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INMUNOSUPRESION EN HEPATITIS C Y COMORBILIDADES ASOCIADAS Lluís Castells Servei de Medicina Interna-Hepatologia Hospital Universitari Vall Hebron. Barcelona. Universitat Autònoma de Barcelona.
NATURAL HISTORY OF RECURRENT HCV: Patterns of recurrence and predictive factors associated with outcome .
Berenguer M et al, J Hepatol 2005
Natural History of Hepatitis C Recurrence after LT Impact of Hepatitis C Recurrence in patient and graft survival
Forman et al , Gastroenterology2002
Agopian VG, et al. Ann Surg 2013
“ ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN
Anticalcineurínicos
Cambios relevantes en las pautas inmunosupresoras?? Año de trasplante 1991-1996 1997-2000 (n=142) (n=137)
Tasa acumulada de cirrosis
80
P=0.0001
70 60
CyA
50
1995-1996 1993-1994
1999-2000
40
1997-1998
30
1991-1992
20 10 0 0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Años post-TH
Berenguer et al. Hepatology 2002; 36: 202-210
100%
56%
FK
0
44%
AZA
97%
43%
MMF
0
Pred (días)
879
7% 273
“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN
Anticalcineurínicos
In vitro: CsA inhibe la replicación VHC Watashi K et al. Hepatology 2003;38:1282-1288.
CsA reduce la producción de proteinas del VHC in vitro (MH-14) sin afectar a la división celular No efecto citotóxico
CsA reduce los niveles de VHC-ARN in vitro
Dosis dependiente
Liver Transplant 2004; 10: 1258
Rubin A, Berenguer M. Gastroenterol Hepatol 2013
Effect of CNI in the outcome of liver transplantation in hepatitis C virus positive recipients
Berenguer M, et al. Transplantation 2010
EFFICACY OF ANTIVIRAL THERAPY FOR HCV AFTER LIVER TRANSPLANTATION WITH CYCLOSPORINE AND TACROLIMUS: A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS
Rabie R, et al. Liver Transpl 2013
Rubin A, Berenguer M. Gastroenterol Hepatol 2013
“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN
Corticoides
Estadio de fibrosis en biopsia al año p= 0.02
Rapid tapering (91 d) (91d) Grupo A (n=23) Rapid tapering Slow tapering (25 m) Grupo B (n=13) Slow tapering (25m) Journal of Hepatology 2007; 47: 793-798
“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN
19 estudios randomizados No diferencias en supervivencia ni pérdida de injerto Efecto sobre HTA, dislipemia e infección por CMV Menos recidiva VHC en grupo sin
esteroides (RR 0.90, p=0.03)
Liver Transplantation 2008: 14; 512-525
Corticoides
“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN
Liver Transplantation 2002; 8(1): 40-46
Mofetil Micofenolato
“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN
Mofetil Micofenolato
MMF disminuye el riesgo de progresión de la disfunción renal y mejora la supervivencia en pacientes VHC+ Lake J. Clin Transplant 2009; 23: 108-115
Immunosuppression and HCV recurrence after liver transplantation Samonakis D, et al. J Hepatol 2012
“ROL” DE LA INMUNOSUPRESIÓN
P ns
N=80 N=79 N=153
Liver Transplantation 2007; 13: 1521-1531
N=80 N=79 N=153
Immunosuppression and HCV recurrence after liver transplantation Samonakis D, et al. J Hepatol 2012
Neef M, et al, J Hepatol 2006
Sirolimus has a potential to influent viral recurrence in HCV (+) liver transplant candidates N= 67 patients 39 Sirolimus 28 CNI 25%
Wagner D et al, Int Immunopharmacol 2010
Impact of Sirolimus and Tacrolimus on Mortality and Graft Loss in Liver Transplant Recipients With or Without HCV: An Analysis of the SRTR Database A= HCV patients
B= non HCV patients
Watt KD, et al. Liver Transpl 2012
Ishak-Knodell necroinflammatory grading score
Safety population – HCV+ patients
EVR+rTAC
TAC-C
HCV viral load* at RDN
6.1 (0.41)
5.8 (0.80)
HCV viral load* at month 24
6.1 (0.70)
6.0 (0.43)
HCV viral load* in HCV+ patients with AR at month 24
5.9 (0.00)
6.1 (0.20)
Change in HCV viral load* from RDN to month 24#
0.34 (0.96)
0.53 (0.80)
EVR, everolimus; rTAC, reduced tacrolimus; C, control
Proposed mechanism for the development of hyperglycemia in post-transplanted liver patients
Sarno G, et al. Current Diabetes Reviews 2013
Importancia de la DM en el trasplante hepático • • • • • • •
Riesgo cardiovascular / AVC Riesgo neuropatía, retinopatía Riesgo de Insuf. renal crónica Riesgo de impotencia Riesgo de infecciones Riesgo mayor progresión de la fibrosis por VHC Riesgo para una menor RVS al tt VHC post-Tx
• Riesgo para menor supervivencia injerto/paciente y peor calidad de vida
Marchetti P. Liver Transpl 2005
RISKS FACTORS FOR NEW-ONSET DM POST-LTX AND IMPACT OF HCV INFECTION
Saliba F, et al. Liver Transpl 2007
Marchetti P. Liver Transpl 2005
Carey EJ, et al. J Transplant 2012
DM, HTA & Hyperlipidemia: Prevalence over time and impact on long-term survival after LTx
Parekh J, et al. Am J Transpl 2012
Incidence of MS in general USA population: ~ 26% Incidence of PTMS: 69 / 118: 58%
Laryea M, et al. Liver Transpl 2007
Laryea M, et al. Liver Transpl 2007
Hanouneh IA, et al. Liver Transpl 2008
Bianchi G, et al. Liver Transpl 2008
Factors related to mortality Multivariant Cox analysis
HR
IC95%
P
Age (years)
1.01
1.00-1.02
0.022
Renal insufficiency
1.99
1.56-2.53
6m) 3.- El uso de MMF no se asocia con una mayor severidad de la recidiva VHC ni a la pérdida del injerto ni del paciente. El uso de AZA se asocia con una menor severidad de la recidiva VHC
4.- El uso de terapia de inducción (IL-2) no parece impactar negativamente en la recidiva VHC ni en la supervivencia
CONCLUSIONES (II) 5.- La incidencia de DM post-Tx oscila 20-30% y condicionada elevada
morbi/moralidad.
6.- Elevada incidencia de Sdr Metabólico post-Tx (45-60%) .- Se relaciona con mayor morbi / mortalidad cardiovascular .- Se asocia con mayor fibrosis por VHC 1a y peor RVS 7.- Manejo de la immunosupresión .- El cambio de Fk a Csa se ha sugerido para mejorar la IR/DM .- Debe valorarse el riesgo cardiovascular global (HTA, DLP...) y de seguridad (Injerto/paciente) 8.- Resulta crucial una buena educación sanitaria y un estrecho seguimiento para un buen control metabólico que evite las complicaciones 9.- La mejora en las tasas de RVS con los nuevos antivirales (pre/post-Tx) ayudará a reducir las tasa de DMPTx y mejorar la supervivencia.
Objetivo del TH: Alargar la vida y mejorar la calidad de vida
Muchas Gracias