza una amina NR4 R5 R6 , en que R4 , R5 y R6 son metilo o etilo.

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4. El procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se utiliza un comogeno. puesto de f´ ormula (3) o (3’), en que R’2 es hidr´ 55

5. El procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que se utiliza un compuesto de f´ ormula (3) o (3’), en que R’1 es octadecilo. 6. El procedimiento seg´ un la reivindicaci´ on 1, en el que se utiliza un compuesto de f´ormula (3) o (3’), ogeno o Pg y R’3 es OR’2 . en que R’1 y R’2 son hidr´

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ES 2 089 159 T3 7. El procedimiento de la reivindicaci´ on 1, en el que se forma una sal interna. 8. El uso de un compuesto obtenido por el procedimiento seg´ un una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la preparaci´ on de antioxidantes farmacol´ ogicos y captadores de radicales libres. 5

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NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposici´ on Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicaci´ on del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a Espa˜ na y solicitadas antes del 7-10-1992, no producir´ an ning´ un efecto en Espa˜ na en la medida en que confieran protecci´ on a productos qu´ımicos y farmac´euticos como tales. Esta informaci´ on no prejuzga que la patente est´e o no inclu´ıda en la mencionada reserva.

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