“Actualidades en Hepatitis C” Dr. Vicente Madrid Marina

Investigador en Ciencias Médicas F.

Infección por HCV: “Hechos”  Prevalencia Global Estimada —— ≈3% (170 million persons)1  Riesgo de cronicidad (variable) —— 75%–85%2  Velocidad de progression fibrosis —— Bajo2  Riesgo de cirrosis

—— Hasta el 10% en 20 años; y el 20% en 30 años2

 Mortalidad por Cirrosis

—— 1%–5%/año3

 Incidence de CHC en pacientes con cirrosis

—— 1%–4%/año2

1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47 (RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.

Tipos de Hepatitis virales A Fuente de infección Vía de transmisión

C

D

E

Sangre Derivados de sangre Fluídos corporales

heces fecal-oral

Infección crónica. Asociación con +/incapacidad y muerte Prevención

B

heces fecal-oral

Sanguínea Sexual, Perinatal +++

++++

+++

Vacunación Pre/post Exposición

Vacunación pre/post Exposición

Busqueda de casos

Vacunación pre/post Exposición

Higiene de agua y alimentos

Detección en Donadores

Detección en Donadores

Detección en Donadores

Sexo protegido

Sexo protegido

Sexo protegido

+/-

Higiene de agua y alimentos

HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C 20-30 años 1 a 5 meses

15 a 20 años 25% Curación

Descompensación

Hepatitis Aguda (asintomático)

Muerte

VHC

70-85% Infección aguda

Hepatitis Crónica

20% Cirrosis compensada

Transplante

Hígado Normal

Hígado graso

Hígado con fibrosis

Cirrosis

Cáncer de hígado

Fuente: http://demedicina.com. 2011 y modificado por Yanet Juárez.

Evolución de la Hepatitis C Infección (p. ej. transfusión) Hepatitis Aguda 15-30% (70-80% asintomática)

1 a 5 Meses

Curación

70-85%

Hepatitis Crónica 20% 3% 5%

Cáncer de Hígado

Cirrosis

15 a 20 años

20 a 30 años

Transmisión de Hepatitis C 50 % Transfusión (común antes de 1995) 25 % Antecedente de Cirugía 5 % Drogas Intravenosas 20 % Desconocido. Posibilidades: tatuajes, acupuntura, tener un familiar con cirrosis.

Infección Crónica VHC y Cirrosis  







Cerca de 80% de los nuevos pacientes infectados con VHC, desarrollan infección crónica. De 10% a 20% de las personas con infección crónica desarrollan Cirrosis, y de 1% a 5% desarrollan cáncer de hígado en un periodo de 20 a 30 años. La mayoría de los pacientes que sufren de cáncer de hígado que no tienen infección por virus hepatitis B, tienen evidencia de infección con VHC. La infección por VHC también exacerba la severidad de la enfermedad subyacente cuando coexisten otras condiciones hepáticas (obesidad, hígado graso, alcoholismo, etc). En particular, la enfermedad hepática progresa más rápidamente en personas con enfermedad hepática alcohólica e infección por HCV.

Prevalencia estimada de Hepatitis C y número de infectados por Región, OMS Región OMS

Población Total (Millones)

Prevalencia Hepatitis C Rate %

Población Infectada (Millones)

Número de paises de la OMS por Región donde no hubo datos disponibles

África

602

5.3

31.9

12

América

785

1.7

13.1

7

Mediterráneo Oriental

466

4.6

21.3

7

Europe

858

1.03

8.9

19

Sur Este Asia

1 500

2.15

32.3

3

Pacífico Occidental

1 600

3.9

62.2

11

Total

5 811

3.1

169.7

57

Source: Weekly Epidemiological Record. N° 49, 10 December 1999, WHO

Infección por HCV : Distribución Mundial de Genotipos

1a, 1b 2a, 2b, 2c, 3a

1a, 1b 2a, 2b, 3a

2a

4 4

1b, 3a

1b

1b, 6 3b

1a, 1b, 2b, 3a 5a

1b, 3a

Fang JWS et al. Clin Liver Dis. 1997;1:493-514.

Genotipos y carga Viral en Pacientes de Estados Unidos Genotype 4/5/6 HVL 2.7%

Genotype 4/5/6 LVL 1.3%

Genotype 2/3 LVL 7.3%

Genotype 2/3 HVL 14.7%

Genotype 1 HVL 49.5%

Genotype 1 LVL 24.5%

Genotype 1 – 74% Genotype 2/3 – 22% Genotype 4/5/6 – 4%

High Viral Load – 67% Low Viral Load – 33% Majority of Patients – Genotype 1, HVL Alter MJ et al. N Engl J Med. 1999;341;556-562. Blatt LM et al. J Viral Hepatitis. 2000;7:196-202.

Seroprevalencia Hepatitis A, B y C por grupo de edad en mayores de 20 años. EMSA 2000 S e r o p r e v a l e n c i a

100

97.9

99

99

99.3

99.4

99.4 Anti HAV

95 20 Anti HBVc

18.4

15 10 5 0

0.7 1.2

20-29

2.3 1.5

30-39

3.8

1.5

1.4

40-49

9.2

6

50-59

Anti HVC 2.5

60-69

2.9

70 y más

Edad en años ENSA, 2000

Fuente: Encuesta Nacional de Salud 2000. SSA/INSP

Mortalidad por Hepatopatía 2003 (Alcohólica Vs. No Alcohólica)

MORTALIDAD POR CIRROSIS EN MÉXICO n = 1,456 pacientes Defunciones por cirrosis:

36.4%

39.1 %

 25,000 anuales  2, 100 por mes  525 por semana  75 muertes por día

2.1%

5.8%

Otras Viral B

5.8%

CBP

Viral C Alcohol

Total de las hepatitis virales: 42.2% Mendez-Sánchez, N, Dehesa, M, Poo JL, et al. Rev Gastroenterol Mex 2002;67:167-A

Tasas estimadas prevalencia de Enfermedades hepáticas crónicas 20052050 México

Méndez-Sánchez N, Villa AR, Chávez-Tapia NC, Ponciano-Rodriguez G, Almeda-Valdés P, González D, Uribe M. Trends in liver disease prevalence in Mexico from 2005 to 2050 through mortality data. Ann Hepatol 2005;4(1):52-5.

Prevalencia de Hepatitis C por Entidad Federativa. México, ENSA 2000 BCS, DF, NL, PUE, QRO, CAMP. GTO, MICH, SLP, ZAC.

CHIS, COAH, GRO, COL, SON, TAB, TLAX, AGS, MEX, HGO, VER.

1

BCN, NAY, MOR, YUC, JAL, DGO, OAX, QR, CHIH, SIN, TAMS.

0.00

1.00

2.00

PORCENTAJE

3.00

4.00

R. Jimenez-Mendez, Felipe Uribe-Salas, Pablo Lopez Guillen, et at, Hepatitis C Virus Genotype and Basal Viral Load Distribution in Different Regions in Mexico. Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2009; 18(S1): 118.

Distribución de genotipos del virus de hepatitis C en México

67.6 24.7 7.5 1.6

0.1%

Idrovo JA, Fernández JA. Which is the real genotype distribution of hepatitis C virus infection in Mexico?. Annals of Hepatology 2008; 7(4): October-December: 390-391.

Diagnóstico de Hepatitis C  Infección aguda sin síntomas en 70%-80%  Cuando hay síntomas son inespecíficos:  Cansancio  Malestar general  Falta de apetito  Diagnóstico con exámenes de laboratorio  Donadores “sanos”  Exámenes de rutina o intencionados

Diagnóstico de Hepatitis C Categoría

ALT

ELISA

Altas

Positivo

Positivo

HCV-RNA (RT-PCR) Positivo

Normal

Positivo

Positivo

Positivo

Recuperación Normal

Positivo

Positivo

Negativo

Falso-Positivo Normal Anti-HCV

Positivo

Negativo

Negativo

Hepatitis C crónica Portador

RIBA

Fuente: Di Bisceglie, The Lancet, 1998.

Factores que pueden Influir el Desarrollo de Hepatitis C Huesped

Virus

Sexo Edad Raza Genetica Respuesta Inmune

Carga Genotipo Quasispecies

Ambiente Alcohol HBV HIV Drogas Esteatosis Fierro NASH

Alberti, J of Hepatology, 1999

TRATAMIENTO Interferón Pegilado alfa-2b

INTERFERÓN-α2-PEGILADO Interferón Alfa

• Tecnología Expuesto a de procesos pegilación de de destrucción 1a generación • Molécula Permanece depoco PEG tiempo linear, en bajo de sangre peso molecular

• Polietilen-glicol ramificado de 40 KD • Permanece más tiempo en sangre

Hepatitis C: Evolución del tratamiento Respuesta Virológica Sostenida (%)

60 50

38%

40 30

20%

20 10 0

7% IFN 6m. 1989

IFN 12m. 1994

IFN + Rbv 1998

Disponible en el IMSS

Hepatitis C: Evolución del tratamiento 63% 60 50 40 30

25% 20%

20 10 0

39%

38%

7% IFN 6m. 1989

IFN 12m. 1994

IFN + Rbv 1998

Disponible en el IMSS

PegIFN α 2b 2000

Pegasys 2000

Pegasys + Rbv 2002

Cinética HCV durante Terapia con IFN-α Carga Viral (log IU/ml)

7 Lag 6

1a fase

5 2a fase

4 3 Punto de corte

2 1

0 1 2 3

7

dias

14

T(n)

(Neumann et al., Science 1998;282:103-7)

Time Course of Virological Response to IFN-α Therapy in Patients With CHC

HCV RNA

100%

Lymphocyte

Induction phase Maintenance phase

0% 1st dose

Detection limit

14–28 Days

? Ferenci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.

Patterns of Virological Response Baseline

Treatment

HCV RNA

Nonresponder

Breakthrough Partial responder Relapser Detection limit

Sustained responder (cure)

HCV RNA Undetectable

Time

6 months

Seguridad de Pegasys + Ribavirina PEG-IFN α-2a + Placebo

IFN α-2b + RBV

PEG-IFN α-2a + RBV

Fatiga

44

55

54

Cefalea

52

52

47

Fiebre

38

56*

43*

Mialgias

42

50*

42*

Escalofríos

23

35*

24*

Insomnio

23

39

37

Naúsea

25

33

29

Artralgias

29

25

27

Depresión

20

30*

21*

Fried M. Digestive Diseases Week 2001

* P < 0.05

PEGASYS + Ribavirina Predictibilidad

Los pacientes con respuesta virológica a la semana 12 y apego de 80% del tratamiento presentan respuesta virológica sostenida del 75 % Fried M. Digestive Diseases Week 2001

Prevalencia de Genotipos Virus de Hepatitis C en México Genotipo 1 (Difíciles de tratar): 65% Tratamiento con PEGASYS por 12 meses Genotipo NO-1 (Fáciles de tratar): 35% Tratamiento con PEGASYS por 6 meses

Estudio de vigilancia de pacientes con VHC en Unidades Médicas Enero de 2006 a marzo 2007 en Unidades Familiares del IMSS.  Encuestaron

60,355

 Factores de riesgo

27,566

46%

 Transfusión sanguínea

33%

 Familiares con cirrosis hepática

34%

 Tatuajes

26%

 Trabajadores del IMSS

10%

 Uso de drogas inyectadas

1%

El 68.5% de la población total (116.3 millones) fue mayor de 15 años, podemos plantear que alrededor de 36.8 millones de personas usuarias de las UMF tienen algún factor de riesgo para estar infectado por el VHC.

Estudio de Identificación de pacientes con VHC en unidades médicas públicas Estudio transversal, se generó un banco de sueros entre Junio del 2006 a Diciembre del 2009. Núm. de UMF

Totales

65

Total de muestras realizadas (Banco de sueros)

Estados

112,215

19

Región norte

Región centro

Región pacífico/sur

Edades de los pacientes (18-69 años)

Estados

Núm. de UMF

Durango

1

BCN

3

Sinaloa

6

Sonora

3

Chihuahua

3

Coahuila

2

Nuevo León

1

Tamaulipas

6

Aguascalientes

1

Querétaro Hidalgo

4 1

Puebla Nayarit

1 3

Colima Jalisco Veracruz Quintana Roo

1 4 1 1

D.F

7

Estado de México

16

Totales

65

Anidado a un proyecto maestro: “Identificación de individuos con alta probabilidad de infección por el VHC: elementos para la construcción de un programa de vigilancia epidemiológica de infección crónica por VHC”.

Seroprevalencia de anticuerpos contra HVC Table I. Descriptive statistics and Prevalence of ELISA positive N= 112,226

ELISA NEGATIVE 110,550 (98.51%)

ELISA POSITIVE 1,681 (1.50%)

p Value

Age (years)

39.98 (39.90, 40.06)

43.61 ( 43.02,44.22)

0.0001

Gender (%) Female Male

74.98 25.02

68.26 31.74

0.000

Blood transfusion (%) No Yes

56.08 43.92

39.12 60.88

0.000

Drugs (%) No Yes

96.83 3.17

93.98 6.92

0.000

Risk sexual practices (%) No Yes

87.47 12.53

88.75 11.25

0.256

Family history of cirrhosis (%) No Yes

70.47 29.53

71.70 28.30

0.319

Tattoos and piercings (%) No Yes

71.19 28.81

74.82 25.18

0.001

Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, & Madrid-Marina V. Hepatitis . C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.

Prevalencia de tipo viral por región en México Table III. Prevalence of viral genotype by Mexico geographical regions Region

1A N=268

1B N=147

2A N=73

2B N=69

3A N=44

4 and Undefined N=211

North

41.38

10.00

7.93

5.52

7.93

27.24

Center

32.26

12.90

0.00

19.35

0.00

35.48

Pacific and South

28.83

16.22

17.12

0.90

9.91

27.03

Distrito Federal and Estado de México

27.64

25.75

7.86

12.47

1.90

24.39

Total

32.96

18.23

8.86

8.61

5.12

26.22

67.6 chi2(15)

=

24.7 7.5 864.648

1.6 Pr = 0.000

Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, & Madrid-Marina V. Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.

Correlación entre Genotipo viral y carga viral en las muestras PCR-Positivas

**rho Spearman

51%**%

5%**%

8%**%

4%**%

Viral Load is expressed in UI/mL. Burguete-García AI, Conde-González C, Jiménez-Méndez R, Juárez Y, Meda-Monzón E, Torres-Poveda KJ, & Madrid-Marina V. Hepatitis C seroprevalence & correlation between viral load & viral genotype among primary care clients. Salud Pública de México; Vol.53 supplement 1, S7-S12, 2011.

Resumen del Total de Muestras Tamizadas* 

El total de muestras procesadas son 112,226



Total de muestras seropositivas son 1663



La Prevalencia calculada fue del 1.54%



El 48.7 % de esas muestras son RNA VHC+



De 65 Unidades Médicas del IMSS *Sept 21, 2011

Avances Programa de Detección y Alza la Voz Seguro Popular VHC Hospital

Ciudad

ELISA +

ELISA -

% Positivida d

Total

Estatus

HG HGZ Tijuana

Tijuana

70

1642

4.1%

1712

Cerrado

HG Mexicali

Mexicali

102

1803

5.4%

1905

Cerrado

HGSZ Chihuahua

Chihuahua

77

2744

2.7%

2821

Cerrado

HG Culiacán

Culiacán

44

2913

1.5%

2957

Cerrado

HG Juárez

Distrito Federal

64

2720

2.3%

2784

Cerrado

HG de México

Distrito Federal

26

1540

1.7%

1566

Abierto

HG O Horan

Mérida

8

694

1.1%

702

Abierto

HG Ant Alcande

Guadalajara

29

752

3.7%

781

Abierto

HG San Carlos "Tizimin"

Mérida

4

288

1.4%

292

Abierto

HG Valladolid Mérida

Mérida

4

351

1.1%

355

Abierto

428

15447

Total

PREVALENCIA SEROPOSITIVIDAD

2.8%

15875

17-05-10

PCR +

PCR -

13

3

2008 Torres-Poveda KJ, Burguete-García, AI, & Madrid-Marina V. Liver Cirrhosis and hepatocellular carcinoma in México: impact of chronic infection by hepatitis B and C viruses. Annals of Hepatology 2011; 10(4): 556-558.

Proyección del Costo de la Enfermedad 2008 Tasa basal

Aumento (%) a 10 años a partir de 2008 100

200

300

400

500

600

Cirrosis

Cáncer de Hígado

Enfermedad Hepática Descompensada Muerte Relacionada a Enfermedad Hepática Necesidad de Tansplante Fuente: Davis et al, 2008

Argumentos de fármaco-economía respecto de la dominancia del tratamiento con Interferón-pegilado en Hepatitis C TIEMPO TRATAMIENTO

EFICACIA

COSTO

Hepatitis “C” crónica (Todos los genotipos)

48 semanas

62%

$ 184,032.00

Cirrosis Descompensada (5%)

Varios meses

$ 490,400.00*

Cáncer Hepático (3%)

Varios meses

$ 600,000.00*

ENFERMEDAD

*Quiroz ME, Flores YN, Aracena B, Granados-García V, Salmerón J, Pérez R, Cabrera G, Bastani R. Estimating the cost of treating patients with liver cirrhosis at the Mexican Social Security Institute. Salud Pública Mex. 2010 Nov-Dec;52(6):493-501.

Prophylactic HCV Vaccines Candidates

Vigilancia de pacientes con Hepatitis C crónica no respondedores a terapia convencional Burguete et al, 2011

Suero de sujetos sin enfermedad. ELISA. qRT-PCR carga viral y genotipificación.

• •

Suero de sujetos sin enfermedad. ELISA. qRT-PCR carga viral y genotipificación.

•

El tratamiento convencional es a base de interferon-α pegylado y ribavirina, presentan reacciones adversas y una respuesta virológica sostenida del 50% de los pacientes con genotipo 1 y del 80% con otros.

Ghany et al, 2011

•

Introducción de nuevas moléculas pequeñas antivirales, ha aumentado la eficacia del tratamiento hasta un 90%.

Neumann et al, 2007

•

La eficacia de las moléculas antivirales, depende de variantes genéticas del VHC genotipo 1.

Sarrazin et al, 2007; Kieffer et al, 2007; Lenz et al, 2010; Romano et al, 2010; Halfon et al, 2011

•

Inhibidores de proteasas de serina 3 no-estructural (NS3/4A) del VHC han sido aprobadas (Simeprevir, Telaprevir, Boceprevir).

•

Inhibidores de la polimerasa NS5 A y B.

• •

Manns et al, 2001

• •

•

Se estiman más 300 millones infectados en el mundo. México: Seroprevalencia es de 1.5% (n=1,681). De los cuales el 48.3% con infección activa de hepatitis C. El genotipo prevalente fue el 1, con el 54.4% .

Drug resisitance mechanism Hepatitis C virus NS5B to PF-00868554 due to mutations of the 423 site

Hepatitis C virus NS5B, a RNA-dependent RNA polymerase that plays a key role in viral replication. Jiao P. Mol. BioSyst. 2013

OBJETIVOS OBJETIVO GENERAL: Investigar la prevalencia de las variantes genéticas o cuasiespecies del genotipo 1 del VHC en pacientes con hepatitis C crónica en México y proponer nuevas guías de tratamiento personalizado con base en el genotipo y las mutaciones del virus identificadas en el paciente. OBJETIVOS ESPECÍFICOS: 1) Identificar la frecuencia de mutaciones del genotipo 1 (cuasi especies) del VHC que circulan en México. 2) Identificar los genotipos del VHC en pacientes con hepatitis C crónica en México vistos en una clínica de atención primaria y que esquemas de tratamiento reciben. 3) Proponer nuevas guías de tratamiento personalizado con base en el genotipo y las mutaciones del virus identificadas en el paciente.

METODOLOGÍA  Para el objetivo 1, en 440 sujetos con infección activa genotipo 1 del banco se van evaluar las seis principales mutaciones de posición en la proteasa NS3 del HCV (36, 54, 155, 156, 168 y 170), y quince de la polimerasa NS5B (96, 282, 316, 365, 414, 419, 423, 448, 482, 494, 495 , 496, 499, 554, 559) y cinco de la región NS5 (28, 30, 31, 58 y 93), mediante RT-PCR y pirosecuenciación (454-Roche) según Chang-Wook P. 2014.  Para el objetivo 2, realizaremos un estudio de vigilancia centinela piloto en el Centro Médico la Raza, centro de concentración de pacientes con hepatitis C crónica. Se invitarán a participar a 2000 sujetos con sospecha de infección por VHC, se estima que 80% sean seropositivos al VHC, de estos el 50% tengan infección activa (n=800), y a su vez el 50% de estos sean genotipo 1. Se evaluará la prevalencia de las cuasi especies del VHC en los sujetos con infección por genotipo 1 identificadas en el objetivo uno de este estudio con la metodología previamente descrita.  Para dar cumplimiento al objetivo 3, haremos un análisis de las frecuencias de las distintas variantes genéticas y se hará una propuesta de tratamiento individualizado, de acuerdo a la cuasi especie encontrada en cada paciente.

PROYECTOS DE DESARROLLO CIENTÍFICO PARA ATENDER PROBLEMAS NACIONALES Vigilancia de pacientes con Hepatitis C crónica no respondedores a terapia convencional para la identificación de candidatos a terapia con moléculas nuevas. • Responsable: Vicente Madrid Marina • Co-investigadores: Torres-Poveda Kirvis, Burguete García Ana, Martínez-Barnetche Jesús, Rocio Torres Ibarra (IMSS), López-Gatell Hugo. • Adscripción: Instituto Nacional de Salud Pública

CONCLUSIONES  



 

La seroprevalencia de la infección por VHC crónica en México es del 1.54% (70% G1). La tasa de mortalidad por cirrosis hepática es de 40/100,000, aumenta con el tiempo, y se estima que mas de 42% de los casos son virales. Con el transcurso de los años la cirrosis hepática tiende aumentar, así como la morbilidad con otras patologías hepáticas. Estimamos que 46% de la población de México tiene al menos un factor de riesgo para VHC. Los resultados del Proyecto de Identificación de individuos con VHC servirán para fortalecer un programa de vigilancia.

¡MUCHAS GRACIAS! [email protected]