INMUNOSUPRESION EN HEPATITIS C Y COMORBILIDADES ASOCIADAS Lluís Castells Servei de Medicina Interna-Hepatologia Hospital Universitari Vall Hebron. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona.

NATURAL HISTORY OF RECURRENT HCV: Patterns of recurrence and predictive factors associated with outcome .

Berenguer M et al, J Hepatol 2005

Natural History of Hepatitis C Recurrence after LT Impact of Hepatitis C Recurrence in patient and graft survival

Forman et al , Gastroenterology2002

Agopian VG, et al. Ann Surg 2013

“ ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN

Anticalcineurínicos

Cambios relevantes en las pautas inmunosupresoras?? Año de trasplante 1991-1996 1997-2000 (n=142) (n=137)

Tasa acumulada de cirrosis

80

P=0.0001

70 60

CyA

50

1995-1996 1993-1994

1999-2000

40

1997-1998

30

1991-1992

20 10 0 0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Años post-TH

Berenguer et al. Hepatology 2002; 36: 202-210

100%

56%

FK

0

44%

AZA

97%

43%

MMF

0

Pred (días)

879

7% 273

“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN

Anticalcineurínicos

In vitro: CsA inhibe la replicación VHC Watashi K et al. Hepatology 2003;38:1282-1288.

CsA reduce la producción de proteinas del VHC in vitro (MH-14) sin afectar a la división celular No efecto citotóxico

CsA reduce los niveles de VHC-ARN in vitro

Dosis dependiente

Liver Transplant 2004; 10: 1258

Rubin A, Berenguer M. Gastroenterol Hepatol 2013

Effect of CNI in the outcome of liver transplantation in hepatitis C virus positive recipients

Berenguer M, et al. Transplantation 2010

EFFICACY OF ANTIVIRAL THERAPY FOR HCV AFTER LIVER TRANSPLANTATION WITH CYCLOSPORINE AND TACROLIMUS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS

Rabie R, et al. Liver Transpl 2013

Rubin A, Berenguer M. Gastroenterol Hepatol 2013

“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN

Corticoides

Estadio de fibrosis en biopsia al año p= 0.02

Rapid tapering (91 d) (91d) Grupo A (n=23) Rapid tapering Slow tapering (25 m) Grupo B (n=13) Slow tapering (25m) Journal of Hepatology 2007; 47: 793-798

“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN

19 estudios randomizados No diferencias en supervivencia ni pérdida de injerto Efecto sobre HTA, dislipemia e infección por CMV Menos recidiva VHC en grupo sin

esteroides (RR 0.90, p=0.03)

Liver Transplantation 2008: 14; 512-525

Corticoides

“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN

Liver Transplantation 2002; 8(1): 40-46

Mofetil Micofenolato

“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN

Mofetil Micofenolato

MMF disminuye el riesgo de progresión de la disfunción renal y mejora la supervivencia en pacientes VHC+ Lake J. Clin Transplant 2009; 23: 108-115

Immunosuppression and HCV recurrence after liver transplantation Samonakis D, et al. J Hepatol 2012

“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN

P ns

N=80 N=79 N=153

Liver Transplantation 2007; 13: 1521-1531

N=80 N=79 N=153

Immunosuppression and HCV recurrence after liver transplantation Samonakis D, et al. J Hepatol 2012

Neef M, et al, J Hepatol 2006

Sirolimus has a potential to influent viral recurrence in HCV (+) liver transplant candidates N= 67 patients 39 Sirolimus 28 CNI 25%

Wagner D et al, Int Immunopharmacol 2010

Impact of Sirolimus and Tacrolimus on Mortality and Graft Loss in Liver Transplant Recipients With or Without HCV: An Analysis of the SRTR Database A= HCV patients

B= non HCV patients

Watt KD, et al. Liver Transpl 2012

Ishak-Knodell necroinflammatory grading score

Safety population – HCV+ patients

EVR+rTAC

TAC-C

HCV viral load* at RDN

6.1 (0.41)

5.8 (0.80)

HCV viral load* at month 24

6.1 (0.70)

6.0 (0.43)

HCV viral load* in HCV+ patients with AR at month 24

5.9 (0.00)

6.1 (0.20)

Change in HCV viral load* from RDN to month 24#

0.34 (0.96)

0.53 (0.80)

EVR, everolimus; rTAC, reduced tacrolimus; C, control

Proposed mechanism for the development of hyperglycemia in post-transplanted liver patients

Sarno G, et al. Current Diabetes Reviews 2013

Importancia de la DM en el trasplante hepático • • • • • • •

Riesgo cardiovascular / AVC Riesgo neuropatía, retinopatía Riesgo de Insuf. renal crónica Riesgo de impotencia Riesgo de infecciones Riesgo mayor progresión de la fibrosis por VHC Riesgo para una menor RVS al tt VHC post-Tx

• Riesgo para menor supervivencia injerto/paciente y peor calidad de vida

Marchetti P. Liver Transpl 2005

RISKS FACTORS FOR NEW-ONSET DM POST-LTX AND IMPACT OF HCV INFECTION

Saliba F, et al. Liver Transpl 2007

Marchetti P. Liver Transpl 2005

Carey EJ, et al. J Transplant 2012

DM, HTA & Hyperlipidemia: Prevalence over time and impact on long-term survival after LTx

Parekh J, et al. Am J Transpl 2012

Incidence of MS in general USA population: ~ 26% Incidence of PTMS: 69 / 118: 58%

Laryea M, et al. Liver Transpl 2007

Laryea M, et al. Liver Transpl 2007

Hanouneh IA, et al. Liver Transpl 2008

Bianchi G, et al. Liver Transpl 2008

Factors related to mortality Multivariant Cox analysis

HR

IC95%

P

Age (years)

1.01

1.00-1.02

0.022

Renal insufficiency

1.99

1.56-2.53

6m) 3.- El uso de MMF no se asocia con una mayor severidad de la recidiva VHC ni a la pérdida del injerto ni del paciente. El uso de AZA se asocia con una menor severidad de la recidiva VHC

4.- El uso de terapia de inducción (IL-2) no parece impactar negativamente en la recidiva VHC ni en la supervivencia

CONCLUSIONES (II) 5.- La incidencia de DM post-Tx oscila 20-30% y condicionada elevada

morbi/moralidad.

6.- Elevada incidencia de Sdr Metabólico post-Tx (45-60%) .- Se relaciona con mayor morbi / mortalidad cardiovascular .- Se asocia con mayor fibrosis por VHC 1a y peor RVS 7.- Manejo de la immunosupresión .- El cambio de Fk a Csa se ha sugerido para mejorar la IR/DM .- Debe valorarse el riesgo cardiovascular global (HTA, DLP...) y de seguridad (Injerto/paciente) 8.- Resulta crucial una buena educación sanitaria y un estrecho seguimiento para un buen control metabólico que evite las complicaciones 9.- La mejora en las tasas de RVS con los nuevos antivirales (pre/post-Tx) ayudará a reducir las tasa de DMPTx y mejorar la supervivencia.

Objetivo del TH: Alargar la vida y mejorar la calidad de vida

Muchas Gracias