ACETATO DE ULIPRISTAL: nueva opción terapéutica para el tratamiento de los miomas uterinos. ESTHER LÓPEZ DEL CERRO R3 OBSTETRICIA Y GINECOLOGÍA

HOSPITAL GENERAL UNIVERSITARIO ALBACETE

MIOMAS UTERINOS Patología uterina benigna más frecuente. Tumores benignos músculo liso. Hormonodependientes. 20-40% mujeres edad reproductiva. Síntomas: Menorragia, hipermenorrea. Anemia ferropénica. Fatiga. Dolor pélvico, dismenorrea. Síntomas compresivos. Infertilidad, problemas obstétricos.

Importancia sanitaria.

FACTORES DE RIESGO EDAD > 40 años. FACTORES HORMONALES: Menarquia temprana < 10 años.

AF miomatosis uterina. PESO: obesidad. RAZA: negras americanas. TABACO: reduce incidencia. ACO: inconcluyente. Factor protector. Nulíparas.

PATOGENIA Estrógenos. Progesterona. 2 isoformas receptor progesterona A y B. Progesterona: Estimula producción factores crecimiento: EGF. TGFβ1. TGFβ3. PDGF.

Inhibe apoptosis (TNFα). Induce expresión proto-oncogen Bcl-2.

OPCIONES TERAPÉUTICAS MÉDICAS Agonistas GnRH. DIU LNG (Mirena). ACO. Gestágenos. Esteroides androgénicos (Gestriona, danazol). Moduladores selectivos receptores progesterona. Mifepristona, telapristona. Asoprisnil. Acetato de ulipristal.

QUIRÚRGICAS Histerectomía. Miomectomía. Resección histeroscópica. Embolización arterias uterinas. Ultrasonidos (RM).

ANÁLOGOS GnRH Hipogonadismo hipogonadotropo. estradiol. Vías administración: nasal, SC, IM. reducción mioma 30-70%. Efectos secundarios: Síntomas vasomotores. Sudoración. Cefalea. Osteoporosis.

USO A LARGO PLAZO

Indicaciones: Mujeres perimenopáusicas con miomas sintomáticos. Administración previa al tratamiento quirúrgico.

¿TRATAMIENTO IDEAL? No tratamiento quirúrgico ni radiológico. Económico. Administración mensual, semanal o diario. Efectivo. Bien tolerado. Sin efectos secundarios. Preservación fertilidad.

ACETATO DE ULIPRISTAL Modulador selectivo receptores progesterona (SPRM). Antiprogestágeno. Sin actividad antiglucocorticoidea. Inhibe ovulación. Induce amenorrea. No efecto estrogénico. Estudios in vitro: Efecto antiproliferativo. Efecto antifibrótico. Efecto proapoptótico.

LOS SPRM ACTÚAN COMO AGONISTAS O ANTAGONISTAS DE LA PROGESTERONA , DEPENDIENDO DEL TEJIDO DIANA Co-activadores Aparato transcriptor basal RP SPRM

RP

Elemento de respuesta de la progesterona RP

RP

Activación de la transcripción (agonismo Progestágeno) Sin activación de la transcripción (antagonismo progestágeno)

Correpresores RP, receptor de la progesterona; SPRM, modulador selectivo del receptor de la progesterona Chabbert-Buffet et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307; Madauss et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–1081; Spitz. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–890

EFECTO SPRM SOBRE HIPÓFISIS – MIOMA - ENDOMETRIO Hipotálamo

Hipófisis

Tejido endometrial y

●

Bloquea selectivamente la actividad de la progesterona

●

Reduce la secreción de LH y FSH manteniendo unos niveles medios de estrógenos foliculares

Actua sobre la HF induciendo amenorrea.

uterino Efecto directo sobre el mioma disminuyendo su tamaño. Sobre el endometrio interrumpe el sangrado.

MECANISMO DE ACCIÓN Estudios in vitro: SPRM efecto sobre células mioma pero no sobre células miometrio normales.

SPRM inhibe crecimiento células mioma: expresión VEGF: neovascularización y proliferación celular. expresión caspasa 3 y Bcl-2: Inhibe proliferación e induce apoptosis. MMP: depósito colágeno. Activa TNF: induce apoptosis.

FARMACOCINÉTICA. METABOLISMO. FARMACODINÁMICA. Farmacocinética: Absorción intestinal rápida. Niveles séricos máximos 60-90 min. Vida media 32.4 ± 6.3 horas. No se une SHBG ni CBG. Lipofilia (VLDL, LDL, HDL). Metabolización hepática (CYP3A4). Excreción heces.

Contraindicaciones: Enfermedades hepáticas graves. Insuficiencia renal. Asma grave.

EFICACIA CLÍNICA ACETATO DE ULIPRISTAL TRATAMIENTO MIOMAS UTERINOS tamaño mioma, Controla sangrado, Mejora calidad vida, Mejora niveles Hb y Hcto, Sin efectos estrógenos y cortisol. Levens et al. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol 2008. Chabbert-Buffet et al. effects of the progesterone receptor modulator VA2914 on the hypothalamic-pituitary ovarian axis. J Clin Endocrinol Metab 2007. Nieman LK et al. efficacy and tolerability of CDB-2914 treatment for syntomatic uterine fibroids: a randomized double-blind, placebo controlled, phase IIb study. Fertil Steril 2011.

Población de estudio ECA doble ciego, controlado con placebo. Octubre’08 a Agosto’10 en 38 hospitales (6 países). Criterios de inclusión: Sangrado uterino excesivo (PBAC > 100 = 80mL sangre). Anemia (Hb < 10.2 g/dL). Útero miomatoso < 16 semanas gestación. Mioma > 3cm. No mioma > 10cm. IMC 18-40. CI. Elegibles tto qx.

Criterios de exclusión: Cirugía uterina, ablación endometrial, embolización arterias uterinas, cáncer ginecológico, hiperplasia endometrial, quistes ováricos.

Aleatorización. Intervención. Aleatorización estratificada (2:2:1): Variable primaria: Reducción sangrado (PBAC