Actualización en Psicofarmacología 2013

DE­RE­CHOS  RE­SER­VA­DOS © FUNDOPSI, 2013 Que­da pro­hi­bi­da cual­quier for­ma de re­pro­duc­ción, trans­mi­sión o ar­chi­vos en sis­te­mas re­cu­pe­ ra­bles del pre­sen­te ejem­plar, ya sea pa­ra uso pri­va­do o pú­bli­co, por me­dios me­cá­ni­cos, elec­ tró­ni­cos, elec­tros­tá­ti­cos, mag­né­ti­cos o cual­quier otro, de ma­ne­ra to­tal o par­cial, con fi­na­li­dad de lu­cro o sin ella.

Anónimo Actualización en psicofarmacología 2013 / compilado por Patricia Frieder. - 1a ed. - Buenos Aires : Fundopsi, 2013. 168 p. ; 22x16 cm. ISBN 978-987-25235-3-4 1. Farmacología. I. Frieder, Patricia, comp. II. Título. CDD 615.78

Fecha de catalogación: 19/07/2013 Compiladora: Dra. Patricia Frieder Di­se­ño y dia­gra­ma­ción: DG. Elena Abugauch / DG. Eliana Suárez Co­rrec­ción: Ro­dol­fo Loia­co­no IM­PRE­SO EN LA AR­GEN­TI­NA Se im­pri­mie­ron 5.000 ejem­pla­res en el mes de julio de 2013 en Alfa Beta S.A., Rivera 5164, Buenos Aires, Argentina. Ad­ver­ten­cia: la me­di­ci­na es una cien­cia en cons­tan­te de­sa­rro­llo. Con­for­me sur­jan nue­vos co­no­ci­mien­tos, se re­que­ri­rán cam­bios de la te­ra­péu­ti­ca. El (los) au­to­r(es) y los edi­to­res se han es­for­za­do pa­ra que los cua­dros de do­si­fi­ca­ción me­di­ca­men­to­sa sean pre­ci­sos y acor­des con lo es­ta­ble­ci­do en la fe­cha de pu­bli­ca­ción. Sin em­bar­go, an­te los po­si­bles erro­res hu­ma­nos, y cam­bios en la me­di­ci­na, ni los edi­to­res ni cual­quier otra per­so­na que ha­ya par­ti­ci­pa­do en la pre­pa­ra­ción de la obra ga­ran­ti­zan que la in­for­ma­ción con­te­ni­da en ella sea pre­ci­sa o com­ ple­ta, tam­po­co son res­pon­sa­bles de erro­res u omi­sio­nes, ni de los re­sul­ta­dos que con di­cha in­for­ma­ción se ob­ten­gan. Con­ven­dría re­cu­rrir a otras fuen­tes de da­tos, por ejem­plo, y de ma­ ne­ra par­ti­cu­lar, ha­brá que con­sul­tar la ho­ja in­for­ma­ti­va que se ad­jun­ta con ca­da me­di­ca­men­ to, pa­ra te­ner cer­te­za de que la in­for­ma­ción de es­ta obra es pre­ci­sa y no se han in­tro­du­ci­do cam­bios en la do­sis re­co­men­da­da o en las con­train­di­ca­cio­nes pa­ra su ad­mi­nis­tra­ción. Es­to es de par­ti­cu­lar im­por­tan­cia con res­pec­to a fár­ma­cos nue­vos o de uso fre­cuen­te. Tam­bién de­be­rá con­sul­tar­se a los la­bo­ra­to­rios pa­ra re­ca­bar in­for­ma­ción so­bre los va­lo­res nor­ma­les.

COMPILACIÓN DEL XXI CURSO INTENSIVO-INTERACTIVO DE ACTUALIZACIÓN EN PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA PASEO LA PLAZA, BUENOS AIRES, 2012

ÍNDICE

1. Interacciones habituales en la práctica clínica

13

Dra. Patricia Frieder

2. Del síntoma al diagnóstico en los trastornos del sueño

Hipersomnias 35



Narcolepsia



Dr. Claudio S. Podestá

45

3. Las consecuencias mnésicas en la vejez de las situaciones

traumáticas a lo largo de la vida



Dra. Myriam Monczor

4. Encefalopatía hiperamonémica por valproato

55 77

Dra. Emilia Suárez

5. El viraje farmacológico: controversias en el diagnóstico,





estrategias terapéuticas y de prevención

83



Dr. Marcelo Marmer

6. Tratamiento psicofarmacológico de la adicción a la cocaína



99

Dr. Roberto Bronstein

8. Eficacia y seguridad en los nuevos antidepresivos

91

Dr. Guillermo Dorado

7. Trastornos metabólicos: tema de peso en psiquiatría





Dr. Fernando González

117

CUER­PO DO­CEN­TE

roberto bronstein Médico psiquiatra graduado en la UBA (1983). Fue docente de Salud Mental (UBA) y coordinador del equipo de urgencias del Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica (APSA), del American Psychiatric Association (APA) y del Proyecto SUMA. Es docente de FundoPsi.

guillermo dorado Médico psiquiatra graduado en la UBA (1985). Es director médico del Centro Terapéutico Gens. Fue docente de Salud Mental en la Facultad de Medicina de la UBA y coordinador del equipo de Psicofarmacología del servicio de Psicopatología del Hospital Israelita de Buenos Aires. Es miembro de la International Society for Adolescent Psychiatry y de APSA. Es docente de FundoPsi.

pa­tri­cia dia­na frie­der Médica psiquiatra graduada en la Universidad de Buenos Aires con Diploma de Honor en 1977. Fue docente adscripta de Salud Mental en la UBA y médica en los Servicios de Psicopatología de los hospitales Italiano, Israelita y Clínicas. Es miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Es presidente y docente de FundoPsi.

fernando gonzález Médico especialista en psiquiatría y psicología médica graduado en la UBA (1983). Fue residente en el Servicio de Psicopatología del Hospital Italiano de Buenos Aires. Es Director Médico del Equipo de Psiconeurobiología; docente invitado a cargo del Módulo de Psiquiatría del Curso Superior de Medicina. Interna de la Universidad Católica Argentina (UCA). Es miembro fundador de la Asociación Argentina de Trastornos de Ansiedad, de la Asociación Latinoamericana de Estrés Traumático Internacional, de la American Psychiatric Association (APA) y de la World Federation of Biological Psychiatry. Es docente de FundoPsi.

mar­ce­lo mar­mer Médico psiquiatra graduado en la Universidad de Buenos Aires (1981). Fue docente de salud mental en la UBA y coordinador del Equipo de Psicofarmacología en el Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Es docente en la Escuela de Psicoterapia para Graduados y miembro del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Médico de planta del Poder Judicial de la Nación y docente en la Escuela Judicial de la Asociación de Magistrados. Es docente de FundoPsi.

my­riam monc­zor Médica psiquiatra. Es docente en la Carrera de Gerontología y Geriatría de la Sociedad Argentina de Gerontología y Geriatría; docente de la carrera de Psicogerontología de la Universidad Maimónides; coordinadora del Area de Adultos Mayores del Proyecto Suma; miembro del Capítulo de Gerontopsiquiatría de APSA y vicepresidente del Capítulo de Psiquiatría Biológica de APSA. Es coautora del libro Psicofármacos en Geriatría. Es vicepresidente y docente de FundoPsi.

claudio s. podestá Médico (UBA, 1980). Residente y Jefe de Residentes de Clínica Neurológica (Hospital Municipal de Agudos Bernardino Rivadavia, 1982-1986). Médico Neurólogo (Colegio Argentino de Neurólogos Clínicos, 1984). Diplome d’Université Veille et Sommeil, Universitè de Montpellier, France (1990). Neurólogo del Staff del Laboratorio de Sueño de FLENI (desde 1986). Member of World Associattion of Sleep Medicine (WASM). Member of Publication Comité of World Associattion of Sleep Medicine (WASM). Miembro Fundador y ex Presidente de la Asociación Argentina de Medicina del Sueño (AAMS). Miembro Honorario de la Sociedad Chilena de Medicina del Sueño. Miembro del Comité Editorial de la revista

“Medicina del Sueño en Latinoamérica”. Member of Editorial Board of “The Open Sleep Journal”, Bentham Open Publishers. Miembro del Comité Científico Nacional de la Asociación Argentina de Psicopatología y Neurociencias (AAPN). Miembro de la Comisión Directiva de la Asociación Argentina de Medicina del Sueño (AAMS) 2011-2013 / 20013-2015. Board of Scientific Committé of WASM (World Association of Sleep Medicine).

emilia suárez Médica psiquiatra graduada en la UBA (1970), docente de Salud Mental (UBA) y coordinadora del Equipo de Psicofarmacología del Servicio de Psicopatología del Hospital Israelita. Miembro adherente de APdeBA (1998) con funciones docentes (psicofarmacología y psicosis). Miembro de APSA (2000) y de IPA (International Psychoanalytical Association) desde 2002. Egresada del Master en Neuropsicofarmacología (2006), Universidad Favaloro. Es tesorera y docente de Fundopsi.

| 11

INTRODUCCIÓN

Esta actualización en Psicofarmacología, se basa en el XXI Curso IntensivoInteractivo de Actualización en Psicofarmacología Clínica, que se llevó a cabo en el Paseo La Plaza, Buenos Aires, en el año 2012. Es una reseña escrita y gráfica de las exposiciones científicas que en forma de presentaciones interactivas, realizan desde hace 21 años, los docentes de la Fundación de Docencia e Investigación Psicofarmacológica (www.fundopsi.com.ar), con otros destacados profesionales invitados. En primer lugar, la Dra. Patricia Frieder se refirió a las Interacciones habituales en la práctica clínica, que ocurren cada vez con más frecuencia ya que en la actualidad, la polifarmacia es usual en el tratamiento de numerosas patologías por lo que es necesario familiarizarse con esta temática. El Dr. Claudio Podestá presentó Hipersomnias y Narcolepsia, cuyo adecuado diagnóstico y tratamiento libera al paciente de estos padecimientos. La Dra. Myriam Monczor expuso las consecuencias mnésicas en la vejez de las situaciones traumáticas a lo largo de la vida, tesis presentada en el marco de la Maestría de Psicogerontología de la Universidad Maimónides. En el módulo de Trastorno Bipolar y pacientes bipolares: casos clínicos interactivos, la Dra. Emilia Suárez y el Dr. Marcelo Marmer presentaron distintos casos clínicos en pacientes bipolares complejos. En el siguiente módulo, el Dr. Guillermo Dorado actualizó el diagnóstico y tratamiento de la adicción a la cocaína. El Dr. Roberto Bronstein presentó la problemática de los Trastornos metabólicos: tema de peso en psiquiatría. Finalmente, el Dr. Fernando González se refirió a la Eficacia y seguridad con los nuevos antidepresivos: desvenlafaxina, agomelatina y vilazodone.

Capítulo 1 | 13

c1.

Interacciones habituales en la práctica clínica Dra. Patricia Frieder

“Primum non nocere” Hipócrates

INTRODUCCIÓN En los últimos 20 años la disponibilidad de psicofármacos se ha expandido considerablemente y contamos con numerosas opciones terapéuticas para tratar pacientes con patologías complejas y resistentes. Los pacientes, a su vez, presentan comorbilidades somáticas y psiquiátricas, con lo cual la posibilidad de que ocurran interacciones medicamentosas es cada vez más frecuente, con graves consecuencias para la morbimortalidad de la población. Las evidencias actuales demuestran que las interacciones son poco detectadas y son causa de internaciones clínicas, fracasos de tratamientos, complicaciones médicas evitables y aumento en los costos de salud.

OBJETIVOS • Conocer y prever las consecuencias positivas y negativas de las interacciones.

14 | Capítulo 1

•R  econocer qué pacientes están en mayor riesgo de padecer interacciones peligrosas. •F  amiliarizarse con los fármacos con alta capacidad de generar interacciones peligrosas. •C  omprender los procesos que subyacen a las interacciones (farmacocinéticas y farmacodinámicas).

¿QUÉ ENTENDEMOS POR INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS? Definiciones •A  lteraciones en los niveles plasmáticos, en las concentraciones tisulares y/o en los efectos de los fármacos. •A  sociado con el uso de dos o más agentes (prescriptos, ilegales o de venta libre). •E  n relación temporal cercana (reciente o uso simultáneo). (1)

Interacción farmacológica: alteración en la actividad de una droga debida a la coadministración (o administración reciente) de otra droga¹

Aumento o disminución de los efectos de uno o ambos fármacos

Aparición de un nuevo efecto que no se observa por separado

Antagonismo (1+12)

Reacción Idiosincrática (mecanismo desconocido)

¹Rivas-Vazquez R. Undestranding drug interactions. Professional psychology: Research and pra 001; 32 (5): 543-547.

La polifarmacia es habitual en el tratamiento de muchas patologías. En la actualidad muchos pacientes con enfermedades cardiovasculares, diabetes, infecciones (SIDA, tuberculosis) y cáncer, requieren más de un fármaco. Pero la polifarmacia puede disminuir la eficacia terapéutica y aumentar el riesgo de toxicidad por cualquiera de los fármacos administrados.

Capítulo 1 | 15

TIPOS DE ERRORES Interacción de drogas Error “tipo i”

Interacción de drogas Error “tipo ii”

• Fracaso en anticipar • Fracaso en reconocer

• Evitación fóbica • Parálisis terapéutica

Potencialmente existen muchas interacciones pero afortunadamente, los informes sobre interacciones significativas son poco frecuentes. Las contraindicaciones absolutas son raras.

¿POR QUÉ LOS PACIENTES QUE TOMAN ANTIDEPRESIVOS PRESENTAN RIESGO DE INTERACCIONES? • Los pacientes con depresión utilizan más los servicios médicos. • Presentan quejas somáticas que conllevan tratamientos somáticos. • Los pacientes con enfermedades médicas severas presentan alta incidencia de depresión. PREVALENCIA DE DEPRESIÓN EN PACIENTES CON ENFERMEDADES CRÓNICAS

51

Prevalencia %

42

27 23 17 16 12

EP

Cáncer

Diabetes

ACV

EC

IAM

VIH

11

EA

Preskorn, 2006.

Como se observa en el cuadro, el 40% de los pacientes recibía 1 o más medicamentos, el 20%, 3 o más medicamentos y el 7%, 5 o más medicamentos. Estos números se triplican en los adultos mayores, con 20% de pacientes mayores de 65 años que recibían 5 o más medicaciones. En general hay dos variables importantes, mayor edad y depresión: mayor número de medica-

16 | Capítulo 1

mentos prescriptos y, por lo tanto, mayor riesgo de interacciones. Muchas veces los pacientes concurren a diferentes especialistas que ignoran las indicaciones realizadas por sus colegas. A esto se agrega el uso de medicamentos de venta libre. Por eso es fundamental preguntar exhaustivamente y detallar todos los medicamentos que el paciente recibe. También son más vulnerables los pacientes que presentan insuficiencia hepática o renal. (2,3) NÚMERO DE PRESCRIPCIONES

50

% de población

40

40%

3 30 20%

20

10

20% en mayores de 65 años

7%

00 1 o más

3 o más

5 o más

Número de drogas prescriptas

Charles B. Nemeroff, MD, PhD, Sheldon H. Preskorn, MD, and C. Lindsay DeVane, PharmD. CNS Spectr. 2007;12 (5 Suppl 7): 1-16.

Muchas veces utilizamos las interacciones en forma racional para neutralizar efectos adversos con un segundo fármaco: uso de anticolinérgicos para los SEP, bloqueo de náusea por antagonistas 5-HT3 o para mejorar la eficacia de los tratamientos combinados en patologías resistentes (combinación de antidepresivos en depresión resistente, uso de diuréticos y antihipertensivos para aumentar la capacidad antihipertensiva de ambos).

Capítulo 1 | 17

CLASIFICACIÓN DE LAS INTERACCIONES CLASIFICACIÓN DE LAS INTERACCIONES ENTRE DROGAS • Farmacodinámicas • Farmacocinéticas • Idiosincráticas • Mixtas Clasificación • Farmacodinámicas: vinculadas con el mecanismo de acción de las drogas involucradas

• Farmacocinéticas: producidas por alteraciones en la absorción, distribución, metabolismo o excreción

Droga A

Clearance

Droga en plasma

Droga en el sitio receptor

Kinético

Dinámico

Droga B

Efecto

Recordemos que la farmacodinamia se refiere a lo que el medicamento le hace al cuerpo y la farmacocinética, lo que el cuerpo le hace al medicamento. Cuando se ingiere un medicamento se logra un determinado nivel plasmático, lo que produce una acción a nivel del receptor. Se denomina clearance (o depuración) al proceso de metabolización por el cual finalmente los

18 | Capítulo 1

metabolitos son excretados y abandonan el organismo. Siempre que damos un segundo medicamento estamos frente a potenciales interacciones, que van a ocurrir cuando la segunda droga altere la absorción, metabolismo, o excreción de la primera droga. ALGUNAS INTERACCIONES FARMACODINÁMICAS

Sinergismo • Depresión respiratoria: alcohol + bzd • Potenciación de sedación central: alcohol + bzd + hipnóticos + antipsicóticos + antide­ presivos + antiepilépticos • Toxicidad anticolinérgica: adt+ antipsicóticos de baja potencia + clozapina + olanzapina + difenidramina + benzotropina + mirtazapina + paroxetina • Hipotensión: trazodone + mirtazapina+adt + antipsicóticos de baja potencia y atípicos • Sindrome serotonérgico: imao+adt o imao + irss • Alteraciones hematológicas: clozapina + carbamazepina • Prolongación q-tc/ riesgo de arritmia: tioridazina +pimozida +ziprasidona +risperidona Antagonismo • Antiparkinsonianos

+ antipsicóticos

Las interacciones idiosincrásicas son interacciones esporádicas, que ocurren en un número pequeño de personas y no pueden predecirse a partir de las características farmacodinámicas o farmacocinéticas de las drogas. Las interacciones farmacocinéticas pueden ocurrir a nivel de: • Absorción • Distribución • Metabolismo • Excreción Las vitaminas C y D facilitan la absorción del hierro y del calcio respectivamente. El hierro suele presentarse en la forma Fe++. Esta forma es difícilmente absorbible. La vitamina C lo transforma en Fe+++, que se absorbe con mucha facilidad. La recomendación en estos casos es que los compuestos de hierro se tomen en ayunas acompañados de un vaso de jugo de naranja.

Capítulo 1 | 19

Otros alimentos con alto contenido en vitamina C, que pueden ayudar a la absorción del hierro, son los vegetales de hoja verde y el tomate. La vitamina D facilita el paso del Ca++ a través de la pared intestinal. Por este motivo se suele prescribir juntamente con vitamina D y se recomienda a las personas con osteoporosis que tomen sol. ABSORCIÓN pueden alterar el tiempo para alcanzar la concentración máxima (t max) y/o alterar la concentración máxima alcanzada (C max) • Disminuyen la absorción: antiácidos, orlistat • Aumentan la absorción: aceleran el vaciado gástrico: metoclopramida, cisapride, o disminuyen la motilidad intestinal: ADT, morfina, • Efectos variables sobre la absorción: alimentos disminuyen la absorción de levotiroxina • Interacciones

DISTRIBUCIÓN • Flujo

sanguíneo regional

• Liposolubilidad • Tejido

adiposo a proteínas plasmáticas • Proteínas transportadoras (glicoproteína-P) regulan la permeabilidad del epitelio intestinal • Unión

UNIÓN A PROTEÍNAS

de competición por los sitios de unión a las proteínas que producen un desplazamiento de la droga (inactiva) a su forma activa (fracción de droga libre) • Son interacciones no graves, salvo con drogas con índice terapéutico bajo, o en pato­ logías con bajo nivel de proteínas plasmáticas (insuficiencia hepática, anorexia, síndrome nefrótico, ancianos) • Ej: IRSS + anticoagulantes (acenocumarol): en especial fluoxetina, sertralina, paroxetina con elevada unión a proteínas desplazan al acenocumarol y aumentan su fracción libre con riesgo de accidentes hemorrágicos • Mecanismos

20 | Capítulo 1

METABOLISMO Los mayores riesgos de interacciones se producen durante la fase de metabolismo de los medicamentos, ya que las enzimas responsables del proceso de metabolización pueden ser inducidas o inhibidas alterándose la concentración plasmática de los sustratos. La mayoría de los fármacos experimentan un proceso de biotransformación hacia formas más hidrosolubles e inactivas que facilitan su excreción a través de la orina. Esto se realiza por dos tipos de reacciones: Fase I y Fase II. Las reacciones de la Fase I transforman a los fármacos en compuestos más polares y dependen de la acción de la familia del citocromo P450, las enzimas MAO y las epóxido hidrolasas. Las de la Fase II son reacciones de conjugación, en la que los fármacos se unen a otros compuestos, como el ácido glucurónico, formando sustancias inactivas. ISOENZIMAS DEL CITOCROMO P450 • Grupo

heterogéneo de más de 30 enzimas oxidativas, localizadas predominantemente en el retículo endoplasmático de los hepatocitos (también en cerebro e intestino) • Responsables de la Fase I del metabolismo de una amplia variedad de sustratos endógenos y xenobióticos (ácidos grasos, prostaglandinas, esteroides, toxinas, carcinógenos) • Implicados en el metabolismo de > 80% de las drogas disponibles

POLIMORFISMO CYP 450

• Diferencias en las estructuras enzimáticas (isoformas) genéticamente determinadas, que producen actividad diferente: • Polimorfismos conocidos en CYP 450 2C19 (gen en cromosoma 10) 2D6 (gen en cromosoma 22) • Distribución bimodal de isoformas: Metabolizadores completos (actividad normal) Metabolizadores intermedios Metabolizadores pobres 2D6:5-10% caucásicos (1% asiáticos) 2D19: 15-20% asiáticos (3% caucásicos) Metabolizadores ultra-rápidos Preskorn SH, Clinical Pharmachology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors, 1996, pág 196.

Capítulo 1 | 21

CARACTERÍSTICAS DE LOS CYP Citocromos 1A2

2C9

2C19

2D6

2E1

3A3/4

Abundancia

15%

20%

5%

5%

10%

30%

Polimorfismo

-

si

si

si

-

-

EL SUSTRATO PUEDE SER INHIBIDO O INDUCIDO INHIBICIÓN

INDUCCIÓN

•

Impacto Rápido: el nivel del sustrato sube.

• Impacto Gradual: el nivel del sustrato baja.

•

 ecanismos: inhibición competitiva M (desplazamiento del sustrato), destrucción enzimática.

• Mecanismos: up regulation de la

transcripción, incremento en la síntesis de la enzima.

CONSECUENCIAS DE LA INHIBICIÓN E INDUCCIÓN ENZIMÁTICAS  disminuye el metabolismo de B = Inhibición enzimática A Consecuencias: A  umento de la vida media Aumento de la intensidad de su efecto Puede producir toxicidad • A incrementa el metabolismo de B = Inducción enzimática • Consecuencias: A  umenta su aclaramiento Disminuye su concentración Disminuye su eficacia terapéutica • •

INDUCCIÓN ENZIMÁTICA La inducción enzimática es un proceso adaptativo evolutivo, desarrollado para proteger al individuo ante la exposición crónica a un determinado contaminante ambiental. Ej.: alcohol ingerido en forma crónica genera inducción del CYP2E1 lo que explica la alta tolerancia que desarrollan los pacientes al alcohol y el riesgo de hepatotoxicidad por paracetamol en alcohólicos (el tipo más frecuente de insuficiencia hepática aguda en los EEUU) por el aumento de la producción de metabolitos hepatotóxicos.

22 | Capítulo 1

Si bien es un proceso poco frecuente, ocurre cuando algún fármaco acelera el funcionamiento de los grupos enzimáticos del CYP450, acelerando el metabolismo y la eliminación de otros fármacos y disminuyendo sus concentraciones plasmáticas, con lo que se produce pérdida de la eficacia y eventualmente recaída sintomática. En estos casos se recomienda incrementar la dosis del fármaco afectado. Esto conlleva el riesgo de intoxicaciones y efectos adversos cuando se suspende el fármaco inductor. PENSAR EN INDUCCIÓN FRENTE A: Carbamazepina Fenobarbital • Fenitoína • Primidona • Crucíferas • Ritonavir (crónico)

 umo del cigarrillo H Alcohol crónico • Rifampicina • Comidas ahumadas • Hierba de St. John (hipérico)

•

•

•

•

INHIBICIÓN ENZIMÁTICA Es un mecanismo sumamente frecuente y ocurre cuando algún fármaco disminuye el funcionamiento de los grupos enzimáticos del CYP450, por lo que disminuye el metabolismo y aumentan las concentraciones plasmáticas del fármaco afectado. Puede aparecer toxicidad en 48 horas. En el caso de las prodrogas (codeína, tamoxifeno), no se producirá la transformación en su forma activa, por lo que no tendrán acción terapéutica. PENSAR EN INHIBICIÓN FRENTE A:  ntimicóticos (azoles) A Antibióticos macrólidos • Fluoroquinolonas • Antiretrovirales • Isoniazida • Antimalariales • Disulfiram • IRSS • Fenotiazinas • Ácido Valproico

Beta-bloqueantes Propafenone • Amiodarona • Alcohol agudo • Cimetidina • Quinidina • Bloqueantes Ca++ • Omeprazol • Jugo de Pomelo (dihidroxibergamotina)

•

•

•

•

Capítulo 1 | 23

A continuación, se muestran las principales enzimas CYP450, con sus sustratos, inductores e inhibidores. CYP 450 2D6 SUSTRATOS Aripiprazole, atomoxetina, beta-bloqueantes, codeína, debrisoquina, dextrometorfano, diltiazem, donepezilo, ecainida, flecainida, haloperidol, hidroxycodona, lidocaína, metaclo­ pramida, mexilitene, mCPP, nifedipina, odansetron, oxycodona, tioridazina, propafenona, risperidona, IRSS, tamoxifeno, tioridazina, tricíclicos, tramadol, trazodone, venlafaxina. •

INHIBIDORES Amiodarona, antimalariales, bupropion, duloxetina, fluoxetina, metadona, metoclopramida, moclobemida, nelfinavir, paroxetina, quinidina, ritonavir, sertralina, terbinafina, tricíclicos, yohimbina. •

• INDUCTORES Rifampicina, Carbamacepina, embarazo.

CYP 450 3A3/4 SUSTRATOS Alfentanil, alprazolam, amiodarona, amprenavir, aripiprazole, bromocriptina, buspirona, bloqueantes canales de calcio, carbamazepina, cisapride, clozapina, ciclosporina, diazepam, disopiramida, efavirenz, estradiol, eszopiclona, fentanilo, indinavir, lovastatina, simvastatina, lidocaína, loratadina, metadona, midazolam, nimodipina, pimozida, prednisona, proges­ terona, propafenona, quetiapina, quinidina, ritonavir, sildenafil, tacrolimus, testosterona, tricí­ clicos terciarios, triazolam, vardenafil, vinblastina, warfarina, zolpidem, zaleplon, zopiclona, ziprasidona (astemizol, terfenadina) •

INHIBIDORES Antimicóticos (ketoconazol, itraconazol), bloqueantes canales de calcio, cimetidina, efavirenz, indinavir, fluoxetina (norfluoxetina), jugo de pomelo, antibióticos macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), verapamil, mibefradil, ritonavir •

• INDUCTORES Carbamazepina, dexametasona, prednisona, efavirenz, modafinilo, nevirapina, oxcarbaze­ pina, fenobarbital, fenitoína, rifampicina, ritonavir (crónico), hipérico (Hierba de St.John), topiramato.

24 | Capítulo 1

CYP 450 1A2 SUSTRATOS Acetaminofen, aminofilina, cafeína, clozapina, ciclobenzaprina, haloperidol, mirtazapina, olanzapina, procarciniógenos, ripinirole, antidepresivos tricíclicos, teofilina, R-warfarina. •

INHIBIDORES Fluoroquinolones (ciprofloxacina, norfloxacina), cimetidina, jugo de pomelo •

• INDUCTORES Comidas ahumadas, humo de cigarrillo, crucíferas, carbamazepina, omeprazol, ritonavir.

CYP 450 2C9 SUSTRATOS Barbitúricos, celecoxib, diazepam, fluvastatin, glipizide, gliburide, irbesartan, losartan, mefentoína, AINEs, nelfinavir, fenitoína, propanolol, proguanil, inhibidores de la bomba de protones, rosiglitazone, tamoxifeno, tricíclicos terciarios, tolbutamida, tetrahidrocanabinol (THC) S-warfarina •

INHIBIDORES Efavirenz, fluoxetina, ketoconazole, modafinilo, omeprazol, oxcarbazepina, ritonavir, sertralina •

• INDUCTORES Carbamazepina, fenobarbital, rifampicina

Los antidepresivos son fármacos ampliamente utilizados y presentan un efecto variable de inhibición enzimática, siendo la fluoxetina, la paroxetina y el bupropión los de mayor potencia inhibitoria, y el resto de poca relevancia clínica.

Capítulo 1 | 25

INHIBICIÓN DE LOS P 450 Inhibición

1A2

2C19

3A3/4

PAROX FLUO BUPROP

Elevada ++++

Moderada ++

2D6

FLUO

Mínima+

FLUO SERTR

SERTR DULOX

FLUO SERT

VLX MIRTAZ

VLX DESVEN CITALOP ESCITAL

VLX PAROX

EXCRECIÓN

•

T iene importancia en drogas que no sufren metabolismo hepático (litio), o en presencia de enfermedad renal, insuficiencia hepática

GLICOPROTEÍNA P El sistema de la glicoproteína P es otro factor cuya importancia recién comienza a descubrirse, ya que también puede sufrir inhibición e inducción y, por lo tanto, participa de las interacciones medicamentosas. La glicoproteína P, codificada por el gen MDR1 humano (MultiDrugResistance, o ABCB1), es una bomba de flujo de salida dependiente de energía, que exporta a sus substratos al exterior de la célula. Regula la entrada de nutrientes esenciales e iones, así como la salida de los productos del metabolismo celular, las toxinas ambientales y otros productos xenobióticos. Es un trasportador de membrana, presente en intestinos, riñón, hígado y cerebro (barrera hemato-encefálica), que interviene en los mecanismos de absorción, distribución y eliminación de sustancias. La bomba de glicoproteína P es responsable de limitar la absorción de numerosos fármacos a partir del tubo digestivo y de impedir la penetración de muchos fármacos en el sistema nervioso central (SNC); los fármacos excluidos por la glicoproteína P son quimioterápicos, antineoplásicos, inmunosupresores y antirretrovirales inhibidores de la proteasa. En el año 2002 se describió el polimorfismo del sistema P-gp, que predice la respues-

26 | Capítulo 1

ta inmune a los tratamientos antirretrovirales, ya que existen 3 genotipos, con diferente actividad (TT: con menor actividad, CC: con mayor actividad y CT: con actividad intermedia). A partir del 2008 se reportaron estudios que muestran que las tasas de remisión de algunos trastornos, entre ellos el Trastorno Depresivo Mayor, pueden variar según el polimorfismo de P-gp, con antidepresivos sustratos de P-gp. Aproximadamente 1/3 de los pacientes epilépticos son resistentes al tratamiento. Si bien no se conoce el mecanismo de esta refractariedad, podría deberse en parte a la sobrexpresión de P-gp en la barrera hematoencefálica y podría tener que ver con menor respuesta a antidepresivos, antipsicóticos y antiepilépticos. Aunque por el momento hay estudios con resultados controversiales, la inhibición de la G-pg podría incrementar la penetración de fármacos en el cerebro y su acumulación en el SNC (posible uso para superar la resistencia a múltiples fármacos de algunos cánceres humanos). (5, 6, 7, 8)

VIÑETAS CLÍNICAS Enojado y diarreico Paciente de 86 años, con diagnóstico de Demencia de Alzhaimer, en tratamiento con Do­ nepezilo 10mg y Diltiazem por hipertensión arterial. Refiere tristeza, pérdida de apetito, desesperanza e irritabilidad. Se le indica Paroxetina 10mg por 5 días y luego 20mg. Al cabo de una semana comienza con diarreas y dolor abdominal Tomado de Sandson, 2007.

¿Qué pasó?  onepezilo se metaboliza por el 2D6 y el 3A4 D Paroxetina inhibe el 2D6 • Diltiazem inhibe el 3A4 • Donepezilo (inhibidor de la acetilcolinesterasa) produjo diarreas y dolor abdominal • Se reemplazó por Citalopram que fue bien tolerado • •

Capítulo 1 | 27

Psicosis postparto Paciente de 30 años, con depresión mayor recurrente tratada con Fluoxetina 20mg. Queda embarazada y luego del parto presenta una depresión psicótica y se le indica nuevamente Fluoxetina 20mg con Risperidona 2mg. Al cabo de unos días comienza con tortícolis, es­ pasmos musculares y mareos Tomado de Sandson, 2007.

¿Qué pasó? L a Risperidona es sustrato del CYP2D6 y puede aumentar un 75% por el agregado de Fluoxetina o Paroxetina. • Se produjeron síntomas extrapiramidales (distonía aguda) e hipotensión ortostática • Hay que disminuir las dosis de Risperidona o utilizar un antidepresivo que no presente interacciones •

Spina E, Avenoso A, Scordo MG et al: Inhibition of risperidone metabolism by fluoxetine in patients with schi­ zophrenia: a clinicaly relevant. Pharmacokinetic drug interaction. J Clin Psychopharmacol 22:419-423, 2002.

Una cuestión de peso: no era gordura Paciente de 27 años con diagnóstico de Tr. Bipolar I, tratada con Olanzapina 10mg y Dival­ proato sódico 1000 mg. Además recibía un anticonceptivo oral (etinilestradiol). Al cabo de un mes refiere aumento de 5kg, por lo que se agrega Topiramato 100mg. 2 meses después descubre que ha quedado embarazada Tomado de Sandson, 2007.

¿Qué pasó? •

E tilenestradiol es sustrato del 3A4 Topiramato es un potente inductor del 3A4 (disminuye los niveles plasmáticos en un 30%)

Rosenfeld WE et al, Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contraceptive containing nore­ thindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsia. Epilepsia 38:317-323, 1997. Benedetti MS: Enzy­ me induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam Clin Pharmacol 14:301-319, 2000.

28 | Capítulo 1

Teoría conspirativa Paciente de 21 años con diagnóstico de TB I, en mantenimiento con Olanzapina 20mg. Frente a un episodio maníaco se interna y se agrega Carbamazepina 1000mg. Se estabiliza en una semana y sale de alta. Diez días después vuelva a estar megalomaníaco y paranoide. Es reinternado y se estabiliza con Olanzapina 30mg. Tomado de Sandson, 2007.

¿Qué pasó? L a carbamacepina es un potente inductor del 1A2, 3A4 y de la glucuronidación en la enzima 1A4 • Hay estudios que muestran una disminución del 40% de los niveles plasmáticos de olanzapina cuando se agrega carbamazepina • La inducción no es inmediata, requiere 2-3 semanas •

Spina E, Pisani F, Perucca E: Clinicaly significant pharmacokinetic drug interactiones with carbamazepina: an update. Clin Pharmacokinet 31:198-214, 1996. Ucar M, neuvonen M et al: Carbamazepine markedly reduces serum concentrationes of simvastatin and simvastatin acid. Eur J Clin Pharmacol. 59:879-882, 204. Linnet K, Olesen OV: Free and glucoronidated olanzapine serum concentrations in psychiatric patients: influence of carbamazepine comedication. Ther Drug Monit 24:512-517, 2002.

Diabetes Paciente de 70 años, con episodio maníaco agudo y diabetes tipo II, en tratamiento con Glipizide 5mg. Se agrega Divalproato de sodio 500mg. Luego de 5 días, refiere sudoración, nerviosismo, mareos y taquicardia. Su glucemia es de 51mg/dl. Tomado de Sandson, 2007.

¿Qué pasó? •

E l Glipizide es un hipoglucemiante oral, sustrato del 2C9 y el valproico es un inhibidor del 2C9, por lo que se incrementó el nivel plasmático y el paciente presentó síntomas de hipoglucemia

Kidd RS, Curry TB, Gallagher S, et al: Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenitoin. Pharmacogenetics 11:803- 808, 2001. Wen X, Wang JS, Kivisto KT et al: In vitro evalua­ tion of valproic acid as an inhibitor of human cytochrome P4502C9. Br. J Clin Pharmacol 52:547-553, 2001.

Capítulo 1 | 29

El contador ansioso Paciente de 55 años, que toma regularmente Diazepam 5mg para su ansiedad. En marzo habitualmente incrementa la dosis cuando vencen las declaraciones juradas y aumenta su ansiedad. A comienzo de año le indicaron omeprazol 20mg por acidez y malestar gástrico. Se sintió muy tranquilo y no requirió aumento de dosis de Diazepam. Tomado de Sandson, 2007.

¿Qué pasó? •

E l Diazepam es sustrato del 2C19 y el Omeprazol es un potente inhibidor del 2C19 por lo que aumentaron los niveles plasmáticos. Algunos estudios muestran que el incremento puede llegar al 40%. También es inductor del 1A2

Nousbaum JB, Berthou F. et al: Four-week treatment with omeprazole increases the metabolism of caffein. Am J Gastroenterol 89:371-375, 1994.

El contador ansioso II El paciente no consiguió omeprazol y le recomendaron pantoprazol. A los pocos días volvió a estar ansioso, sin motivo aparente. Tomado de Sandson, 2007.

¿Qué pasó? •

E l pantoprazol no presenta interacciones significativas, por lo que hubo que subir el Dia­ zepam como en años anteriores

30 | Capítulo 1

INTERACCIONES DE LOS INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES

•

Omeprazol: A  umenta la toxicidad de: ciclosporina, fenitoína, diazepam, anticoagulantes orales, antipirina, aminopirina, claritromicina Disminuye la absorción de ketoconazol e itraconazol

•

Lansoprazol: A  umenta los niveles de teofilina Puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos orales Disminuye la absorción de ketoconazol e itraconazol

•

Pantoprazol: N  o hay interacciones significativas

•

Rabeprazol: P uede aumentar los niveles de digoxina Disminuye la absorción de ketoconazol e itraconazol.

J Marrero Francés: Interacciiones medicamentosas de los antiulcerosos. Emergencias 2002;14:S14-S1819- Mi­ yoshi M, et al: A randomized open trial for comparison of proton pumpinhibitors, omeprazole versus rabepra­ zole, in dual therapy fo Helicobacter pylori infection in relation to CYP2C19 genetic polymorphism. J Gastroen­ terol Hepatol 2001;16:723-8. 20- Cavuto NJ, Flockhart DA. Effect of omeprazole on teophylline clerance in poor metabolizers of omeprazole. Clin Pharmacol, Ther 1995; 57:215

Una rápida decisión Paciente de 30 años, con diagnóstico de TB 1, en mantenimiento con 250 mg de Lamotri­ gina. Desarrolla un episodio maníaco y es internada, y se le agrega Valcote hasta 1000mg, mejorando sus síntomas. A los pocos días comienza con mareos y rash en ambos brazos Tomado de Sandson, 2007.

¿Qué pasó? L a Lamotrigina se metaboliza por glucuronización en fase II, por la enzima uridil-glucuro­ nil-transferasa (UGT) 1A4. • El Valproato es un potente inhibidor de esta enzima y puede producir un aumento del 50% en la concentración plasmática de la Lamotrigina • Debe utilizarse la mitad de la dosis de Lamotrigina cuando se asocia con Valproato •

Capítulo 1 | 31

El futbolista tembloroso Paciente de 57 años, con TBI, tratado con Carbonato de Litio, 900 mg/día, estable con litemia: 0.70 mEq/l. Comienza con hipertensiòn y se le indica: valsartan 80 mg. Luego de un partido de football comienza con tendinitis y se le indica diclofenac 50 mg tres veces al día. Tres días después aparece temblor, fatiga, confusión, pérdida de equilibrio. Se realiza litemia: 1.4 mEq/l Tomado de Sandson, 2007.

¿Qué pasó? •

E l valsartan y el diclofenac aumentaron la reabsorción del Litio y aparecieron síntomas de toxicidad

INTERACCIONES DEL LITIO: Aumento niveles de Litio

Disminución niveles de Litio

•

 iuréticos tiazídicos D Inhibidores ECA (captopril, enalapril) • Antagonistas angiotensina II (valsartan, losartan) • Inhibidores COX-2, • AINEs: excepto AAS (ibuprofeno,diclofenac, naproxeno, piroxicam, ácido mefenámico) • Tetraciclina, metronidazol

•

•

•

 minofilina, teofilina, cafeína A Alcalinización urinaria (bicarbonato de sodio, acetazolamida) • Diuréticos osmóticos

Finley PR, Warner MD et al: Clinical relevance of drug interactions with lithium. Clin Pharmacokinet 29:172191, 1995

CONCLUSIONES En la actualidad, cada vez más frecuentemente los pacientes presentan patologías complejas y resistentes y comorbilidades médicas y psiquiátricas, por lo que debemos utilizar numerosos fármacos simultáneamente pudiendo producirse interacciones medicamentosas. Debemos estar atentos fundamentalmente con los ancianos, que son más susceptibles a las interac-

32 | Capítulo 1

ciones y suelen estar polimedicados por su alto grado de comorbilidades. También conocer los fármacos con estrecho margen terapéutico y los que presentan efecto inductor o inhibidor enzimático, pero en realidad existe un número relativamente pequeño de fármacos cuya asociación debe evitarse, y en la mayoría de los casos sólo es necesario tomar algunas precauciones. Conocer las interacciones nos permitirá evitar y prevenir la aparición de efectos indeseables pero también en muchos casos, utilizarlas para una mejor respuesta terapéutica en los pacientes resistentes.

BIBLIOGRAFIA 1. Rivas-Vázquez, R.: Understanding drug interactions. Profesional psychology, Research and Practice, 2001; 32 (5): 543-547. 2. Preskorn S. H., Flockhart D.: Guide to Psychiatric Drug Interactions. Primary Psychiatry, 2006; 13 (4): 35-64. 3. Nemeroff Ch. B. MD, PhD, Preskorn S. H. MD, DeVane C. L. PharmD.: Antidepressant Drug-Drug Interactions - Clinical Relevance and Risk Management. CNS Spectr., 2007; 12(5 Suppl 7): 1-16. 4. Finley P. R., Warner M. D. et al.: Clinical relevance of drug interactions with lithium. Clin. Pharmacokinet, 1995; 29: 172-191. 5. Tanigawara Y.: Role of P-glycoprotein in drug disposition. Ther Drug Monit, (2000); 22: 137-140. 6. Sadeque A. J. M., Wandel C., He H., Shah S., Wood A. J. J.: Increased drug delivery to the brain by P-glycoprotein inhibition. Clin Pharmacol. Ther., 2000; 68, 231-237. 7. Peters E. J., Reus V., Hamilton S. P.: The ABCB1 transporter gene and antidepressant respon­ se. Biol Rep., 2009; Mar 24: 1-23. 8. Uhr M. et al.: Polymorphisms in the drug transporter gene ABCB1 predict antidepressant treatment response in depression. Neuron, 2008; 57: 203-209. 9. Sandson N. B.: Drug-Drug interaction primer: A Compendium of Case Vignettes for the Practicing Clinician. American Psychiatric Publishing, Inc. Arlington, 2007. 10. Spina E., Avenoso A., Scordo M. G. et al.: Inhibition of risperidone metabolism by fluoxe­ tine in patients with schizophrenia: a clinically relevant pharmacokinetic drug interaction. J. Clin. Psychopharmacoly, 2002; 22: 419-423. 11. Rosenfeld W. E. et al.: Effect of topiramate on the pharmacokinetics of an oral contracep­ tive containing norethindrone and ethinyl estradiol in patients with epilepsy. Epilepsy, 1997; 38: 317-323. 12. Benedetti M. S.: Enzyme induction and inhibition by new antiepileptic drugs: a review of human studies. Fundam. Clin. Pharmacol., 2000; 14: 301-319. 13. Spina E., Pisani F., Perucca E.: Clinically significant pharmacokinetic drug interactions with carbamazepine: an update. Clin. Pharmacokinetic, 1996; 31: 198-214.

Capítulo 1 | 33

14. Ucar M., Neuvonen M. et al.: Carbamazepine markedly reduces serum concentrations of simvastatin and simvastatin acid. Eur. J. Clin. Pharmacol. 59: 879-882, 204. 15. Linnet K., Olesen O.V.: Free and glucoronidated olanzapine serum concentrations in ps­ ychiatric patients: influence of carbamazepine comedication.Ther. Drug Monit., 2002; 24: 512-517. 16. Kidd R. S., Curry T. B., Gallagher S. et al.: Identification of a null allele of CYP2C9 in an African-American exhibiting toxicity to phenitoin. Pharmacogenetics, 2001; 11: 803- 808. 17. Wen X., Wang J. S., Kivisto K. T. et al.: In vitro evaluation of valproic acid as an inhibitor of human cytochrome P4502C9. Br. J. Clin. Pharmacol., 2001; 52: 547-553. 18. Nousbaum J. B., Berthou F. et al.: Four-week treatment with omeprazole increases the metabolism of caffein. Am. J. Gastroenterol., 1994; 89: 371-375. 19. Marrero Francés J.: Interacciones medicamentosas de los antiulcerosos. Emergencias, 2002; 14: S14-S18. 20. Miyoshi M. et al.: A randomized open trial for comparison of proton pump inhibitors, omeprazole versus rabeprazole, in dual therapy for helicobacter pylori infection in relation to CYP2C19 genetic polymorphism. J. Gastroenterol. Hepatol., 2001; 16: 723-8. 21. Cavuto N. J., Flockhart D. A.: Effect of omeprazole on teophylline clerance in poor meta­ bolizes of omeprazole. Clin. Pharmacol. Ther., 1995; 57:215.

34 | Capítulo 1

Capítulo 2 | 35

c2.

Del síntoma al diagnóstico en los trastornos del sueño Hipersomnias Dr. Claudio S. Podestá

RESUMEN El exceso de sueño es un síntoma que afecta a alrededor del 5% de la población en general y puede ser determinado por numerosas causas de índole orgánica, cuyo adecuado diagnóstico y tratamiento libera al paciente de tal padecimiento. Como se verá, no es un cuadro que deba ser menospreciado, ya que las consecuencias personales o sociales que puede acarrear son de trascendencia.

INTRODUCCIÓN En ocasiones la correcta estimación del grado de hipersomnia diurna que pueda padecer el paciente que lo consulta es problemática para el médico generalista. No en pocas oportunidades, se confunden los términos “cansancio” o “fatiga” con sueño diurno, entidades totalmente distintas de resolución diferente, ya que la fatiga se recupera con reposo, no así el sueño.

36 | Capítulo 2

Sobre todo la escuela francesa tiende actualmente a utilizar el concepto de exceso de sueño para incluir dentro de esta sintomatología una diversidad de anomalías que pueden manifestarse con excesiva somnolencia durante el día, así como con un extenso período de sueño nocturno. Dicha escuela ha utilizado al respecto una didáctica clasificación (1), parte de la cual se desarrollará a lo largo de estas líneas. La prevalencia de este síntoma, ha sido evaluada en distintas y extensas muestras poblacionales desde hace varios años. (Tabla 1). TABLA 1. PREVALENCIA DE EXCESIVA SOMNOLENCIA DIURNA EN POBLACIÓN GENERAL.

Mc Ghie/Russell (1962)

N° 2.466

(0.5%)

Bixler (1969)

Nº 1.066

(4.2%)

Lavie (1981)

Nº 1.052

(4.9%)

Franceschi (1982)

Nº 2.518

(3.4%)

Franceschi (1982)

Nº 5.173

(8.7%)

Billiard (1987)

Nº 58.162

(4.9%)

METODOLOGÍA DE EXPLORACIÓN DEL EXCESO DE SUEÑO La consulta clínica es fundamental, el interrogatorio dirigido permite establecer con certeza el momento de aparición de los síntomas, su evolución, su periodicidad, su recurrencia, su topografía a lo largo de la jornada, así como los síntomas agregados (alucinaciones, parálisis del sueño, cataplexia, ronquido, pausas respiratorias nocturnas, movimientos de miembros inferiores durante el sueño). El examen general del paciente, su evaluación craneofacial, su índice de masa corporal y el análisis de sus vías aéreas superiores pueden arrojar datos de interés sobre el compromiso ventilatorio nocturno. La realización de agendas de sueño/vigilia durante el término de dos o tres semanas es imperiosa. La posibilidad de plasmar en ella un período de esa duración permite conocer hábitos, horarios y sensaciones del paciente. Desde el punto de vista instrumental, el diagnóstico etiológico de las hipersomnias requiere del estudio del sueño nocturno y del grado de alerta diurno. La exploración en el laboratorio de sueño incluye una serie de métodos. La polisomnografía nocturna (estándar o continua) provee información sobre causas orgánicas que pudieran fragmentar la continuidad del sueño (apneas, movimientos periódicos de miembros inferiores, etc.).

Capítulo 2 | 37

Test subjetivos: la escala visual analógica es una simple línea recta trazada sobre una hoja en blanco que el paciente debe cruzar con un trazo, estimando en un rango de 1 a 10 su grado de somnolencia actual. En la mayor parte de los laboratorios de sueño del mundo se utiliza actualmente la Escala de Somnolencia de Epworth (ESS), que ha sido validada frente a test objetivos (como se verá más adelante) como de adecuada confiabilidad. Es autoadministrable, consta de diez preguntas y es posible valorar con mayor precisión la severidad de la hipersomnia. Test objetivos: el más ampliamente difundido, validado y utilizado en la gran mayoría de los laboratorios de sueño es el Test Múltiple de Latencias del Sueño (MSLT). Se efectúa durante la mañana y la tarde posteriores a la noche del registro polisomnográfico. Consiste en cinco siestas del orden de veinte minutos, regladas cada dos horas, donde se evalúa la latencia del sueño, la aparición de episodios de sueño REM (un mínimo de dos de ellos son diagnóstico de certeza para narcolepsia), el reporte de actividad onírica y el grado subjetivo de alerta. El Test de Mantenimiento de la Vigilia (MWT) es la contrapartida metodológica del anterior, donde el paciente debe permanecer despierto, evitando dormirse. Suele utilizarse en protocolos de investigación farmacológica. El Test de Osler es, básicamente, la medición del tiempo de reacción. El paciente debe medir por medio de un pulsador los estímulos de un led titilante ubicado frente a él y un software apropiado analiza los errores. Finalmente, se mencionan dos tests que no son utilizados rutinariamente, como la pupilometría y el potencial evocado P300.

TIPOS DE EXCESO DE SUEÑO Fisiológico Circadiano. Se relaciona directamente con las dos variaciones térmicas que se producen en el ser humano en el curso de las 24 horas (vespertina y nocturna) y que condicionan la propensión al sueño. Ligado al embarazo. Es de común observación durante el primer trimestre del mismo, ligado presumiblemente a desbalances hormonales. Inducido La hipersomnia puede también ser la consecuencia de factores exógenos que actúan sobre el organismo, tales como medicamentos, alcohol, trabajo en turnos rotativos, transposición brusca de husos horarios (jet-lag) o,

38 | Capítulo 2

simplemente, por el hecho de dormir menos horas que las necesarias para el individuo. Medicamentos: la somnolencia producida por ellos suele tenerse presente para el caso de ansiolíticos, miorrelajantes y antihistamínicos. Es notorio el efecto que los mencionados provocan sobre el nivel de alerta diurno, pero rara vez son tenidos en cuenta fármacos tales como la clonidina, algunos antiarrítmicos e incluso otros insospechados de provocar dicho efecto como la griseofulvina (2,3). Las prolongadas vidas medias de algunos fármacos se exponen a continuación. (Tabla 2). TABLA 2. EJEMPLO DE DROGAS BENZODIACEPÍNICAS Y NO BENZODIACEPÍNICAS Y SUS VIDAS MEDIAS (EXPRESADAS EN HORAS) (2,3). Quazepam

48 - 128

Flurazepam

48 - 120

Temazepam

8 - 20

Loprazolam

4.6 - 11.4

Flunitrazepam

10,7 - 20,3

Nitrazepam

25 - 35

Zolpidem

1,5 - 24

Zopiclona

5-6

Zaleplon

1

Alcohol: utilizado como hipnótico, si bien reduce la latencia del sueño, ejerce un efecto deletéreo sobre su arquitectura. Los hipnogramas la muestran superficial, con escaso porcentaje o ausencia de sueño lento profundo y fragmentada por microdespertares. Trabajo en turnos rotativos: la incapacidad del organismo para adaptarse a jornadas laborales que semanalmente van rotando sus horarios se expresa por hipersomnia, entre otros disturbios descriptos por estos sujetos (gastrointestinales, de memoria, de atención y permanente sensación de malestar general). Transposición brusca de husos horarios (Jet-Lag): los mismos síntomas descriptos precedentemente se observan luego de los vuelos transmeridia-

Capítulo 2 | 39

nos. El ser humano, en experiencias de libre curso (free-running), ha mostrado poseer ciclos de sueño/vigilia diferentes mayores a 24 horas. Síndrome de insuficiencia de sueño: afecta a individuos que por motivos laborales, sociales o personales restan horas de sueño a su noche. Se da en mayor proporción en el sexo masculino (63%) en edades que rondan los 40 años y llegan a sumar alrededor del 6% de las consultas que los laboratorios de sueño reciben por hipersomnia. Las agendas de sueño/vigilia muestran un promedio de 5,9 horas de sueño nocturno. Si son sometidos a un registro polisomnográfico, su sueño no muestra anomalías, es conciliado a breve latencia, contiene mayor porcentaje de sueño lento profundo y un alto Índice de eficiencia. Cuando se efectúa un Test Múltiple de Latencias del Sueño, las mismas son del orden de 5 a 8 minutos, hecho que denota hipersomnia. La terapéutica apunta a incrementar las horas de sueño nocturno o, en su defecto, adicionar siestas durante el día.

PATOLÓGICO PRIMARIO Narcolepsia: afección del sueño y la vigilia cuya tétrada sintomática comprende la excesiva somnolencia diurna con ataques irresistibles de sueño en su curso, cataplexia (pérdida brusca del tono muscular frente a emociones), alucinaciones y parálisis del sueño al inicio o a la finalización del mismo, (patología que será extensamente desarrollada a posteriori). Hipersomnia idiopática: es una rara afección que cursa con un grado de permanente somnolencia diurna, casi una sensación de borrachera donde los pacientes nunca se encuentran totalmente despiertos. El inicio de los síntomas suele darse no más allá de la tercera década de la vida, en ausencia de claros factores desencadenantes. La evolución es crónica y la respuesta terapéutica a estimulantes poco satisfactoria. En las polisomnografías continuas suelen hallarse tiempos de sueño total mayores a las doce horas. El Test Múltiple de Latencias del Sueño muestra adormecimientos más tardíos que en la narcolepsia (del orden de 7-9’) y la tipificación HLA es negativa. (1) Hipersomnias recurrentes (1): como su nombre lo indica, aparecen y desaparecen dentro de los años de evolución. La más emblemática de este grupo es el Síndrome de Kleine-Levin, rara afección que se observa en adolescentes, sobre todo del sexo masculino y cuya fisiopatología aún se desconoce

40 | Capítulo 2

(se postula una disfunción del eje mesencéfalo-hipotálamo-límbico). Se caracteriza por prolongados períodos de exceso de sueño que pueden durar varios días, durante los cuales el paciente puede exhibir episodios de megafagia e hipersexualidad (aunque las formas incompletas tienden a ser las más frecuentes). Los episodios suelen verse precedidos de infecciones de las vías aéreas superiores o vacunaciones. El sujeto despierta espontáneamente del mismo y en oportunidades, en días inmediatos, puede presentar conductas de tipo maníaco. Los períodos intercríticos son normales, así como los estudios neurofisiológicos, de imágenes e incluso el registro polisomnográfico realizado durante la crisis. No existe una terapéutica definida (se ha ensayado el uso de litio y carbamazepina con resultados poco concluyentes) y la remisión se da en forma espontánea en la joven adultez. En la casuística personal (4,5) contamos con dos pacientes, uno de los cuales ha sido sometido a extracciones de líquido cefalorraquídeo en los períodos crítico y asintomático, observándose una reducción del orden del 50% en el período sintomático. Existen otras hipersomnias periódicas, algunas de origen sintomático (tumores intraventriculares, por bloqueo paroxístico de LCR), otras de causa psiquiátrica (síndromes bipolares) y otras de infrecuente observación, como la hipersomnia recurrente de la adolescente ritmada por la menstruación.

PATOLÓGICO SECUNDARIO Síndrome de apneas-hipoapneas obstructivas periódicas del sueño (6, 7, 8, 9, 10). El grado de hipersomnia diurna que provoca, está en relación directa al número de episodios obstructivos (apneas e hipoapneas) que ocurren durante la noche y que, en su resolución, provocan microdespertares que fragmentan la continuidad del dormir. Afecta a alrededor del 4% de la población general, con predominio en el sexo masculino sobre todo en la sexta década de la vida (aunque por malformaciones cráneofaciales puede observarse también en lactantes, niños y adultos jóvenes). Los síntomas preponderantes, además del exceso de sueño, son el ronquido nocturno, la cefalea matinal, la nocturia, los trastornos mnésicos, los cambios de carácter y la reducción de la libido. La exploración polisomnográfica pone de manifiesto el cuadro en toda su dimensión y permite catalogar el grado de severidad, a fin de establecer la terapéutica apropiada. En los cuadros más importantes se emplean dispositivos que insuflan aire por vía nasal durante la noche (CPAP-BiPAP) a fin de mantener permeable la vía aérea.

Capítulo 2 | 41

FIGURA 1. SÍNDROME DE APNEAS-HIPOAPNEAS OBSTRUCTIVAS DEL SUEÑO.

Registro polisomnográfico nocturno (caso personal). Nótense las recurrentes obstrucciones ventilatorias, las desaturaciones del O2 asociadas y los microdespertares EEG.

Síndrome de aumento de la resistencia de la vía aérea superior. Han pasado ya varios años desde la descripción original de esta afección. Existía una gran proporción de pacientes hipersomnes roncadores en los cuales las observaciones polisomnográficas eran insuficientes para catalogarlos como apneicos y las observaciones del test de latencias del sueño tampoco los definían como narcolépticos. El examen físico denotaba la presencia de anomalías mandibulares y retrognatia. En los registros, sin embargo, se obtenía un gran número de microdespertares, se observaba un patrón de creciente ronquido previo a ellos y ligeras fluctuaciones de los niveles de SaO2 (fig. 2). La medición de esfuerzo ventilatorio durante el sueño (a través de un balón intraesofágico) permitió definir el cuadro (11) y desechar a estos pacientes del grupo de hipersomnia idiopática. La terapéutica con CPAP nasal ha resuelto la afección. Síndrome de movimientos periódicos de miembros inferiores durante el sueño/impaciencia de miembros inferiores durante la vigilia. Síndrome de piernas sin reposo (12). Entidades en las cuales los pacientes pueden consultar por insomnio o por excesiva somnolencia diurna. Se caracteriza el primero por la contracción periódica (cada 20-40 segundos) de la mus-

42 | Capítulo 2

culatura tibial anterior durante el sueño, hecho que causa una importante fragmentación del mismo (fig.3). Durante la vigilia previa o en despertares nocturnos, el paciente puede sentir sensaciones desagradables en sus piernas (parestesias) que lo obligan a moverlas, caminar sobre pisos fríos o sumergirlas en agua. El cuadro completo, donde se asocian ambas anomalías se denomina síndrome de piernas sin reposo. Algunos pueden responder a causas secundarias (anemia ferropénica, uremia, neuropatías periféricas, tricíclicos, IRS, neurolépticos, litio, xantinas). FIGURA 2. SÍNDROME DE APNEAS-HIPOAPNEAS OBSTRUCTIVAS DEL SUEÑO.

Registro polisomnográfico nocturno (caso personal). Obsérvense los signos polisomnográficos indirectos (ron­ quido creciente que finaliza en microdespertares y fluctuaciones ligeras en los niveles de SaO2).

Una vez descartado el secundarismo, se hace obligado el pensar en causas primarias. En este grupo no existe un factor predisponente identificable y suele tener ocurrencia familiar (aunque aún no se ha determinado un patrón genético). La medicación utilizada incluye clonazepán, L-dopa, gabapentín, pramipexol, entre otros, con resultados variables. Publicaciones recientes (13), refieren incremento de niveles plasmáticos de hipocretina-1 en el síndrome de piernas sin reposo, hecho que podría explicar la sintomatología. Existen también otros cuadros que cursan con exceso de sueño de índole neurológica, endócrina, metabólica, psiquiátrica (hipersomnia postraumá-

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tica) e infecciosa, expuestos a la misma metodología diagnóstica de regla para estas anomalías. FIGURA 3. SÍNDROME DE MOVIMIENTOS PERIÓDICOS DE MIEMBROS INFERIORES DURANTE EL SUEÑO.

Registro polisomnográfico nocturno (caso personal). Se aprecian las periódicas contracciones de la muscula­ tura tibial anterior y su impacto sobre el EEG (microdespertares).

CONCLUSIONES El exceso de sueño es un síntoma trascendente cuya causa debe ser investigada, ya que la calidad de vida y la morbimortalidad a la que se ven sometidos muchos de estos pacientes es significativa. Las consecuencias de la desidia o la minimización del síntoma (sobre todo en nuestro medio) se han visto reflejados en accidentes viales, desastres ecológicos y tragedias (1,14,15,16). Sirva como ejemplo mencionar que la privación crónica de sueño y las consecuentes fallas en los niveles de alerta diurnos han sido responsables -entre otros- de accidentes tales como el del transbordador Challenger, el del buque tanque Exxon-Valdez y de varias centrales nucleares (Chernobyl, Three Mile Island, Oak-Harbour y Rancho Seco). Cabe la responsabilidad a la comunidad médica de tener presentes tales consideraciones con la finalidad de prevenir antes que lamentar.

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Narcolepsia

La narcolepsia es una antigua enfermedad, descripta en 1872 por Westphal y tipificada luego por Gelineau, en 1880 (1), médico francés en cuyo homenaje también se la conoce por su nombre. Es un cuadro cuya prevalencia, del orden del 0,6 al 1,2/ mil, lo hace tan frecuente como la esclerosis múltiple (2), pero a pesar de ello no es común que se la tome en cuenta a la hora del diagnóstico con asiduidad. La prevalencia de la narcolepsia sin cataplexia es aún incierta, se estima que representa del 20 al 40% de los casos de narcolepsia (3). Es común que los pacientes que la padecen hayan pasado varios años, en ocasiones más de diez, antes de arribar al diagnóstico (4). Nuestra casuística personal, muestra una latencia media de éste del orden de diecisiete años, con rangos que varían entre 4 meses y 63 años. (fig. 1). El inicio de los síntomas suele darse en la segunda década de la vida, en ocasiones en la segunda infancia y en oportunidades, con un pico de menor incidencia, después de los 40 años (2,5). El cuadro clínico se caracteriza por síntomas categóricos. La somnolen-

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FIGURA 1. LATENCIA DE DIAGNÓSTICO EN 143 PACIENTES (CASUÍSTICA PERSONAL).

Latencia de diagnóstico

Nº 143

121 97 73 49 25 1 0

20

40

60

80

años cia diurna excesiva de base implica un estado de vigilia comprometido a lo largo de prolongados intervalos del día y es la responsable de las mayores perturbaciones: automatismos, inatención y trastornos de la memoria, dificultades laborales, sociales y familiares. Sobre dicha hipersomnia se instalan ataques de sueño irresistible y compulsivo, de aparición, duración y frecuencia irregulares. Estos episodios, de variable duración, suelen acompañarse de fenómenos oníricos y dejan al despertar una sensación de reparación y descanso; de hecho si estas siestas son breves (15-20 minutos) y en su transcurso se sueña, la probabilidad del diagnóstico aumenta considerablemente. Contrariamente a lo que podría suponerse, estos pacientes duermen muy mal durante la noche. Su sueño nocturno se encuentra fragmentado e inestable, con intervalos de vigilia no raramente prolongados. El paciente narcoléptico no duerme más que lo normal durante las 24 horas, pero la distribución de sus períodos de sueño y vigilia se encuentra fuertemente perturbada. (6) Ataques de cataplexia son mencionados también con frecuencia. Estos se caracterizan por la brusca y reversible abolición del tono muscular. La misma puede ser generalizada, donde el paciente se desploma; o parcial, determinando una ligera flexión cefálica, la caída de algún objeto sostenido

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por un miembro o una breve disartria. Los episodios generalizados han sido reiteradamente confundidos con crisis atónicas epilépticas y son desencadenados por estímulos emocionales que, a lo largo de los años, el paciente aprende a reconocer y también a evitar (la risa, la ira, la sorpresa). Se presentan con plena conciencia, duran segundos a minutos y en oportunidades pueden continuarse por intervalos de sueño verdadero. Su frecuencia depende de la gravedad de la enfermedad: ausentes a veces, alcanzan en otras ocasiones decenas y centenas de ataques por día (de hecho se ha descrito el estado de mal catapléctico). La cataplexia, la hipersomnia y los ataques de sueño casi nunca faltan en la narcolepsia, y aquélla aparece junto a los otros síntomas o bien meses o años después. En contadas oportunidades la cataplexia da comienzo a la enfermedad o se mantiene por largo tiempo como único signo de ésta. (2) Los otros síntomas, alucinaciones hipnagógicas y parálisis del sueño, son inconstantes tanto en su aparición cuanto en la evolución de la enfermedad. Surgen en momentos de transición entre la vigilia y el sueño, tanto de día como de noche, en un número menor de pacientes. Las alucinaciones casi siempre son visuales aunque no excepcionales las de índole auditiva o somestésica; la parálisis se asocia a la sensación angustiosa de no poder realizar movimiento alguno (excepto oculares y respiratorios). La cataplexia, las alucinaciones y la parálisis del sueño son elementos propios del SREM que se insertan en los períodos de vigilia del sujeto afectado. Cefaleas, aumento de peso, problemas sexuales, depresión, etc., se encuentran también en estos enfermos. La hipersomnia y los ataques de sueño, así como la fragmentación de la arquitectura nocturna son los síntomas más estables y más difícilmente controlables; la cataplexia acompaña regularmente el cuadro o disminuye y desaparece por el tratamiento, o a veces lo hace de forma espontánea. El sueño nocturno se altera en general con el avance de la edad y la parálisis y las alucinaciones, como la cataplexia, casi siempre responden bien al tratamiento. Se han descrito todas las evoluciones posibles: mejorías lentas, estabilizaciones prolongadas, agravamientos transitorios o definitivos. En algunos casos bien estudiados, la aparición de la narcolepsia fue secundaria a traumatismos craneoencefálicos y a otras patologías del SNC, siendo estas formas sintomáticas poco comunes. (7,8) Los últimos años han ofrecido fuertes argumentos a favor de una base genética de la narcolepsia; varios hallazgos son coincidentes en ese sentido. En primer lugar, la reiteración de la enfermedad en familiares directos de varias generaciones. En segundo término, la descripción de una narcolep-

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sia canina en determinadas razas (doberman, caniche, labrador), cuya cruza permitió confirmar la naturaleza hereditaria de la trasmisión. La observación llevada a cabo por una escuela japonesa y confirmada más tarde por otros investigadores, de que la inmensa mayoría de los sujetos narcolépticos presentan el antígeno HLA-DR2 ha sido perfeccionada a través de los años gracias a técnicas de PCR (Polymerase Chain Reaction). Sucesivas y progresivas particiones de las moléculas DR y DQ han determinado que los más específicos marcadores de la afección a través de las distintas razas sean considerados actualmente el DQB1*0602 y el DQA1*0102. (9) Estos alelos se encuentran presentes en el 95% de los pacientes que presentan narcolepsia con cataplexia, pero también los posee del 12% al 31% de la población general; por ende, estas observaciones en forma aislada han arrojado un manto de duda acerca de que su sola presencia sea condición suficiente para que la enfermedad se desencadene. De hecho, se han reportado familias de pacientes narcolépticos con cataplexia con tipificación DQB1*0602 negativa y normales niveles de hipocretina-1 en el líquido cefalorraquídeo. (10) El sistema de hipocretinas/orexinas ubicado en el hipotálamo (y con numerosas proyecciones corticales y troncales) ha generado en los últimos años sumo interés entre los investigadores, ya que su disfunción se postula como la llave de la cascada sintomática de la narcolepsia. Este sistema madura precozmente, observación que se desprende del hecho de que los niveles de Hcrt-1 en LCR son idénticos a los del adulto desde los cuatro meses de vida (11). El inicio de los síntomas que se da en forma predominante en la segunda década de la vida ha provocado inquietud sobre la existencia de algún mecanismo disparado genéticamente a tal edad (3) así como a la presencia de factores desencadenantes previos (12). Los hallazgos más relevantes con relación a la etiopatogenia de la narcolepsia se han producido en los últimos siete años. Un desarrollo reciente fue la identificación de una anormalidad estructural en los receptores de hipocretina (Hcrt2) en el modelo canino (13), hecho que permitió inferir mecanismos similares en la narcolepsia humana. En ella, el hallazgo consistió en niveles indetectables de hipocretina-1 en el LCR (14) -y no de anomalías morfológicas de los receptores- de pacientes con narcolepsia-cataplexia DQB1*0602 positivos. Estas observaciones se vieron avaladas desde el análisis anatomopatológico, constatándose una significativa reducción de neuronas hipocretínicas en el hipotálamo dorsomedial (15). Dicha ausencia sería la responsable de un desequilibrio de neurotransmisores capaz de explicar tanto la excesiva somnolencia diurna como la cataplexia (16).

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La hipersomnia, entonces, sería consecuencia, por un lado, de la supresión de la inhibición que este sistema provoca sobre los sistemas hipnogénicos del encéfalo basal y, por el otro, del déficit de estimulación de los mecanismos colinérgicos y monoaminérgicos del despertar. Las motoneuronas periféricas, que reciben tanto estímulos inhibitorios (glicina) como excitatorios (norepinefrina y serotonina), se verían también afectadas ante la falta de hipocretinas. La liberación de los primeros y la inefectividad de los segundos explicarían el desencadenamiento de la cataplexia. La hipótesis de que la narcolepsia fuese una afección autoinmune no ha sido demostrada pero tampoco descartada; aún se continúa la búsqueda de anticuerpos que pudieren atacar selectivamente al sistema hipocretinérgico. (17) Si bien las claves de la patogenia involucran fuertemente a este circuito, aún queda por dilucidar el gatillo que desencadena la atrofia de tales neuronas en la narcolepsia humana. El diagnóstico es esencialmente clínico (2). El registro polisomnográfico nocturno, seguido del Test Múltiple de Latencias del Sueño (MSLT) al día siguiente, es el método complementario por excelencia (18). Este último toma en cuenta la latencia media del sueño, (menor a 8 minutos) y la presencia de etapas REM por lo menos en dos de las cinco oportunidades ofrecidas. Si ambos resultados son positivos, el diagnóstico es incuestionable, pero si la presunción clínica fuese muy fuerte y el test no concluyente, el paso a seguir es la tipificación de antígenos HLA Grupo II, cuya positividad (DR15 ó DQB1*0602) termina por definirlo. El tratamiento tiene una faz no farmacológica que mitiga ciertos síntomas. Mantener una regularidad del sueño nocturno y un régimen de breves siestas -de no más de 15 a 20’- beneficia al paciente permitiéndole recuperar un aceptable nivel de alerta. (19, 20, 21) La terapéutica farmacológica apunta a mejorar la somnolencia diurna, la cataplexia y la inestabilidad del sueño nocturno. La somnolencia y los ataques de sueño son tratados con drogas estimulantes del SNC. Antiguamente la pemolina era el único fármaco disponible para mejorar el cuadro. Posteriormente, el metilfenidato la fue reemplazando por poseer menos contraindicaciones y efectos adversos, sin por ello perder efectividad. Actualmente, el modafinil, un estimulante no anfetamínico del cual aún no se ha precisado su mecanismo de acción, es considerado como de primera elección a raíz de su respuesta y sus escasos efectos adversos (2,5). Recientemente se ha demostrado que su administración fraccionada a lo largo de la jornada (con una dosis máxima diaria de hasta 600 mg) es más efectiva que una o dos dosis masivas (22). Se ha ensayado en perros narcolépticos la

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administración de TRH y de hiocretina -1 (orexin-A) con promisorios resultados. (23, 24, 25) Se menciona asimismo el benéfico efecto de agentes inmunosupresores sobre la sintomatología (26) y se avizoran impensados tratamientos quirúrgicos basados en implantes celulares (27). Los síntomas agregados, tales como la cateplexia, la parálisis del sueño o las alucinaciones (hipnagógicas o hipnopómpicas) son bien controlados por antidepresivos tricíclicos o de última generación, tales como la fluoxetina o la viloxazina (2,5). El gammahidroxibutirato de sodio requiere una particular dosificación y sus efectos adversos suponen una estrecha vigilancia del paciente (28). Finalmente, la estabilización de la arquitectura del sueño nocturno suele lograrse con medicación benzodiacepínica o no benzodiacepínica del tipo de imidazopiridinas o ciclopirrolonas. (2) Los últimos años han aportado nuevos horizontes en la terapéutica de la narcolepsia. Se ha demostrado ya en el modelo animal la efectividad de la administración de hipocretinas sintéticas. Restará determinarse el efecto de estos antagonistas en la narcolepsia humana y, al fin de cuentas, encontrar el primum movens de la afección: cuándo, cómo y por qué se desencadena el mecanismo que llevará a la atrofia de las neuronas hipocretínicas.

BIBLIOGRAFÍA 1. Billiard M.: Troubles de l’eveil. En Le sommeil normal et pathologique, Billiard M. (ed.), 2a édition, Masson, París, 1998 ; Págs. 260-336. 2. Mendelson W.: Hypnotics: Basic Mechanisms and Pharmacology. En Principles and Practice of Sleep Medicine. Kryger M., Roth T., Dement W. (eds.), third edition, Saunders, Philadelphia, 2000; Págs. 407-413. 3. Roehrs T., Roth T.: Hypnotics: Efficacy and Adverse Effects. En Principles and Practice of Sleep Medicine. Kryger M., Roth T., Dement W. (eds.), third edition, Saunders, Philadelphia, 2000; Págs. 414-418. 4. Podestá C., Tinetti N., Moreno R.: Kleine-Levin Syndrome: a case report. Actas del VIII Con­ greso Latinoamericano del Sueño. San Pablo, Brasil, 2000. 5. Ferreras M., Podestá C., Mozzi M.: Síndrome de Kleine-Levin. Actas del XXII Congreso Ar­ gentino de Neurología Infantil. Buenos Aires, 2002. 6. McNamara S., Sullivan C., et al.: Clinical Aspects of Sleep Apnea. En Sleep and Brething, Saunders N., Sullivan C. (eds.), second edition, Marcel Dekker, New York, 1994; Págs. 493-518. 7. Guilleminault C.: Treatments in Obstructive Sleep Apnea. En Obstructive Sleep Apnea Syn­ drome, Clinical Research and Treatment, Guilleminault C., Partinen M. (eds.), Raven Press, New York, 1990; Págs. 99-118.

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8. Bassiri A., Guilleminault C.: Clinical Features and Evaluation of Obstructive Sleep ApneaHypopnea Syndrome. En Principles and Practice of Sleep Medicine, Kryger M., Roth T., Dement W. (eds.), third edition, Saunders, Philadelphia, 2000; Págs. 869-878. 9. Krieger J.: Les Syndromes d’ apnées du Sommeil. En Le sommeil normal et pathologique, Billiard M. (ed.), 2a édition, Masson, París, 1998; Págs. 417-442. 10. Marengo R., Podestá C. et al.: Incidencia de la resistencia ventilatoria nasal en el síndrome de apneas obstructivas del sueño. Actas del XII Congreso Argentino de Rinología y Cirugía Facial, Mar del Plata, 2003. 11. Guilleminault C., Stoohs R.: Upper airway resistance syndrome. Am. Rev. Resp. Dis., 1991; 143: A589. 12. Montplaisir J. et al.: Restless Legs Syndrome and Periodic Limb Movement Disorders. En Principles and Practice of Sleep Medicine, Kryger M., Roth T., Dement W. (eds.), third edition, Saunders, Philadelphia, 2000; Págs. 742-752. 13. Allen R. P. et al.: Increased CSF hypocretin-1 (orexin-A) in restless legs syndrome. Neurology 2002; 59: 639-41. 14. Horne J. A., Reyner L. A.: Sleep Related Vehicle Accidents. Journal of Sleep Research, 1995; 4, suppl. 2, 23-29. 15. Stoohs R. A. et al.: Traffic Accidents in Commercial Long-Haul Truck Drivers: The Influence of Sleep-Disordered Breathing and Obesity. J. Sleep, 1994; 17 (7): 619-623. 16. Horstmann S. et al.: Sleepiness Related Accidents in Sleep Apnea Patients. J. Sleep, 2000; 23 (3): 383-389. 17. Gelineau J.: De la narcolepsie. Gaz. Des Hôp, París; 55,626-628, 635-637, 1880. 18. Billiard M., Deauvilliers Y.: Narcolepsy. En Sleep, physiology, investigations and medicine. Billiard M. (ed.), Kluwer Academic/Plenum Publishers, New York, 2003. 403-428. 19. Mignot E.: Narcolepsy: Pharmacology, Pathophisiology, and Genetics. En Principles and Practice of Sleep Medicine, Kryger M., Roth T., Dement W. C. (eds.), fourth edition, Elsevier Saunders, New York, 2005; 761-779. 20. Alaila S. L.: Life effects of narcolepsy: measures of negative impact, social support and phy­ cological well-being. Loss Grief and Care, 1992; 5: 1-22. 21. Guilleminault C., Fromherz S.: Narcolepsy: Diagnosis and Management. En Principles and Practice of Sleep Medicine, Kryger M., Roth T., Dement W. C. (eds.), fourth edition, Elsevier Saunders, New York, 2005; 780-790. 22. Montplaisir J., Billiard M., Takahashi S., Bell I. R., Guilleminault C., Dement W. C.: Twenty-four-hour recording in REM narcoleptics with special reference to nocturnal sleep disruption. Biol. Psychiatry., 1978; 13: 73-89. 23. Autret A., Lucas B., Henry-Lebras F., De Toffol B.: Symptomatic narcolepsies. Sleep, 1994; 17:S21-24. 24. Podestá C., Massaro M., Mazzola M. E.: Symptomatic narcolepsy. Actas de Fisiología, Vol. 7, 232, Montevideo, Uruguay, 2001.

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25. Mignot E., Lin X., Arrigoni J., Macaubas C., Olive F., Hallmayer J., et al.: DQB1*0602 and DQA1*0102 (DQ1) are better markers than DR2 for narcolepsy in caucasians and black Americans. Sleep, 1994; 17: S60-S67. 26. Mignot E.: Genetic and familial aspects of narcolepsy. Neurology, 1998; 50 (2 Suppl 1): 516-522. 27. Kanbayashi T., Yano T.: Hypocretin-1 (orexin-A) levels in human lumbar CSF in different age groups: infants to elderly persons. Sleep, 2002; 25 (3): 337-9. 28. Orellana C., Vilemin E., Tafti M., Carlander B., Besset A., Billiard M.: Life events in the year preceding the onset of narcolepsy. Sleep, 1994; 17: S50-S53. 29. Lin L., Faraco J., Li R., Kadotani H., Rogers W., Lin X. et al.: The sleep disorder canine narcolepsy is caused by a mutation in the hypocretin (orexin) receptor 2 gene. Cell, 1999 Aug 6; 98 (3): 365-76. 30. Nishino S., Ripley B., Overeem S., Lammers G. L., Mignot E.: Hypocretin (orexin) deficen­ cy in human narcolepsy. Lancet, 2000 Jan 1; 355 (9197): 39-40. 31. Thanickal T. C., Moore R. Y., Nienhuis R., Ramanathan M., Kanman H.: Reduced num­ ber of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron., Vol. 27, 2000 Sep; 469-474. 32. Siegel J. M.: Narcolepsy: a key role for hypocretins (orexins). Cell, 1999; 98: 409-412. 33. Black J. L. 3rd, Silber M. H., Krahn L. E., Fredrickson P. A., Pankratz V. S., Avula R. et al.: Analysis of hypocretin (orexin) antibodies in patients with narcolepsy. Sleep, 2005, Apr 1; 28 (4): 427-31. 34. Carskadon M. A., Dement W. C., Mitler M. M., Roth T., Westbrook P., Keenan S.: Gui­ delines for the multiple sleep latency test (MSLT): a standard measure of sleepiness. Sleep, 1986; 9: 519-524. 35. Billiard M.: Competition between two types of sleep, and the recuperative function of REM sleep versus NREM sleep in narcoleptics. En Guilleminault C., Dement W. C., Passouant P. (eds.), Narcolepsy, Spectrum, New York, 1976; 77-96. 36. Mullington J., Broughton R.: Scheduled naps in the management of daytime sleepiness in narcolepsy. Sleep, 1993; 17: 69-76. 37. Rogers A. E., Aldrich M.: The effect of regularly scheduled naps on sleep attacks and exces­ sive daytime sleepiness associated with narcolepsy. Ann. Neurol., 1998; 43: 88-97. 38. Schwartz J. R., Feldman N. T., Bogan R. K.: Dose effects of modafinil in sustaining wake­ fulness in narcolepsy patients with residual evening sleepiness. J. Neuropsychiatry. Cli. Neu­ rosci., 2005, summer; 17 (3): 405-12. 39. Nishino S., Arrigoni J., Shelton J., Kanbayashi T., Tafti M., Dement W. C. et al.: Effects of thyrotropin releasing hormone and its analogs on daytime sleepiness and cataplexy in canine narcolepsy. J. Neurosci., 1997; 17: 6.401-08. 40. Riehl J., Honda K., Kwan M., Hong J., Mignot E., Nishino S.: Chronic oral administration of CG-3703, a thyrotropin releasing hormone analog, increases wake and decreases cata­ plexy in canine narcolepsy. Neuropsychopharmacology, 2000; 23: 34-45.

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41. John J., Wu M. F., Siegel J. M.: Hypocretin-1 reduces cataplexy and normalizes sleep and waking durations in narcoleptic dogs. Sleep, 23, Abstract Supplement 2, A11, 2000. 42. Deauvilliers Y., Carlander B., Rivier F., Touchon J., Tafti M.: Successful management of cataplexy with intravenous inmunoglobulins at narcolepsy onset. Ann Neurol., 2004, Nov 23; 56(6):905-908. 43. Arias-Carrión O., Murillo-Rodríguez E., Xu M., Blaco-Centurion C., Drucker-Colin R., Shiromani P. J.: Transplantation of hypocretin neurons into the pontine reticular formation: preliminary results. Sleep, 2004 Dec 15; 27 (8): 1.465-70. 44. Broughton R., Mamelak M.: The treatment of narcolepsy-cataplexy with nocturnal gam­ ma-hydroxy-butirate. Can. J. Neurol. Sci., 1976; 1 - 6, 9.

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c3.

Las consecuencias mnésicas en la vejez de las situaciones traumáticas a lo largo de la vida Dra. Myriam Monczor

Este trabajo se realizó en el marco de la Maestría de Psicogerontología de la Universidad Maimónides. Se trabajó con la hipótesis de que las personas que han sufrido situaciones traumáticas en la vida presentan más frecuentemente trastornos de la memoria que los normales, para la edad. El objetivo general fue conocer la frecuencia de los trastornos de la memoria en sujetos mayores de 65 años que sufrieron una o más situaciones traumáticas en algún momento de su vida. Una situación traumática es aquella que pone en riesgo la integridad propia o de alguien querido, o el ser testigo de una situación que pone en riesgo la integridad de otra persona. (1) El 55 % de la población general pasa por una situación traumática en algún momento de su vida, y el 26% ha sufrido múltiples traumas. (27) Atravesar situaciones traumáticas en la vida implica cambios psicológicos y biológicos, y puede generar síntomas en la memoria así como trastornos del estado de ánimo o trastornos por ansiedad, síntomas que son crónicos y pueden durar toda la vida.

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El marco teórico se dividió en: situaciones traumáticas, resiliencia y vulnerabilidad; y situaciones traumáticas y memoria.

1. SITUACIONES TRAUMÁTICAS, RESILIENCIA Y VULNERABILIDAD Si bien durante muchos años los estudios acerca de las situaciones traumáticas se restringían a estudiar el trauma en situaciones de guerra o de catástrofes, hoy sabemos que situaciones traumáticas de diferente naturaleza desencadenan consecuencias similares como, por ejemplo, situaciones de asalto, situaciones de violencia, el abuso sexual o una enfermedad repentina que genere daño importante. En la clasificación de situaciones traumáticas de Breslau (ver cuadro 1), se observan los cuatro grandes grupos causales de trauma: la violencia por asalto, las experiencias violentas, el enterarse de un trauma infligido a una persona cercana y la muerte inesperada de una persona cercana. (4) La respuesta frente a las situaciones traumáticas depende de la resiliencia y de la vulnerabilidad individual. La resiliencia es la posibilidad de adaptarse y de recuperarse luego de una situación adversa. La vulnerabilidad, por el contrario, predispone a los síntomas, a enfermar. La resiliencia está relacionada con la personalidad, la capacidad de afrontamiento de las situaciones, la historia personal, los duelos, el grado de control frente al peligro, la posibilidad de predecir la situación, la percepción de la amenaza, la intensidad del miedo vivido, pautas culturales y religiosas, el acceso a los cuidados médicos, y de la contención y los cuidados de la familia y de la sociedad. (8, 11, 18, 21) ¿Se modifica la resiliencia con el paso de los años? Se realizó un estudio de resiliencia con escalas de autoevaluación con 205 personas mayores de 60 años. Se tomaron los siguientes datos: variables demográficas, historia médica, nivel de actividad, resiliencia, funcionamiento diario y calidad de vida. La conclusión fue que el envejecimiento puede ser satisfactorio más allá de la enfermedad médica y de las limitaciones físicas; la resiliencia persiste a lo largo del tiempo. (8) Otro dato confirmatorio es que hay igual incidencia de Trastorno por Estrés Postraumático (TEPT) en ancianos que en jóvenes: 7,8% en población general. (27)

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CUADRO 1. TIPOS DE TRAUMA Violencia por asalto Violación Otro tipo de abuso sexual Combate Ataque con arma de fuego o arma blanca Amenaza con arma de fuego o arma blanca Asalto Golpiza Experiencias violentas Accidente vehicular Incendio Inundación Desastres naturales: terremoto, maremoto, tornado Diagnóstico de enfermedades amenazantes para la vida Ser testigo de asesinato o daño importante a otro Descubrir un cadáver inesperadamente Enterarse de un trauma infligido a una persona cercana Muerte inesperada de una persona cercana

La evidencia sugiere que los factores del entorno actúan sobre lo genético para producir salud o enfermedad con los años: cambios epigenéticos. La resiliencia o la vulnerabilidad dependen de múltiples factores que pueden irrumpir en la vida en cualquier momento: desde la vida intraútero y a lo largo de la vida hasta en la vejez. “Programación fetal” es un concepto que describe los cambios adaptativos fisiológicos fetales al medio materno uterino en el cual se está desarrollando. Estos cambios adaptativos pueden llevar a alteraciones del desarrollo. El desarrollo prenatal está caracterizado por períodos sensibles, ventanas del desarrollo, en los cuales el organismo se halla particularmente vulnerable a los efectos del entorno. Hay una combinación de factores del niño y de la madre, que confluyen en el aumento de la vulnerabilidad. (59) El exceso de hormonas maternas relacionadas con el estrés: glucocorticoides, vasopresina y noradrenalina altera la programación de neuronas fetales: puede interactuar con los receptores del cerebro fetal e influenciar la diferenciación neuronal y su función. La plasticidad del desarrollo requiere una modulación genética estable y esto parece estar mediado, al menos en parte, por procesos epigenéticos. (47, 52, 53) El genoma y el epigenoma influencian interactivamente el fenotipo ma-

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duro y determinan la sensibilidad a factores posteriores del entorno y el consecuente riesgo de enfermar. (15) Cuadro 2. CUADRO 2. RIESGO Y RESILIENCIA: INFLUENCIAS GENÉTICAS Y DEL ENTORNO EN EL DESARRO­ LLO DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS.

Modificado de Gillespie CF y col, Depress Anxiety, 2009.

El impacto de los traumas puede tener duración a lo largo de la vida. Los períodos de vulnerabilidad dependen en parte del desarrollo de las diferentes estructuras cerebrales. El hipocampo se termina de desarrollar a los dos años de vida, mientras que la corteza frontal lo hace en la adolescencia temprana y la amígdala en la juventud. Los períodos de desarrollo de estas estructuras son períodos de vulnerabilidad al igual que la vejez. (30) Cuadro 3. Los nuevos eventos traumáticos resignifican anteriores aún décadas después, aumentando los síntomas. Los traumas tempranos o en cualquier momento de la vida pueden estar asociados a una pobre salud física y mental en la vejez. (24, 28, 29, 32, 48, 51, 54) Según los estudios de Golier y Yehuda, la prevalencia del trastorno por estrés postraumático (TEPT) en sobrevivientes del Holocausto después de 45 años de las situaciones traumáticas es de un 50% en personas que tienen

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CUADRO 3. EFECTOS DEL STRESS A TRAVÉS DE LA VIDA EN EL CEREBRO, LA CONDUCTA Y LA COGNICIÓN.

Lupien SJ, Nature Review Neuroscience, 2009.

CUADRO 4. EDAD Y VULNERABILIDAD BIOLÓGICA

GLUCOCORTICOIDES GLUTAMATO  MPLITUD DE LA A CURVA DE SECRESIÓN DE CORTISOL

de 50 a 79 años, por lo tanto el TEPT puede durar décadas aunque los síntomas se suelen ir haciendo más moderados. Los cambios que se producen con la edad: psicológicos, cognitivos o somáticos pueden interactuar con la expresión sintomática del TEPT. El envejecimiento y el TEPT comparten variables neurobiológicas. (17, 60) Cuadro 4.

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No está claro si estos cambios son transgeneracionales, aunque el TEPT en los padres parece ser un factor de riesgo importante para padecer TEPT, lo cual se observó en hijos de sobrevivientes del Holocausto y más recientemente en hijos de mujeres sobrevivientes al atentado a las Torres Gemelas. Se vio que los hijos de sobrevivientes tienen excreción de cortisol en la orina significativamente menor y menor cortisol en la saliva, lo cual no tuvo correlación con la severidad del TEPT de los padres, lo que nos habla de cambios neuroendocrinos epigenéticos. (64) Se realizó un estudio con 778 mellizos de 51 a 60 años que tenían actividad militar en EEUU durante la “Era Vietnam” (1965-1975). El 72% no había estado en combate. Fueron evaluados cognitivamente a los 20 años y luego de un seguimiento a 35 años se midió cortisol en la saliva, que estaba disminuido, y se los testeó cognitivamente. En el testeo cognitivo se observaron: déficit en memoria visuoespacial, déficit en velocidad de procesamiento y disfunción ejecutiva. Un dato interesante es que la habilidad cognitiva a los 20 años fue un predictor significativo de los niveles de cortisol en la mediana edad, lo que se explicó por la teoría de la vulnerabilidad. (13) Recientemente se realizó un estudio sobre la relación del TEPT, el trauma y la personalidad. Se dividió a los participantes en 4 grupos: personas con TEPT al momento del estudio; aquellos con TEPT en algún momento de la vida; personas que habían sufrido trauma; y controles. Se compararon los grupos incluyendo los rasgos de personalidad con el cortisol basal. Se midieron el cortisol y la ACTH en 3 diferentes momentos del día y no se encontraron diferencias significativas entre los 3 grupos y controles; sí se encontró correlación del cortisol con rasgos de personalidad introvertidos y escrupulosos; es interesante la relación entre rasgos de personalidad y el cortisol. El trauma repetido se correlacionó con la sensibilización de receptores a glucocorticoides. (45) Otro factor de vulnerabilidad biológica es el polimorfismo del transportador de serotonina (5-HTTLPR) que modifica la asociación de los eventos traumáticos en la vida y la posibilidad de desarrollar depresión. La presencia de alelo corto del 5-HTTLPR aumenta la vulnerabilidad. (5) Estos resultados se replicaron en diferentes estudios, aunque otro realizado en adultos mayores no lo replicó. (55) Ritchie (2009) examinó la sintomatología depresiva y los eventos protectores en la niñez en 942 personas de la comunidad de 65 a 92 años, teniendo en cuenta variables demográficas y eventos recientes posibles de ser causa de depresión (viudez, eventos negativos, enfermedad vascular o neurológica y discapacidad). Se observó que la exposición a trauma temprano dupli-

Capítulo 3 | 61

ca el riesgo de depresión en gerontes y aumenta el número de recurrencias de la depresión. Los eventos que se asociaron con riesgo son la excesiva implicancia en los problemas parentales, pobreza, trastornos mentales de los padres, castigos excesivos, abuso verbal, humillación y maltrato de un adulto ajeno a la familia. Se observaron interacciones entre el alelo del transportador de serotonina (5-HTTLPR ‘L’) y los factores de riesgo. (42) En un estudio acerca de la salud física, depresión y ansiedad de 136 adultos mayores que recibían atención domiciliaria, o sea, población vulnerable por diferentes causas, se evaluó estado mental y funcionalidad. El 49% de los participantes refirió haber tenido exposición a trauma. En el Cuadro 5 se ven los eventos reportados. CUADRO 5. FRECUENCIA DE LOS EVENTOS TRAUMÁTICOS REPORTADOS EN PERSONAS CON ATENCIÓN DOMICILIARIA.

30%

20%

Desastre natural

Otro

Abuso sexual infantil

Guerra

Violencia hacia un ser querido

Robo

Crimen violento

Exposición al ridículo

Accidente

0%

Pérdida inesperada de un ser querido

10%

Cuando se comparó a estos sujetos con los que no reportaron historia de trauma, se observó que tenían en promedio 3 años menos, tenían al menos una enfermedad crónica, tomaban 2 o más medicamentos no psiquiátricos y reportaban no estar bien de salud. Tenían, además, más síntomas somáticos y de ansiedad, y cumplían más frecuentemente criterios para trastorno por ansiedad y otros trastornos psiquiátricos. Las mujeres tenían más

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quejas somáticas, cáncer y trastornos digestivos, mientras que los hombres aumento de riesgo de diabetes y artritis. Todos tenían más discapacidad y enfermedades crónicas y menos capacidad de afrontamiento. La conclusión fue que la exposición a trauma tiene un impacto negativo en la salud y la calidad de vida. (38) Una conceptualización que demostró ser útil como predictora de resiliencia y estrés con deterioro funcional en gerontes es la de carga alostática. Un circuito regula en el cerebro los sistemas conductuales y fisiológicos de respuesta al estrés, procesos que pueden ser adaptativos en el corto plazo (alostasis) y desadaptativos en el largo plazo (carga alostática), e involucran el cerebro y el cuerpo, por lo que la alostasis y la carga alostática pueden afectar en forma conjunta la vulnerabilidad a enfermedades mentales y físicas dependientes del cerebro y relacionadas con el estrés. La carga alostática es la desregulación biológica del cuerpo resultado de los intentos para adaptarse a las demandas de la vida. El estrés psicosocial afecta significativamente la carga alostática. Los marcadores de carga alostática son: 1. Excreción urinaria de cortisol de 12 horas nocturnas. 2. Excreción urinaria de norepinefrina de 12 horas nocturnas. 3. Excreción urinaria de epinefrina de 12 horas nocturnas. 4. Nivel plasmático de DHEA. 5. Presión arterial sistólica. 6. Presión arterial diastólica. 7. Obesidad. 8. HDL plasmática. 9. Relación colesterol total/HDL. 10. Hemoglobina glicosilada en sangre. (34, 46)

2. SITUACIONES TRAUMÁTICAS Y MEMORIA La memoria no es una función simple, sino que, según la concepción actual, la memoria se compone de diferentes sistemas que funcionan independientemente y que se interrelacionan y se superponen entre sí. Los distintos tipos de memoria se conservan o se alteran en diferentes patologías generando un amplio espectro que puede ser de difícil diagnóstico diferencial: los trastornos de la memoria en el envejecimiento, en el deterioro cognitivo leve y en las demencias.

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Los trastornos de la memoria pueden estar asociados a patologías diversas sistémicas o neurológicas y a trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, la depresión, el trastorno bipolar, el trastorno por ansiedad generalizada y el trastorno por estrés postraumático. (6, 7, 9, 14) Durante las situaciones de estrés se libera noradrenalina y cortisol. El locus coeruleus libera noradrenalina, que interviene en diversas respuestas, como la respuesta al miedo y al dolor, la vigilancia, la respuesta cardiovascular y la actividad motora. Las proyecciones del locus coeruleus van hacia la corteza cerebral, el hipocampo, el tálamo, el cerebro medio, el tallo cerebeloso y la médula espinal. O sea, interviene en reacciones centrales y periféricas. La liberación de cortisol se incrementa. Hay aumento de liberación de factor liberador de corticotrofina, que estimula la liberación de ACTH por hipófisis y liberación de cortisol por las glándulas adrenales. (58) El estrés agudo mejora el rendimiento de la memoria, específicamente la percepción y la codificación de la misma, en lo cual están implicados la amígdala, el hipocampo y la corteza prefrontal. Los corticosteroides son moduladores potentes de las funciones cognitivas por inducir cambios rápidos no genómicos y cambios lentos genómicos que se expresan varias horas después del trauma, afectando la neuroplasticidad cerebral. Los cambios rápidos serían producto del efecto conjunto de los corticosteroides y las catecolaminas. Por su efecto en las estructuras temporales mediales y en corteza prefrontal afectan la excitabilidad neuronal y los procesos de recuperación y consolidación de la memoria. (20, 25, 36, 43) El hipocampo es una de las estructuras más afectadas en el estrés crónico. El hipocampo está asociado a los procesos emocionales en su relación con la amígdala, con el aprendizaje y con la memoria. Los esteroides participan de la regulación de la neurogénesis en las neuronas granuladas del gyrus dentado del hipocampo. (16, 62, 63) El estrés, por hipercortisolemia, aumento de glutamato y otros aminoácidos excitatorios, puede suprimir la neurogénesis por neurotoxicidad y disminución de factores neurotróficos produciendo atrofia hipocampal. Se deteriora la memoria, el aprendizaje y la adaptación emocional. Los estresores repetidos en la infancia y en la adultez, al igual que la enfermedad afectiva recurrente, generan una disminución de BDNF que explica síntomas como la disfunción cognitiva y general, la mayor refractariedad al tratamiento y una mayor posibilidad de demencia en la vejez en pacientes con alta recurrencia afectiva. Recientemente se ha publicado un estudio noruego que se realizó con su-

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jetos con trastorno bipolar o esquizofrenia, donde se muestra que la aceleración del metabolismo del cortisol que se produce en dichos trastornos podría ser la causa específica de la vulnerabilidad al estrés que evidencian los individuos con esas patologías. (49) Además de disminución del tamaño del hipocampo, puede haber disminución del tamaño de la amígdala y alteración de ondas eléctricas en las zonas frontal y temporal del cerebro. (19, 37, 39, 52) Se estudiaron las modificaciones en el cortisol, los cambios en la memoria y los cambios en el tamaño del hipocampo en sobrevivientes del Holocausto y en veteranos de Vietnam. Se observaron déficit en la memoria explícita. Pacientes que desarrollaron trastorno por estrés postraumático mostraron trastornos en el aprendizaje, en el aprendizaje verbal y en el recuerdo diferido. La atrofia hipocampal es controvertida. (16, 61, 62) En otro estudio se evaluó la memoria en sobrevivientes del Holocausto y su asociación con el TEPT y con la edad. Testearon memoria explícita y memoria implícita en 31 personas sobrevivientes con TEPT y 16 sin TEPT y 35 personas judías no expuestas al Holocausto. Los sujetos debían memorizar 6 pares de palabras no relacionadas entre sí. Las personas con TEPT pudieron recordar menos palabras y el 36% presentó deterioro cognitivo significativo. Cuanto mayor era la persona, más deterioro. Los sobrevivientes sin TEPT recordaron menos palabras en el testeo que las personas no expuestas. Las conclusiones fueron que en sobrevivientes del holocausto con TEPT se observó marcado deterioro de la memoria explícita pero no de la implícita, lo que puede ser un factor de riesgo o una consecuencia del TEPT crónico, y que la edad produce en este grupo deterioro aún mayor. (17) Cuadro 6. CUADRO 6. RECUERDO DIFERIDO EN SOBREVIVIENTES DEL HOLOCAUSTO CON Y SIN TRAS­

Número de palabras recordadas

TORNO POR ESTRÉS POSTRAUMÁTICO VS. CONTROLES .

Sujetos controles (N=35)

Sobrevivientes del Holocausto sin TEPT (N=16)

12

Sobrevivientes del Holocausto con TEPT (N=31)

10 8 6 4 2 0 55

65

75

85

55

65

75

Edad (años)

85

55

65

75

85

Capítulo 3 | 65

Varios autores han sugerido una asociación posible entre eventos traumáticos en la vida y demencia. Para estudiar esta relación, Charles y col. (2006) realizaron un estudio retrospectivo y comparativo basado en la información que se obtuvo a través de los cuidadores informales de 565 pacientes con demencia según el DSM IV. La primera parte constó de cuestionarios que llenaron los cuidadores acerca de eventos en la vida que pudieran tener relación con el desarrollo de la demencia. En una segunda parte los eventos reportados se clasificaron en 4 categorías diferentes: pérdidas; estrés prolongado repetido; traumas psicológicos; y depresión inducida por los eventos. El 79% de los cuidadores relacionó la demencia del paciente con uno o más eventos: muerte del cónyuge (15,39%), muerte de los padres (15%), dificultades familiares (10,08%), anestesia (8,49%), muerte de hijos (4,42%), enfermedades médicas (4%), depresión (3,89%), jubilación (3,89%), problemas financieros (2,65%), soledad (2,65%), mudanza (1,76%), caídas (1%), consumo de alcohol (0,8%), traumatismo (0,53%), cuidado del cónyuge (0,35%), institucionalización y cambio de cuidador (0,17%). Reagrupando los datos: el 82,71% de las respuestas estuvieron asociadas a estrés prolongado, un 62,85% a pérdida real o simbólica y un 39% a evento traumático. Las consecuencias de los eventos de la vida asociados a estrés crónico o repetido y la presencia de un trauma temprano, tal como se mencionó anteriormente, se caracterizan por su permanencia, lo cual tiene un efecto negativo sobre el hipocampo. O sea, que puede ser decisivo en el desencadenamiento de un proceso degenerativo, y descompensatorio en personas mayores con vulnerabilidad genética, biológica o psicosocial a la demencia. Los eventos negativos son un factor relacionado pero no causales directas de demencia. (6) Alicia Kabanchik (1996) realizó un estudio en el Servicio de Neurología, Área de Investigación de Trastornos Cognitivos del Hospital Donación Francisco Santojanni, con el objeto de establecer la relación entre el desencadenamiento de las demencias degenerativas primarias y situaciones vitales críticas que no fueron adecuadamente elaboradas y cursaron en su mayor parte con depresión. La población se constituyó con 153 personas que concurrieron al Servicio de Psicopatología de dicho hospital, 60 personas con demencia (34 mujeres y 26 hombres) y 93 sin demencia (60 mujeres y 33 hombres). Observó que el problema residiría no en el estresante sino en la capacidad de elaboración psíquica del sujeto y que en las mujeres con demencia el tiempo entre el estrés y el síntoma en la memoria sería menor que en los hombres con demencia. Dice: “Esto podría relacionarse con

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factores emocionales, biológicos y mayor predisposición a la demencia; los hombres tienen mayor capacidad de disociar”. En este estudio el grado de estrés fue moderado y en las mujeres con y sin demencia el estresante más frecuente fue la viudez, y en los hombres con y sin demencia la jubilación. Una de las conclusiones fue que “si el paciente pudiera acceder a la consulta durante las primeras etapas de desorganización psíquica, a través de un trabajo psicoterapéutico podría, tal vez, retardar la aparición de la enfermedad, ya que este tipo de tratamientos puede ayudar a los sujetos a salir de la fragmentación funcional y el aislamiento, acompañado de tratamiento médico adecuado.” (26)

METODOLOGÍA Se realizó un trabajo de campo, descriptivo, acerca de los trastornos de la memoria en personas mayores de 65 años y se diferenció la incidencia de los trastornos de la memoria en sujetos que han atravesado situaciones traumáticas en su vida. El universo estuvo conformado por 60 personas mayores de 65 años que concurrían a la consulta psiquiátrica o personas de la comunidad. 1º. Evaluación de ánimo y memoria en función de excluir de la muestra a pacientes con depresión y con demencia al momento del estudio con: el Inventario de Depresión de Beck considerando como criterio de exclusión la puntuación en Inventario de Beck mayor de 10; el Mini Mental State de Folstein para evaluación cognitiva, considerando como criterio de exclusión la puntuación menor a 26. 2º. Evaluación de la memoria con: •el test Auditivo-Verbal de Rey para evaluar aprendizaje, memoria explícita (declarativa) verbal y recuerdo diferido. 3º. Entrevista clínica semidirigida en función de definir la subpoblación de pacientes con antecedentes de situaciones traumáticas a lo largo de la vida.

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4º. Comparación de aprendizaje, memoria verbal y recuerdo diferido según el Test Auditivo-verbal de Rey entre sujetos que han sufrido una o más situaciones traumáticas en su vida y los que no. 5º. Criterios de inclusión: •población mayor de 65 años; •pacientes de ambos sexos; •puntaje en Mini Mental State igual o mayor a 26; •puntaje en Inventario de Beck menor de 10. 6º. Criterios de exclusión: •presencia de depresión: puntaje en Inventario de Beck mayor de 10; •presencia de demencia: puntaje en Mini Mental State de Folstein menor de 26; •presencia de psicosis; •presencia de enfermedades neurológicas: enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, hidrocefalia normotensiva, tumor cerebral, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad convulsiva, hematoma subdural, esclerosis múltiple, historia de trauma encefálico seguido de déficit neurológicos; •presencia de enfermedades sistémicas no compensadas: enfermedades cardiovasculares, enfermedades respiratorias, cáncer en etapa de tratamiento activo, anemia, diabetes, hipotiroidismo; •tratamiento con: inhibidores de la colinesterasa o memantina, benzodiazepinas: permitido clonazepam o alprazolam hasta 1 mg/d, iniciación de tratamiento con antidepresivos dentro de las 4 semanas, colinérgicos o anticolinérgicos (incluir antidepresivos tricíclicos).

ANÁLISIS DE LOS DATOS SOBRE MEMORIA Los baremos son los valores normales para una población. Se utilizaron los baremos del Programa de Enfermedad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos de la ciudad de Buenos Aires, Hospital Torcuato de Alvear. Se calculó para cada persona el desempeño de recuerdo diferido en la prueba de memoria: Test Auditivo-Verbal de Rey (RAVLT). Se convirtió cada desempeño en recuerdo diferido a puntaje “z”. El puntaje “z” es una medida estadística que nos permite comparar desempeños

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entre grupos que tienen distintas medias y desvíos estándar. En éste caso tenemos distintas medias y desvíos estándar por edad y sexo. Al convertir todos los desempeños en puntaje “z” se pueden comparar los desempeños expresados como distancia en desvío estándar de la media. Por ejemplo: 0,83 z es 0,83 desvío sobre la media. O - 0,83 z es - 0,83 desvíos debajo de la media. Criterio de afectación de la memoria: todo desempeño superior a cero “z” es normal alto; supera la media. Un desempeño entre 0 y menos 1”z” es normal (dentro de un desvío estándar debajo de la media). Un desempeño entre -1 y - 2 “z” es disminución de la capacidad (“dis”), y un desempeño debajo de -2 es déficit de la función (“det”).

ANÁLISIS DE LOS DATOS SOBRE SITUACIONES TRAUMÁTICAS Tal como se presenta en la Tabla 1, la muestra definitiva quedó conformada por 60 sujetos divididos en dos subgrupos a partir de la información provista por la entrevista. El 53 % de los sujetos evaluados refirió haber tenido experiencias traumáticas en su vida y el 47 % restante no. TABLA 1. CONFORMACIÓN DE LA MUESTRA DEFINITIVA. N

%

Con experiencia traumática

32

53

Sin experiencia traumática

28

47

Total

60

100

TABLA 2. LAS SITUACIONES TRAUMÁTICAS PADECIDAS HAN SIDO: Situación traumática

Número de personas que la padecieron

Muerte inesperada

17

Abuso sexual

1

Asalto

14

Aborto

2

Detención violenta

1

Accidente automovilístico

3

Amenaza con armablanca o de fuego

2

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De las 32 personas que han padecido situaciones traumáticas: 21 (65,63%) han tenido una situación traumática, 9 personas (28,12%) han tenido dos, y 2 personas (6,25%) han tenido tres. Cuadro 7 Las situaciones traumáticas padecidas figuran en la Tabla 2. CUADRO 7.

60 50 40 30 20

EXPERIENCIA TRAUMÁTICA

10

SIN EXPERIENCIA TRAUMÁTICA

0 60 SUJETOS

ANÁLISIS DE LOS DATOS DE LA RELACIÓN ENTRE SITUACIONES TRAUMÁTICAS Y TRASTORNOS DE LA MEMORIA Personas con experiencias traumáticas: 32 • memoria normal: 16 = 50%; • memoria disminuida: 6 = 18,75%; • memoria deteriorada: 10 = 31,25%. Personas sin experiencias traumáticas: 28 • memoria normal: 18 = 64,29%; • memoria disminuida: 4 = 14,29%; • memoria deteriorada: 6 = 21,43%. El procesamiento de la información y su sistematización se realizó básicamente a través de dos cuadros: una base de datos y un cruce de variables. Tablas 3 y 4.

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TABLA 3. ANÁLISIS DE LOS DATOS. Con trastornos de la memoria SI

16 (61,54%)

NO

10 (39,46%)

TOTAL

26

Situaciones traumáticas

TABLA 4. ANÁLISIS DE LOS DATOS. Sin trastornos de la memoria

Situaciones traumáticas

SI

16 (47,06 %)

NO

18 (52,94 %)

TOTAL

34

DISCUSIÓN Los resultados que se obtuvieron muestran que las personas de la comunidad, o que concurren a la consulta psiquiátrica, que han tenido una o más situaciones traumáticas a lo largo de la vida presentan más trastornos de la memoria después de los 65 años que las personas que no han padecido situaciones traumáticas. De las personas con experiencias traumáticas un 50% tuvo memoria normal y el otro 50% trastorno de la memoria: disminuida (menos 1 desvío estándar de z=) el 18,75% y deteriorada (más 1 desvío estándar de Z) el 31,25%. De las personas sin experiencias traumáticas un 64,29% tuvieron memoria normal y el 35,72% restante tuvieron trastorno de la memoria: disminuida (menos 1 desvío estándar de z=) el 14,29% y deteriorada (más 1 desvío estándar de Z) el 21,43%. El 61,53% de las personas que presentaron trastornos de la memoria habían padecido situaciones traumáticas, mientras que de las personas sin trastornos de la memoria habían padecido situaciones traumáticas el 47,05 %. Cuando se observan las diferencias según edad y género, se ve que en la población más joven, de 65 a 69 años, no se corroboró que las personas que

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sufrieron situaciones traumáticas tuvieran disminución de la memoria. En cambio, en la población mayor de 85 años el 80% de las personas con situaciones traumáticas presentó memoria deteriorada. Es posible que la superposición de las consecuencias cerebrales del trauma y del proceso de envejecimiento, como consta en el marco teórico, sea responsable de este resultado. El nivel de educación no modificó los trastornos de la memoria en esta muestra.

CONCLUSIONES La conclusión más importante de este estudio es que las personas de la comunidad o que concurren a la consulta psiquiátrica que han tenido una o más situaciones traumáticas a lo largo de la vida presentan más disminución o deterioro de la memoria después de los 65 años que las personas que no han padecido situaciones traumáticas. En las personas con edad más avanzada el deterioro de la memoria asociada a las situaciones traumáticas es mayor. Las mujeres muestran más trastornos de la memoria asociados a situaciones traumáticas. Hay que tener en cuenta que las mujeres presentan más trastornos cognitivos que los hombres en población general. Sería interesante que en el futuro se pueda replicar este estudio con una muestra mayor para poder sacar conclusiones más precisas, ya que trauma y trastornos cognitivos son temas que se presentan frecuentemente en nuestra práctica clínica.

BIBLIOGRAFÍA 1. American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; 4a ed. American Psychiatric Association, New York, John Willey, 2002. 2. Beck A. T., Ward C. H., Mendelson M. y col.: An inventory for measuring depression. Arch. Gen. Psychiatry, 1961 Jun; 4: 561-71. 3. Bottinelli M. M. y col.: Metodología de la investigación, herramientas para un pensamiento científico complejo. Ed. Buenos Aires, el autor, 2003. ISBN 987-43-5825-4. 4. Breslau N., Davis G. C., Andreski P., Peterson E.: Traumatic events and posttraumatic stress disorder in an urban population of young adults. Arch. Gen. Psychiatry, Ed. American Medical Association, 1991 Mar; 48(3): 216-22. 5. Caspi A., Sugden K., Moffitt T. E. y col.: Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science, 2003; 301(5631): 386–9.

72 | Capítulo 3

6. Charles E., Bouby Serieys V., Thomas P., Clement J. P.: Links between life events, trau­ matism and dementia; an open study including 565 patients with dementia. Encephale, Ed. Association Française de Psychiatrie Biologique, 2006 Oct; 32: 746-52. 7. Clement J. P., Darthout N., Nubukpo P.: Life events, personality and dementia. Psychol. Neuropsychiat. Vieil, ed. John Libbey Eurotext, 2003 Jun; 1(2): 129-38. 8. Deeg D. J., Huizink A. C., Comijs H. C., Smid T.: Disaster and associated changes in physical and mental health in older residents. Eur. J. Public Health, ed. Oxford Journals, 2005 Apr; 15(2): 170-4. 9. Ducrocq F., Vaiva G., Cottencin O.: Posttraumatic stress, post-traumatic depression and major depressive episode: literature. Encephale, ed. Association Française de Psychiatrie Biolo­ gique, 2001 Mar-Apr; 27(2): 159-68. 10. Evans D. A., Funkenstein H. H., Albert M. S. y col.: Prevalence of Alzheimer’s disease in a community population of older persons higher than previously reported. JAMA, ed. Ame­ rican Medical Association, 1989; 262: 2.551-2.556. 11. Felten B. S., Hall J. M.: Conceptualizing resilience in women older than 85: overcoming adversity from illness or loss. J. Gerontol. Nurs., ed. National Guideline Clearinghouse, 2001 Nov; 27(11): 46-53. 12. Folstein M. F., Folstein S., Mchugh P. R.: Mini-mental State: a practical method for grading the cognitive state of patients for the clinicians. J. Psych. Res. 1975; 12 (3):189-198. 13. Franz C. E.: Cross sectional and 35 year longitudinal assessment of salivary cortisol and cog­ nitive functioning: The Vietnam Era Twin Study of Aging. Psychoneuroendocrinology 2011; 36(7): 1.040-1.052. 14. Gerrity M. S., Corson K., Dobscha S. K.: Screening for posttraumatic stress disorder in veterans affaires primary care patients with depression symptoms. J. Gen. Intern. Med., Ed. Blackwell Synergy, 2007 Sep; 22(9): 1321- 4. Epub 2007 Jul 17. 15. Gillespie C. F., Phifer J., Bradley B. y col.: Risk and resilience: genetic and environmental influences on development of the stress response. Depress Anxiety 2009; 26(11): 984-992. 16. Golier J. A., Yehuda R., De Santi y col.: Absence of hippocampal volume differences in survivors of the Nazi Holocaust with and without posttraumatic stress disorder. J. Psychiatry Res., Ed. Elsevier, May 30; 139(1): 53-64. 17. Golier J. A., Yehuda R., Lupien S. J. y col.: Memory performance in Holocaust survivors with posttraumatic stress disorder. Am. J. Psychiatry, 2002 Oct; 159(10): 1.682-8. 18. Hardy S. E., Concato J., Gill T. M.: Stressful life events among community-living older persons. J. Gen. Intern. Med., Ed. William M. Tierney and Martha S. Gerri, 2002 Nov; 17(11): 832-8. 19. Heim C., Nemeroff C. B.: The role of childhood trauma in the neurobiology of mood and anxiety disorders: preclinical and clinical studies. Biol. Psychiatry, 2001; 49(12): 1.023-39. 20. Henckensa M. J., van Wingena G. A., Joëlsb M. y col.: Time-dependent corticosteroid mo­ dulation of prefrontal working memory processing. PNAS, 2011 April 5; 108(14): 5.801-5.806. 21. Holbrook T. L., Hoyt D. B.: The impact of major trauma: quality of life outcomes are worse

Capítulo 3 | 73

in women than in men, independent of mechanism and injury severity. J. Trauma, Ed. Bassil Pruitt, 2004 Feb; 56(2): 284-90. 22. Hyman S., Nestler J., Malenka R.: Mood and emotion. Ed. McGraw Hill, 2002; ISBN 0-8385-6379-1. 23. Instituto de Estadísticas y Censos: Censo 2010. 24. Jamieson D. J., Steege J. F.: The association of sexual abuse with pelvic pain complaints in a primary care population. Am. J. Obstet. Gynecol., 1997; 177: 1.408-1.412. 25. Joëls M.: Functional actions of corticosteroids in the hippocampus. Eur. J. Pharmacol., 2008; 583: 312-321. 26. Kabanchik A.: Factores psicológicos asociados a la aparición de las demencias degenerativas tardías. Universidad de Buenos Aires, Facultad de Medicina, Tesis del Doctorado, 1996. 27. Kessler R. C., Sonnega A., Bromet E. y col.: Posttraumatic stress disorder in the National Comor­ bidity Survey. Arch. Gen. Psychiatry, Ed. American Medical Association, 1995 Dec; 52(12): 1.048-60. 28. Krause N., Shaw B. A., Cairney J.: A descriptive epidemiology of lifetime trauma and the physical health status of older adults. Psychol. Aging, 2004; 19: 637-648. 29. Krause N.: Lifetime trauma, emotional support, and life satisfaction among older adults. Gerontologist, 2004; 44: 615-623. 30. Lupien S. J., McEwen B. S., Gunnar M. R., Heim C.: Effects of stress throughout the li­ fespan on the brain, behaviour and cognition. Nat. Rev. Neurosci., 2009 Jun; 10(6): 434-45. 31. Manji H. K., Chen G.: PKC, MAP kinases and the BCL2 family of proteinkinases long term targets for mood stabilizers. Mol. Psychiatry, ed. Julio Licinio, 2002; Suppl 1: 46-56. 32. McCauley J., Kern D. E., Kolodner K. y col.: Clinical characteristics of women with a his­ tory of childhood abuse: unhealed wounds. JAMA, 1997; 277: 1.362-1.368. 33. McEwen B. S., Gianaros P. J.: Central role of the brain in stress and adaptation: links to socioeconomic status, health, and disease. Ann. N. Y. Acad. Sci., 2010 Feb; 1.186: 190–222. 34. McEwen B. S., Gianaros P. J.: Stress and allostasis-induced brain plasticity. Annu. Rev. Med., 2011; 62: 431-45. 35. Milner B., Squire L. R., Kandel E. R.: Cognitive neuroscience and the study of memory. Neuron. Rev., 1998; 20: 445-468. 36. Morgan C. A. 3rd, Doran A., Steffian G. y col.: Stress-induced deficits in working memory and visuo-constructive abilities in special operations soldiers. Biol. Psychiatry, 2006 Oct 1; 60(7): 722-9. 37. Perroud N., Courtet P., Vincze I. y col.: Interaction between BDNF Val66Met and childhood trauma on adult’s violent suicide attempt. Genes. Brain Behav., 2007; 19:19. 38. Petkus A. J., Gum A. M., King-Kallimanis B. y col.: Psychological distress and somatic symptoms in homebound older adults. Am. J. Geriatr. Psychiatry, 2009; 17 (9): 810-818. 39. Post R. M.: Role of BDNF in bipolar and unipolar disorder: clinical and theoretical implica­ tions. J. Psychiatric Res., ed. Elsevier, 2007 Dec; 41(12): 979-90. 40. Rey A.: L ‘examen clinique en psychologie [clinical tests in psychology]. Paris; Presses Univer­ sitaires de France, 1964.

74 | Capítulo 3

41. Ritchie K.: Mild cognitive impairment: an epidemiological perspective. Dialogues Clin. Neu­ rosci., ed. Servier, 2004; 6: 401-08. 42. Ritchie K., Jaussent I., Stewart R. y col.: Association of adverse childhood environment and 5-HTTLPR Genotype with late-life depression. J. Clin. Psychiatry, 2009 Sept; 70(9): 1.2811.288. 43. Roozendaal B.: Systems mediating acute glucocorticoid effects on memory consolidation and retrieval. Prog. Neuropsychopharmacology Biol. Psychiatry, 2003; 27: 1.213-1.223. 44. Samaja J.: Epistemología y metodología. Elementos para una teoría de la investigación cien­ tífica. Ed. Eudeba, 1993; ISBN 950-23-0931-6. 45. Savic D., Knezevic G., Damjanovic S., y col.: The role of personality and traumatic events in cortisol levels - Where does PTSD fit in? Psychoneuroendocrinology, 2011 Nov 29. 46. Seeman T. E., McEwen B. S., Rowe J. W., Singer B. H.: Allostatic load as a marker of cumulative biological risk: MacArthur studies of successful aging. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2001 Apr 10; 98(8): 4.770-5. 47. Shea A., Walsh C., MacMillan H. Steiner M.: Child maltreatment and HPA axis dysregula­ tion: relationship to major depressive disorder and post traumatic stress disorder in females. Psychoneuroendocrinology, 2005; 30(2): 162-78, 2. 48. Spertus I. L., Yehuda R., Wong C. M. y col.: Childhood emotional abuse and neglect as predictors of psychological and physical symptoms in women presenting to a primary care practice. Child Abuse Negl. 2003; 27: 1.247-58. 49 Steen N. E., Methlie P., Lorentzen S. y col.: Increased systemic cortisol metabolism in pa­ tients with schizophrenia and bipolar disorder: a mechanism for increased stress vulnerability. J. Clin. Psychiatry, 2011; 72(11): 1.515-21. 50. Stefani D., Feldberg C.: Estrés y estilos de afrontamiento en la vejez: un estudio comparati­ vo en senescentes argentinos institucionalizados y no institucionalizados. Anales de Psicolo­ gía, ed. A Journal of Psychology, 2006; 22 (2): 267-272. 51. Stein M. B., Lang A. J., Laffaye C. y col.: Relationship of sexual assault history to somatic symptoms and health anxiety in women. Gen. Hosp. Psychiatry, 2004; 26:178-183. 52. Teicher M. H., Andersen S. L., Polcari A. y col.: Developmental neurobiology of childhood stress and trauma. Psychiatr. Clin. North Am., 2002; 25(2): 397-426. 53. Teicher M. H., Andersen S. L., Polcari A. y col.: The neurobiological consequences of early stress and childhood maltreatment. Neurosci. Biobehav. Rev., 2003; 27 (1-2): 33- 44. 54. Turner R. J., Lloyd D. A.: Lifetime traumas and mental health: the significance of cumulative adversity. J. Health Soc. Behav. 1995; 36: 360-376. 55. Uher R., McGuffin P.: The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the aetiology of mental illness: review and methodological analysis. Mol. Psychia­ try, 2008; 13(2): 131-46. 56. Van Steren A. H.: Imaging stress effects on memory: a review of neuroimaging studies. Can. J. Psychiatry, 2009; 54(1): 16-27.

Capítulo 3 | 75

57. Vázquez C., Sanz J.: Fiabilidad y valores normativos de la versión española del inventario para la depresión de Beck de 1978. Clínica y Salud 1997; 8(3): 403-422. 58.  Vermetten E., Dorahy M. J., Spiegel D.: Traumatic dissociation. Neurobiology and treatment. American Psychiatric Publishing, Washington, 2007. ISBN 978-1-58562-196-5. 59. Weinstock M.: The long-term behavioural consequences of prenatal stress. Neuroscience and Biobehavorial Reviews, 2008; 32: 1.073-1.086. 60. Yehuda R., Schmeidler J., Siever L. J., Binder-Brynes K. y col.: Individual differences in posttraumatic stress disorder symptom profiles in Holocaust survivors in concentration camps or in hiding. J. Trauma Stress, 1997 Jul; 10(3): 453-63. 61. Yehuda R.: Psychological Trauma. Review of Psychiatry, ed. American Psychiatry Press, Vol. 17, 1998; ISBN 0-88048-837-9. 62. Yehuda R., Golier J. A., Halligan S. L. y col.: Learning and memory in Holocaust survivors with posttraumatic stress disorder. Biol. Psychiatry, ed. Elsevier, 2004 Feb 1; 55(3): 291-5. 63. Yehuda R., Golier J. A., Tischler L. y col.: Hippocampal volume in aging veterans with and without post-traumatic stress disorder: relation to risk and resilience factors. J. Psychiatr. Res., ed. Elsevier, 2006 Jan 27. 64. Yehuda R., Bierer L. M.: Transgenerational transmission of cortisol and PTSD risk. Progress in Brain Research, 2007; 167: 121-135.

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c4.

Encefalopatía hiperamonémica por valproato Dra. Emilia Suárez

El ácido valproico ha sido usado en el tratamiento de la epilepsia por más de cuatro décadas. Con posterioridad se extendió su uso al campo de la psiquiatría. Su principal indicación en este último campo ha sido el tratamiento de la manía y el de mantenimiento del trastorno bipolar. También se lo indica para el tratamiento del desorden esquizoafectivo, el dolor neuropático, la profilaxis de migrañas y los estados de agitación en el autismo, el retardo mental y las demencias. Niveles de 75-100 microgramos/ml son los recomendados en la terapia de mantenimiento del T.B. En general es bien tolerado dentro de estos rangos. Niveles inferiores a los 60 microgramos/ml se asocian a efectos adversos similares a placebo y por encima de los 100 microgramos/ml se asocian a ganancia de peso, temblores, trastornos gastrointestinales, sedación, caída del cabello, trombocitopenia y leucopenia. Los efectos adversos graves son: hepatotoxicidad, hepatitis fulminante, pancreatitis, poliquistosis ovárica, aplasia de médula ósea, teratogénesis y encefalopatía hiperamonémica. Esta última complicación no es muy frecuente,

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pero sí puede ser severa; puede ocurrir aún en ausencia de compromiso funcional hepático y cursa frecuentemente con altos niveles de amonio. Además, la hiperamonemia inducida por ácido valproico puede cursar con ausencia o mínima evidencia de cuadro confusional o alteración de la conciencia. El amonio resulta de la conversión de los alfa-cetoácidos, conversión que se lleva a cabo en el hígado. El ácido valproico puede interferir en este proceso a través de la inhibición de la carbamoilfosfatosintetasa (CPS), primer paso enzimático del ciclo de la urea o actuar indirectamente por depleción de la carnitina. La hiperamonemia se detecta en casi la mitad de los pacientes tratados con AV. Otro camino propuesto en el aumento del amonio es la estimulación de la glutaminasa renal por metabolitos del AV, lo que lleva a un aumento de la glutamina renal. Esta producción influye en el 25% de los niveles de amonio, el resto proviene del hígado. El AV es metabolizado en el hígado y al igual que otros ácidos grasos utiliza carnitina para ser transportado a la mitocondria. El metabolismo hepático del AV comprende tres vías: 1) glucuronización (30-40%); 2) beta-oxidación mitocondrial (40%); 3) omega-oxidación citoplasmática (10%). Normalmente predomina la beta-oxidación que produce metabolitos no tóxicos. Sin embargo, en el mediano y el largo plazo o con dosis altas de AV, o aguda sobredosis, puede ocurrir un pasaje (shift) hacia la omega-oxidación produciéndose metabolitos hepatotóxicos con altos niveles de amonio (ácido pentanoico y acido propiónico). El ácido propiónico también disminuye la NAG (N-acetyl-glutamato) que lleva a la inhibición de la carbamoil-fosfatosintetasa (CPS) con mayor compromiso del ciclo de la urea. Otra causa de reducción de la NAG es la deficiencia de carnitina. El valproato produce déficit de carnitina por distintos y bien conocidos caminos: 1) el VPA se une a la carnitina y produce valproilcarnitina, compuesto hidrosoluble que se excreta por la orina; 2) el VPA inhibe la reabsorción tubular de la carnitina y la acyl-carnitina disminuyendo los niveles de las mismas;

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3) También puede reducir la síntesis de la carnitina por inhibición de la buterobetaína-hidroxilasa y por bloqueo del transportador de membrana de la carnitina; 4) el VPA inhibe el pool de CoA libre, reduciendo la beta-oxidación, la producción de ATP y la recuperación de la acyl-carnitina en carnitina libre. El amonio cruza rápidamente la barrera hematoencefálica e inhibe la recaptación intracelular de glutamato, que estimula el receptor NMDA. La excesiva actividad receptorial del NMDA gatillada por el glutamato extracelular incrementa el riesgo de encefalopatía y reduce el nivel del umbral convulsivo. Por otra parte, la acumulación de glutamina causa aumento de la osmolaridad intracelular, produciendo edema astrocitario y, por ende, edema cerebral. También hay aumento del edema cerebral por acumulación de metabolitos tóxicos del VPA (2 en VPA y 4en VPA). Clínicamente la hiperamonemia por VA puede ser asintomática o presentarse como encefalopatía. La hiperamonemia asintomática se ha reportado en el 51,4% de los pacientes; en otros pacientes tratados con distintos anticonvulsivantes estabilizadores el porcentaje es de 21,7%. Existen otras hiperamonemias transitorias atribuibles a hiperproteinemias o estados hipercatabólicos. La encefalopatía hiperamonémica puede cursar con niveles normales de amonio, si en el líquido extravascular cerebral la amonemia es elevada. Los metabolitos tóxicos del VPA también contribuyen al estado de encefalopatía. La encefalopatía puede ser aguda, subaguda o crónica con progresión a la ataxia, letargo, coma y muerte. Además puede presentarse con signos focales de daño cerebral unilateral o bilaterales y convulsiones. Un diagnóstico incorrecto de estos síntomas entendidos como empeoramiento del cuadro de psicosis o trastorno del ánimo (confusión, actividad motora reducida, letargo) puede llevar al infortunado aumento de la dosis con el consiguiente empeoramiento del paciente. La forma hipoactiva de la encefalopatia también puede confundirse con el empeoramiento de un cuadro depresivo y también llevar a un incremento inadecuado de la dosis de valproato. El laboratorio cursa con función hepática normal siendo los niveles de amonio normales, ligera o marcadamente elevados. El EEG muestra cambios difusos inespecíficos: ritmo lento con predominio de ondas theta y delta, ondas trifásicas o paroxismos de actividad delta rítmica frontal intermitentes.

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También se ha reportado depleción del mioinositol y de la colina, con exceso de glutamina y moderada disminución del N-acetyl-aspartato. Son factores de riesgo las alteraciones del ciclo de la urea debidas a otras causas, la función hepática inmadura, el déficit de carnitina hereditaria o adquirida (dietas), la nutrición deficiente, la polifarmacia, los estados hipercatabólicos, las infecciones urinarias por bacterias productoras de ureasa (proteus mirabilis), las drogas (S-fluouracilo), el mieloma múltiple, etc. No existen factores de riesgo relacionados con la edad o el género. El manejo del cuadro consiste en reducir o cambiar la medicación. En casos severos se recurrirá a la hemodiálisis. La recuperación se produce en pocos días y la suplementación con carnitina puede ser útil.

CASO CLÍNICO Paciente que con diagnóstico de trastorno bipolar II, consulta a los 50 años.

Antecedentes personales Desde niña tenía “carácter muy irritable”. Durante las escolaridades primaria y secundaria se destacó por ser muy buena alumna. En la adolescencia realizó varios tratamientos para adelgazar, en general con anfetaminas. A los 20 años comienza con episodios depresivos de variable intensidad y duración. A los 25 se recibe de profesora de letras y a los 26 años se casa. A los 30 años, viviendo en el exterior, por motivos laborales de su esposo, sufre un episodio francamente maníaco (se escapa a la noche de su casa, y durante dos días tiene relaciones sexuales indiscriminadas con al menos dos hombres distintos). Esto sucede luego de intentar infructuosamente quedar embarazada, desarrollando a posteriori de este episodio la convicción delirante de haber conseguido el embarazo. Es traída a Buenos Aires e internada durante dos meses en un sanatorio psiquiátrico. Desde el alta mantiene tratamiento psiquiátrico y psicoanalítico. Al comienzo y durante un año la medican con Carbonato de Litio, medicación que debe abandonar por edemas importantes en miembros inferiores.

Antecedentes familiares Padre con múltiples episodios de euforia alternantes con cuadros depresivos. Nunca tratado. Empresario exitoso.

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Dos primos hermanos del padre suicidados siendo jóvenes. Prima hermana, por el lado paterno, con diagnóstico de trastorno ciclotímico.

Tratamiento Al suspender el litio, se la medica con valproato de Na en dosis de 1.000mg/d, olanzapina en dosis de 2,5-10mg/d y venlafaxina XR 75mg/d. Esta medicación se mantiene básicamente estable durante más o menos 5 años. La paciente no vuelve a tener episodios severos, sí cuadros depresivos de corta duración e intensidad, que no alteran su cotidianidad, alguno de ellos con cierta ideación paranoica, o períodos de hipertimia donde multiplica sus tareas (piano, canto, baile, idiomas, computación, pintura, etc.). Promediando el quinto año de tratamiento presenta un cuadro confusional agudo con alucinaciones. El laboratorio muestra una urea y una creatinina discretamente elevadas y un clearance de creatinina ligeramente disminuido. Se deriva a consulta nefrológica, la cual no aporta datos relevantes. Se dosa amonio, que se encuentra francamente aumentado (83 mmol/l). Se comienza reducción paulatina del VA e inclusión lenta de lamotrigina. Durante el cambio de medicación se descompensa francamente, pasando alternadamente por cuadros hipomaníacos y depresivos. Se estabiliza alrededor de los 5 meses siguientes requiriendo en casi todo este período acompañamiento terapéutico y medicación antipsicótica (paliperidona 6mg/d). Actualmente compensada con 400mg/d de lamotrigina, 50mg/d de desvenlafaxina y 2,5-5mg/d de olanzapina. Nuevamente buena evolución.

BIBLIOGRAFIA 1. Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy: a brief review. Chandari Lewis, Abhis­ hek Deshpande, George E. Tesar Current medical Research & Opinion ol 28, No 6, 2012, 1039-1042. 2. Amonio e hiperamonemia. Su significado clínico. Raul Carrillo Esper, Maria Fernanda Noriega Iriondo, Rodolfo Sanchez García. Revista de Investigación Médica Sur, México. Vol 15, No 3, Julio-Septiembre 2008. 3. Clay A, Hainline B. Hiperammonemia in the ICU. Chest 2007; 132: 1368-78. 4. Segura-Bruna N, Rodriguez-Campello A, Puente V, Roquer J. Valproate-induced hypera­ mmonemic encephalopathy Acta Neurol Scand 2006 114: 1-7. 5. Coulter DL, Allen RJ. Secondary hyperammonemia. A possible mechanism for valproate encephalopathy. Lancet 1980; 1: 1310-1311.

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c5.

El viraje farmacológico: controversias en el diagnóstico, estrategias terapéuticas y de prevención Dr. Marcelo Marmer

El viraje o switch por antidepresivos continúa siendo el centro de la controversia sobre el beneficio potencial de los antidepresivos durante el episodio depresivo bipolar. Los antidepresivos en general han mostrado eficacia en la fase depresiva del TB, fase asociada con una alta morbilidad y aumento del riesgo de suicidio. El switch por el uso de antidepresivos se caracteriza por su aparición rápida y la suspensión del antidepresivo contribuye con la mejoría del estado clínico pero no siempre es suficiente para el restablecimiento completo. Hay otras causas que pueden precipitar switch o viraje a la manía/hipomanía, además del switch espontáneo y el que describimos por antidepresivos: • Estrés • Deprivación del sueño • Antipsicóticos (Risperidona, Clozapina, Olanzapina, Quetiapina)

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•E  CT •O  tros: anfetaminas, L Dopa, glucocorticoides, broncodilatadores Es muy importante distinguir que hay pacientes diagnosticados como unipolares que hacen un viraje en el curso del tratamiento con antidepresivos, éstos son el centro de la controversia que aquí tratamos. Son los llamados pseudounipolares en la clasificación de Akiskal.

EPIDEMIOLOGÍA Mientras más tiempo se prolongue la terapia antidepresiva, mayor es la probabilidad de viraje a hipomanía/manía. En un trabajo de Post et al., citado por El-Mallakh, se evaluaron las tasas de viraje de 1.035 pacientes tratados con antidepresivos. Durante diez semanas de tratamiento, el 18,2% de los pacientes hizo viraje a hipo/manía, y tras un año de tratamiento, estas cifras se elevaron a un 35,6% (16,4% había experimentado viraje a manía y 19,2% a hipomanía). Autores como Altshuler y Joffe atribuyen el viraje a los antidepresivos hasta transcurridas ocho semanas desde el inicio del tratamiento farmacológico; luego de ese tiempo, sugieren que el viraje podría ser secundario al curso natural fásico de la enfermedad bipolar. Los antidepresivos tienen una tasa de switch que varía entre el 10% y el 70 %. La cifra depende de la heterogeneidad metodológica del diseño de los ensayos realizados. Los AD Tricíclicos han sido asociados a alto riesgo de viraje comparados con otros antidepresivos. La incidencia reportada es entre 9% y 69%. En pacientes con diagnóstico de depresión unipolar (pseudounipolares de Akiskal) los antidepresivos producen una tasa de viraje del 6% a manía e hipomanía. Los pacientes con depresión bipolar presentan un 42,3% de riesgo de switch y con placebo el riesgo es del 4,2 % (Benazzi F., 1997). Peet encontró en depresivos bipolares I y II, tasas de viraje 7 a 15 veces más altas que en depresivos diagnosticados como unipolares. La probabilidad de viraje depende del tipo de antidepresivo utilizado. La venlafaxina puede producir viraje del 13% al 29%, en pacientes con depresión bipolar I y II. El riesgo de switch con venlafaxina es más alto que con paroxetina, sertralina y bupropión. El viraje farmacológico es el mejor predictor para el desarrollo de enfer-

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medad bipolar en pacientes a los que se diagnosticó depresión unipolarcon una especificidad del 100% para un posterior desarrollo de enfermedad bipolar. Por ello se les denomina "pseudounipolares", englobándolos dentro del espectro bipolar como "bipolares tipo III". CUADRO 1. La probabilidad de viraje depende del tipo de antidepresivo utilizado Para ambos tipos de depresión (unipolar-bipolar) • Promedio : 33,7% con tricíclicos, (el triple que con placebo). • 12% con IRSS, (Paroxetina y Sertralina ), los más aconsejables de los IRSS. • 8,33% con IMAO. • 11% con bupropión. • Bottlender R, 1998;. Sachs GS. 1994; Stoll A, et al. 1994; El-Mallakh R. 2001.

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Los pacientes que presentan viraje de modo espontáneo tienen generalmente temperamentos hipertímico o ciclotímico; el temperamento depresivo es el que caracterizaría a los viradores farmacológicos, aunque ningún temperamento es patognomónico. El switch de tipo farmacológico está asociado a peor pronóstico con un incremento del riesgo de switch en episodios posteriores. Características del switch farmacológico: • el switch está asociado a peor pronóstico; • incremento del riesgo de switch en episodios posteriores; • aumento del retardo psicomotor en relación a los pacientes que no hacen switch; • incremento de la posibilidad de hacer ciclos rápidos; • la presencia de episodios mixtos es un riesgo para desarrollar switch. Los pacientes que hacen switch espontáneo y farmacológico tienen antecedentes familiares de bipolaridad. Los pacientes depresivos unipolares que denominamos aquí pseudouni-

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polares, presentan menos antecedentes familiares de bipolaridad. En cuanto a la historia familiar, no hubo diferencias estadísticamente significativas al comparar los antecedentes de enfermedad bipolar en ambos grupos (14,1% para el grupo que viró a hipomanía de modo espontáneo y 11,8% para aquellos que viraron por el uso de antidepresivos), difiriendo estas cifras con el 2,8% de antecedentes familiares de bipolaridad en pacientes depresivos pseudounipolares. Por otra parte, los antecedentes familiares de suicidio consumado en el grupo con hipomanía farmacológica fueron estadísticamente superiores al compararlos con el grupo con hipomanía espontánea (13,7% versus 3,5%). Al evaluarse los parámetros encontrados al momento en que ocurre la hipomanía para ambos grupos, no se encontró diferencia en cuanto al sexo, pero sí en las edades de inicio de los primeros síntomas, en la edad del diagnóstico, y en la edad de la primera hospitalización, siendo éstas más tardías en el grupo de viradores farmacológicos. No hubo diferencias en ninguna característica clínica al comparar la hipomanía espontánea con la farmacológica. Los parámetros clínicos evaluados fueron: disminución del sueño, aumento de la energía, aumento de la autoconfianza, aumento de la capacidad de disfrutar del trabajo más de lo habitual, aumento de las actividades sociales, viajes impulsivos, conducción vehicular imprudente, gastos impulsivos de dinero, negocios riesgosos, menor inhibición conductual, verborrea, impaciencia o irritabilidad, distractibilidad, aumento del impulso sexual, euforia, risa facilitada y taquipsiquia. Sin embargo, la severidad y la duración de los episodios fueron menores en los casos de hipomanía farmacológica. Donde hubo diferencias estadísticamente significativas fue en la causa de hospitalización, siendo el riesgo suicida la causa en el 80% de los viradores farmacológicos y en el 42% de los viradores espontáneos. Por otra parte, se compararon las características clínicas de la hipomanía farmacológica que surgen de un depresivo unipolar o de un depresivo bipolar, y tampoco se hallaron diferencias. La edad de comienzo y la proporción de síntomas atípicos, como la hipersomnia, el retardo psicomotor y la sintomatología psicótica, fueron similares para ambos grupos Los antecedentes familiares de suicidio consumado en el grupo con hipomanía farmacológica fueron estadísticamente superiores al compararlos con el grupo con hipomanía espontánea (13,7% versus 3,5%). El riesgo suicida fue causa del 80 % de internación de los viradores farmacológicos, versus el 42% de los espontáneos. Este subtipo podría representar una variante genética menos penetrante que aquellos que viran de modo espontáneo.

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CUADRO 2. Predictores de viraje a hipomanía a) antecedente previo de hipomanía inducida por fármacos, b) historia familiar de bipolaridad, c) m  arcado temperamento hiperciclotímico y en menor grado depresivo con patrón estacional, d) instalación aguda del cuadro, e) comienzo precoz de la enfermedad (edad menor de 25 años) f) síntomas de tipo mixto g) síntomas atípicos de depresión

La depresión pseudounipolar se presenta con depresiones recurrentes y crónicas, síntomas psicóticos congruentes con el estado de ánimo, retardo psicomotor y escasos intervalos libres. Pueden presentar pocos episodios hipomaníacos o estos pasar desapercibidos, lo que puede llevar al error diagnóstico. Las siguientes son estrategias farmacológicas ante riesgo de viraje: Se aconseja en primer término la coadministración de estabilizadores del ánimo durante el tratamiento con antidepresivos. De ser necesario un antidepresivo, utilizar bupropión en la fase depresiva de pacientes con alto riesgo de switch farmacológico, especialmente combinado a estabilizadores. Tanto los IMAO como el bupropión pueden desencadenar switch más leves que los que se producen por el uso de tricíclicos o fluoxetina; de hecho algunos autores sugieren los IMAO como alternativa a la terapia electroconvulsiva (TEC) para los pacientes bipolares que no responden a los ISRS o al bupropión. Los antecedentes personales y familiares son el mejor indicador de buena respuesta al tratamiento antidepresivo, y es lo que debemos tener en cuanta para decidir la indicación de un antidepresivo en el desorden bipolar. Tenemos que considerar su indicación cuando hubo buena respuesta al tratamiento con estas moléculas. Primero deberíamos optimizar la dosis del estabilizador con propiedades antidepresivas conocidas (litio, lamotrigina, quetiapina), para luego considerar los riesgos de agregar un antidepresivo como segunda línea de intervención. Para concluir, debemos tener en cuenta que si bien existe la posibilidad de viraje maníaco por el uso de antidepresivos, existe evidencia de que la

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ausencia de prescripción o el uso de dosis subterapéuticas de antidepresivos pueden contribuir a la morbimortalidad y a la posibilidad de suicidio.

CASO CLÍNICO Consulta a los 65 años. Motivo de consulta: depresión e inhibición desde hace 1 año. Medicado con sertralina 50mg, sin resultados. Antecedentes personales: hipertimia leve. Duerme 5-6 horas, promedio. Antecedentes clínicos: hipertensión arterial, actualmente normotenso. Antecedentes familiares: padre bipolar con varias internaciones, medicado con litio, madre con depresión unipolar. Se incrementó la dosis de Sertralina a 75 mg. A las 4 semanas refiere sensación subjetiva de mejoría de la depresión. Duerme menos, “no lo necesita”, verborrágico, aumento repentino de proyectos de trabajo. Su esposa se queja de que maneja rápido. Diagnóstico: switch a la hipomanía por antidepresivo.

BIBLIOGRAFÍA 1. El-Mallakh R., Karippot A.: Use of antidepressants to treat depression in bipolar disorder. Psychiatr. Serv., 2002; 53: 580-584. 2. Benazzi F.: Antidepressant-associated hypomania in outpatient depression: a 203-case study in private practice. J. Affec. Disord., 1997; 46: 73-77. 3. Akiskal H., Hantouche E., Allilaire J., Sechyer D., Bourgeois M., Azorin J. et al.: Valida­ ting antidepressant-associated hypomania (bipolar III): a systematic comparison with sponta­ neous hypomania (bipolar II). J. Affec. Dissord., 2003; 73: 65-74. 4. Bottlender R., Rudolf D., Straus A., Möller H.: Mood-stabilisers reduce the risk of de­ veloping antidepressant-induced maniform states in acute treatment of bipolar I depressed patients. J. Affec. Disord., 2001; 63: 79-83. 5. Peet M.: Induction of mania with selective serotonin reuptake inhibitors and tricyclic antide­ pressants. Br. J. Psychiatry., 1994; 164: 549-550. 6. Stoll A., Mayer P., Kolbrener M., Goldstein E., Suplit B., Lucier J. et al.: Antidepressantassociated mania: a controlled comparison with spontaneous mania. Am. J. Psychiatry., 1994; 151: 1.642-45. 7. Bottlender R., Rudolf D., Straus A., Möller H.: Antidepressant-associated maniform states in acute treatment of patients with bipolar-I depression. Eur. Arch. Psychiatry. Clin. Neurosci., 1998; 248: 296-300. 8. Sachs G. S., Lafer B., Stoll A. L., Banov M., Thibault A. B., Tohen M., Rosenbaum J. F.: A

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double-blind trial of bupropion versus desipramine for bipolar depression. J. Clin. Psychiatry., 1994; 55: 391-393 9. El-Mallakh R.: Bupropion manic induction during euthymia, but not during depression. Bipo­ lar Disord., 2001; 3: 159-160. 10. Post R., Altshuler L., Frye M., Suppes T., Rush A., Keck P. et al.: Rate of switch in bipolar patients prospectively treated with second-generation antidepressants as argumentation to mood stabilizers. Bipolar Disord., 2001; 3: 259-265. 11. Altshuler L., Post R., Leverich G., Mikalauskas K., Rosoff A., Ackerman L.: Antidepres­ sant-induced mania and cycle acceleration: a controversy revisited. Am. J. Psychiatry., 1995; 152: 1.130-38. 12. Joffe R., MacQueen G., Marriott M., Robb J., Begin H., Young L.: Induction of mania and cycle acceleration in bipolar disorder: effect of different classes of antidepressant. Acta Psychiatr. Scand., 2002: 105; 427-430. 13. Prien R., Kupfer D., Mansky P., Small J., Tuason V., Voss C., Johnson W.: Drug therapy in the prevention of recurrences in unipolar and bipolar affective disorders. Report of the NIMH Collaborative Study Group comparing lithium carbonate, mipramine, and a lithium carbonate-imipramine combination. Arch. Gen. Psychiatry., 1984; 41: 1.096-1.104. 14. Quitkin F., Kane J., Rifkin A., Ramos-Lorenzi J., Nayak D.: Prophylactic lithium carbonate with and without imipramine for bipolar 1 patients. A double-blind study. Arch. Gen. Psy­ chiatry., 1981; 38: 902-907. 15. Nemeroff Ch., Evans D., Gyulai L., Sachs G., Bowden Ch., Gerdel I. et al.: Double-blind, placebo-controlled comparison of imipramine and paroxetine in the treatment of bipolar depression. Am. J. Psychiatry., 2001; 158: 906-912. 16. Strober M., Carlson G.: Bipolar illness in adolescents with major depression: clinical, gene­ tic, and psychopharmacologic predictors in a three-to four-year prospective follow-up inves­ tigation. Arch. Gen. Psychiatry., 1982; 39: 549-555, abstracts. 17. Vieta E., Gasto C., editores. Trastornos bipolares. Barcelona: editorial Springer-Verlag Ibé­ rica, 1997; 10: 194-212. 18. Disalver S,, Swann A.: Mixed mania: apparent induction by a tricyclic antidepressant in five consecutively treated patients with bipolar depression. Biol. Psychiatry., 1995; 37: 60-62. 19. Haykal R., Akiskal H.: Bupropion as a promising approach to rapid cycling bipolar II pa­ tients. J. Clin. Psychiatry., 1990; 51: 450-455. 20. Dilsaver S., Swann A., Shoaib A., Bowers T., Halle M.: Depressive mania associated with non-response to antimanic agents. Am. J. Psychiatry., 1993; 150: 1.948-51. 21. Venkataraman S., Naylor M., King Ch.: Mania associated with fluoxetine treatment in adolescent. J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry., 1992; 31: 276-281. 22. Settle E., Settle G.: A case of mania associated with fluoxetine. Am. J. Psychiatry., 1984; 141: 280-281. 23. Berk M., Koopowitz L., Szabo C.: Antidepressant induced mania in obsessive compulsive

90 | Capítulo 5

disorder. Eur. Neuropsychopharmacol. 1996; 6: 9-11. 24. Bottlender R., Sato T., Kleindienst N., Straus A., Möller H.: Mixed depressive features predict maniform switch during treatment of depression in bipolar I disorder. J. Affec. Disord. 2004; 78: 149-152. 25. Lewis J., Winokur G.: The induction of mania. A natural history study with controls. Arch. Gen. Psychiatry., 1982; 39: 3-6, abstract. 26. Maj M., Pirozzi R., Magliano L., Bartoli L.: The prognostic significance of "switching" in patients with bipolar disorder: a 10-year prospective follow-up study. Am. J. Psychiatry., 2002;159 (10): 1.711-17. 27. Joffe H., Cohen L. S., Suppes T., McLaughlin W. L., Lavori P., Adams J. M., Hwang Ch., Hall J. E., Sachs G. S.: Valproate is associated with new-onset oligoamenorrhea with hyperandrogenism in women with bipolar disorder. Biol. Psychiatry,. 2006 Jun 1; 59 (11): 1.078-1.086.

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c6.

Tratamiento psicofarmacológico de la adicción a cocaína Dr. Guillermo F. Dorado

El uso de distintas formas de cocaína, como la pasta base o Paco, ha ido en aumento en nuestro medio durante la última década. En efecto, tal como refleja un artículo publicado en el diario Clarín el 16 de abril de 2010, “…El paco se presenta como una de las más graves manifestaciones de la amenaza de la drogadicción, porque tiene un costo menor que otras drogas y porque causa daños más profundos e irreparables. Además, en muchas ocasiones, jóvenes dependientes del paco comenten delitos para conseguir dinero para la droga. Un informe del Observatorio de Adicciones del Ministerio de Desarrollo Social de la Ciudad de Buenos Aires señala que, en cuatro grandes hospitales porteños se ha detectado un fuerte aumento en el número de personas atendidas que consumieron drogas y, en mayor medida, paco. Se trata de una cuestión de orden sanitario y de seguridad que causa grandes daños personales y familiares y también al sistema de salud. En los últimos años autoridades sanitarias, expertos y madres de hijos adictos a la droga han reclamado, sin demasiado éxito, políticas más amplias sobre el problema, especialmente de prevención entre los jóvenes.

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Según un informe hospitalario, el consumo de droga -sobre todo, pacode los atendidos va en aumento. Es necesaria una política más amplia sobre el tema, especialmente en materia preventiva.” El paco es nada más ni nada menos que sulfato de cocaína, y no un producto de desecho como erróneamente se piensa. A partir de las hojas de coca maceradas y procesadas con un solvente (puede ser kerosene o nafta) se obtiene el extracto de coca, el cual en combinación con ácido sulfúrico genera la pasta base de cocaína o paco. A partir de éste, puede obtenerse en combinación con acetona o éter más ácido clorhídrico, el clorhidrato de cocaína, la forma más clásica que se consume habitualmente por vía inhalatoria nasal. Finalmente, a partir del clorhidrato de cocaína y por un proceso que implica cocción y en presencia de bicarbonato de sodio, se obtiene la base libre y el crack, cocaínas que se utilizan por vía fumable. Toda droga que utilice esta vía de ingreso (fumable) ingresa más rápidamente al organismo y alcanza más rápidamente órganos blanco (cerebro, aparato cardiovascular) por lo que genera inevitablemente mayor impacto y consecuencias para la salud del individuo (Figura 1). FIGURA 1. PROCESAMIENTO DE LAS HOJAS DE COCA Y SUBPRODUCTOS.

HOJAS DE COCA CARBONATO POTÁSICO + KEROSENE EXTRACTO DE COCA ÁCIDO SULFÚRICO PASTA BASE DE COCAÍNA (PACO)

PACO PASTA BAZUCO

ÁCIDO SULFÚRICO + AMONÍACO PASTA LAVADA O SULFATO DE COCAÍNA ACETONA ó ETER + ÁCIDO CLORHÍDRICO + ALCOHOL CLORHIDRATO DE COCAÍNA BICARBONATO SÓDICO + COCCIÓN FREE BASE O CRACK

BASE LATA

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La cocaína actúa por inhibición del transportador de monoaminas, tanto de la recaptación de dopamina como la de serotonina y noradrenalina (DAT, SERT, NAT), por un mecanismo de bloqueo competitivo. El conocimiento de este mecanismo de acción ha dado origen a estrategias de inmunización (vacunas anti-cocaína), ya sea impidiendo la unión de cocaína al transportador o ya sea generando anticuerpos que impidan que la cocaína atraviese la barrera hematoencefálica (BHE), tratamientos que ya se encuentran en etapas avanzadas de experimentación y que en breve lapso estarán para su utilización en pacientes adictos. Es importante comprender el mecanismo de las adicciones y a partir de esta comprensión entender un tratamiento psicofarmacológico racional. Se debe definir a partir de qué momento una persona pasa de tener un consumo experimental de sustancias, a un consumo ocasional de esa sustancia, a desarrollar un cuadro de adicción. Uno de los factores de la adicción, además del potencial de esa sustancia para producir el fenómeno adictivo, es el uso repetido. A su vez este proceso está enmarcado dentro de numerosos factores que condicionan la vulnerabilidad como los factores genéticos, del entorno, y del desarrollo como es la adolescencia. En especial el paco, justamente por su altísimo potencial adictivo, acorta notablemente todo este proceso. Existen entonces tres elementos necesarios en el desarrollo de la adicción: • Periodicidad • Cronicidad • Vulnerabilidad Muchos trabajos hablan de la implicancia en la neurobiología de la adicción de las vías dopaminérgicas que se proyectan del mesencéfalo al sistema límbico (vías mesolímbicas) y las vías que se proyectan hacia corteza frontal y prefrontal (vías mesocorticales). Además de estas vías clásicas, existen otras como las del sistema endocannabinoide que participan en el desarrollo del circuito adictivo. Las vías mesolímbicas y mesocorticales, generan el impacto de cualquier sustancia que aumente la biodisponibilidad de dopamina a nivel de la cápsula del núcleo accumbens y van a estar acompañadas de vivencias de gratificación (mecanismo de recompensa). También hay que considerar durante el tratamiento, las vías descendentes que van de corteza asociativa, sobre todo la corteza límbica y amígdala, vía hipotálamo lateral hacia el área tegmental ventral, y también hacia el núcleo accumbens. Estas vías están relacionadas con el refuerzo positivo, la memoria de las vivencias placenteras asociadas al consumo. Este es un pro-

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ceso sobre el que hay que actuar terapéuticamente, ya que este mecanismo en la etapa inicial, que presenta un incremento de la actividad dopaminérgica de las vías mesolímbicas, con un aumento de la actividad, sexualidad y atención, se agota generando el refuerzo negativo. El sistema endocannabinoide constituye un sistema de comunicación y regulación celular que podría formar parte del sistema de recompensa cerebral, activado por diversos tipos de estímulos, entre ellos las drogas de abuso. Este sistema interviene también en la formación, almacenamiento y evocación mnémica, por lo que se cree, participaría en el proceso de periodicidad y cronicidad que va a determinar el desarrollo de la adicción, que mucho tiene que ver con la memoria. Una vez que se generan todos estos mecanismos neuroplásticos que constituyen la esencia del fenómeno adictivo, ya debemos señalar que inevitablemente existe un impacto en distintas estructuras cerebrales. En el congreso de la American Psychiatric Association de 2010 en New Orleans, Nora Volkow, directora del NIDA norteamericano conceptualizó que en la adicción existen básicamente dos sistemas que están disregulados como consecuencia de los cambios neuroplásticos descritos más arriba, y estos son: el circuito de recompensa y la falta de freno cortical. Esto implica la comprensión que además de una problemática ligada al DESEO, existe una alteración y compromiso frontal que se expresa como un síndrome disejecutivo con fallas de FRENO, y sobre el que es necesario actuar terapéuticamente para su estabilización y regulación. Este concepto implica además la comprensión que el impacto frontal traerá inevitablemente una serie de síntomas característicos que deberíamos discutir si se trata de verdaderas comorbilidades (el viejo concepto de pacientes duales) o si estamos en presencia de expresiones de distintos ESTADÍOS producto de este impacto frontal. En efecto, observamos que cuando existe compromiso cortical frontal orbitobasal, el paciente presenta síntomas de desinhibición, impulsividad, fabulación y conductas antisociales, lo que frecuentemente lleva a la confusión y al sobrediagnóstico de trastornos de personalidad del cluster B; del mismo modo, la alteración frontal dorsolateral traerá como consecuencia impacto neurocognitivo con síntomas de dificultades de anticipación, planificación, fallas en la atención y alteración de la memoria de trabajo. Finalmente, la presencia de sintomatología de la serie afectiva puede ser consecuencia del impacto frontal medial, por lo que los síntomas depresivos y la apatía asociada debieran conceptualizarse desde esta perspectiva y no tan sólo como comorbilidades asociadas, más allá que debemos tratarlas para evitar la evolución frecuente en términos de recaídas (Figura 2).

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FIGURA 2. CORRELATO CLÍNICO ANATÓMICO DEL IMPACTO FRONTAL EN ADICCIONES. LAS ADICCIONES COMO SÍNDROME DISEJECUTIVO FRONTAL: CORRELATO CLÍNICO - ANATÓMICO Impacto Frontal

Presentación Clínica

Orbitobasal

Desinhibido, impulsivo, confabulador, antisocial

Dorso lateral

Pobre atención, pobre memoria de trabajo, pobre organización, y planeamiento

Medial frontal

Apatía, depresión

Siguiendo esta línea de pensamiento, postulamos que en la adicción a la cocaína deben distinguirse 3 estadíos, a saber: un estadío recreacional, uno depresivo y uno psicótico. Resulta entonces fundamental un adecuado diagnóstico que refleje el grado de impacto y compromiso neurobiológico presente, lo que podrá darnos entonces una adecuada noción de gravedad de estructuras implicadas (figura 3). En este sentido, es muy importante el uso de neuroimágenes (SPECT, PET) que podrán objetivar el grado de afectación cortical regional (clásicas imágenes en “rosario” con áreas de hipocaptación intercaladas con otras de hipercaptación del trazador, en estructuras frontales orbitarias, mediales, dorsolaterales, temporales y subcorticales) y de evaluaciones neurocognitivas que intenten reflejar el compromiso de funciones ejecutivas, visuoespaciales, atencionales, del lenguaje y memoria, para lo que debieran utilizarse distintas baterías neurocognitivas como por ejemplo BENI, fluencia verbal, Trail Making Test, Wisconsin Card Sorting, Stroop Test, Figura Compleja de Rey. FIGURA 3.. ESTADÍOS DE LA ENCEFALOPATÍA POR COCAÍNA.

1

2

3

RECREACIONAL

DEPRESIVO

PSICÓTICO

1. Sin alteraciones volitivas. Comienzo de cambios neuroplásticos. 2. Predominio de impacto en esfera volitiva. Alteraciones en neuroimágenes. Comorbilidad con TDM. Equivalentes psicóticos (irritabilidad, desconfianza, susceptibilidad, intereses exóticos). 3. Aparición de síntomas psicóticos positivos.

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En cuanto al tratamiento psicofarmacológico, debemos distinguir estrategias frente a la intoxicación aguda de las estrategias farmacológicas de la deshabituación y desintoxicación, pero se debería enmarcar el tratamiento farmacológico siguiendo 3 reglas claras: “Utilizar el fármaco para corregir alteraciones subyacentes, evitando la sobremedicación” “Evitar que la contención sea principalmente mediante el recurso farmacológico” “Diagnóstico y tratamiento correcto de la comorbilidad/estadío” En la intoxicación aguda, debe privilegiarse el uso de clonidina por sobre otro tipo se sedativos y ansiolíticos, recordando que la mayoría de los pacientes adictos presenta gran tolerancia a la acción de las BDZ lo que obliga a utilizar dosis excesivamente altas. Además, se deben evitar el uso de antipsicóticos de primera generación por el riesgo de impacto cardiovascular y alteraciones como arritmias agudas. En el tratamiento de la desintoxicación y deshabituación, es importante señalar que no existen protocolos validados internacionalmente, sino sólo reportes aislados y con muy poco tiempo de utilización. Sin embargo, se usan desde hace años distintos fármacos antidepresivos, desde los primeros trabajos de Gawin con la desipramina, privilegiándose actualmente el uso de fármacos duales como la venlafaxina, desvenlafaxina, bupropion y duloxetina. Se utiliza además el modafinilo, desde que logramos comprender la acción de esta molécula como agonista parcial del DAT, con promisorios resultados sobre todo sobre el aspecto anérgico y de vivencias de vacío que puede presentar el paciente adicto a cocaína. Se utilizan además fármacos estabilizadores del humor, con muy buena respuesta en el aspecto de la impulsividad y ansiedad. Privilegiamos el uso de gabapentin, pregabalina, topiramato, lamotrigina y lacosamida, por el buen perfil de tolerabilidad y de efectos colaterales que presentan por sobre los otros fármacos anticonvulsivantes, aunque es válido desde este punto de vista la utilización de otros fármacos de este grupo. Debemos recordar además la alta tasa de prevalencia de espectro bipolar en pacientes adictos, especialmente en la adicción a cocaína, por lo que el uso de estabilizadores del humor es ampliamente justificado desde esta perspectiva. Otra molécula que el NIDA ha reportado en los últimos años de utilidad en los pacientes adictos a cocaína es el disulfiram. El beneficio puede deberse no sólo a la evitación del uso de alcohol como disparador del consumo

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de cocaína, sino a acciones específicas de disulfiram en la formación de productos de condensación en el metabolismo de cocaína que disminuirían su potencial adictivo. Un párrafo importante merece el uso de antipsicóticos (APS) en pacientes adictos a cocaína, por el uso excesivo que se genera cuando aparecen síntomas del estadío psicótico. Se debe recordar el impacto neurocognitivo del uso de APS para evitar su sobredosificación y el apresurado y erróneo diagnóstico de esquizofrenias inexistentes, que llevan a cronificar tratamientos con APS que debieran ser reevaluados e interrumpidos al ceder los síntomas psicóticos. Privilegiamos el uso de APS de segunda y tercera generación, como quetiapina, risperidona y aripiprazol. Se utilizan además fármacos como la memantina, complejos vitamínicos B y E, nootrópicos, omega 3 y 6 que contribuyen a corregir y mejorar síntomas neurocognitivos, pero debemos recordar siempre que el tratamiento farmacológico debe inscribirse dentro de estrategias terapéuticas que incluyan además el abordaje individual, grupal y del grupo familiar.

Bibliografía 1. Kolb B., Gibb R., Gorny G.: Experience-dependent changes in dendritic arbor and spine density in neocortex vary qualitatively with age and sex. Neurobiol. Learn. Mem. 2003, Jan.; 79(1): 1-10. 2. Kolb B., Gibb R.: Brain plasticity and behaviour in the developing brain. J. Can Acad. Child Adolesc. Psychiatry. 2011, Nov.; 20 (4): 265-76. 3. Noble K. G., Norman M. F., Farah M. J.: Neurocognitive correlates of socioeconomic status in kindergarten children. Dev. Sci. 2005, Jan; 8(1): 74-87. 4. Molina V. B., Fernández Abascal E. G.: Is an optimistic memory less easily influenced by negative than by positive emotions? Psicothema. 2012, May; 24(2): 199-204. 5. Gogtay N., Giedd J. N., Lusk L., Hayashi K. M., Greenstein D., Vaituzis A. C., Nugent T. F. 3rd, Herman D. H., Clasen L. S., Toga A. W., Rapoport J. L., Thompson P. M.: Dynamic mapping of human cortical development during childhood through early adulthood. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004, May. 25; 101(21): 8.174-9. 6. Willenbring M. L., Massey S. H., Gardner M. B.: Helping patients who drink too much: an evidence-based guide for primary care clinicians. Am. Fam. Physician. 2009, Jul. 1; 80(1): 44-50. Review. 7. D  elany P. J., Shields J. J., Willenbring M. L., Huebner R. B.: Expanding the role of health services research as a tool to reduce the public health burden of alcohol use disorders. Subst. Use Misuse. 2008; 43(12-13): 1.729-46.

98 | Capítulo 6

8. Volkow N. D., Muenke M.: The genetics of addiction. Hum. Genet. 2012, Jun.; 131(6): 773-7. 9. Volkow N. D., Skolnick P.: New medications for substance use disorders: challenges and opportunities. Neuropsychopharmacology. 2012 Jan.; 37(1): 290-2. 10. Volkow N. D., Fowler J. S., Wang G. J.: Role of dopamine, the frontal cortex and memory circuits in drug addiction: insight from imaging studies. Neurobiol. Learn. Mem. 2002, Nov.; 78(3): 610-24. 11.  Kalivas P. W., O'Brien C.: Drug addiction as a pathology of staged neuroplasticity. Neuropsychopharmacology. 2008 Jan.; 33(1): 166-80. 12. Kauer J. A.: Learning mechanisms in addiction: synaptic plasticity in the ventral tegmental area as a result of exposure to drugs of abuse. Annu. Rev. Physiol. 2004; 66: 447-75. Review. 13. Kauer J. A., Malenka R. C.: Synaptic plasticity and addiction. Nat. Rev. Neurosci. 2007, Nov.; 8(11): 844-58. 14. Niehaus J. L., Murali M., Kauer J. A.: Drugs of abuse and stress impair LTP at inhibitory synapses in the ventral tegmental area. Eur. J. Neurosci. 2010 Jul.; 32(1): 108-17. 15. Salloway S. P., Malloy P., Cummings J.: The frontal lobes and neuropsychiatric illness. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. Fall 1994; 6(4): 341-477. 16. Salloway S. P., Malloy P, Cummings J.: The neuropsychiatry of limbic and subcortical disorders. J. Neuropsychiatry Clin. Neurosci. Summer 1997; 9(3).

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c7.

Trastornos metabólicos: tema de peso en psiquiatría Dr. Roberto Bronstein

INTRODUCCIÓN Hoy es de público conocimiento que el exceso de peso, la obesidad y la diabetes se han convertido en un problema de salud pública a nivel mundial. ¿Cuál es el rol que desempeñamos nosotros como psiquiatras en este contexto? La problemática relacionada con estas patologías es altamente prevalente entre los pacientes psiquiátricos, aún sin considerar el efecto de los psicofármacos. Muchos de estos, además, tienen sus efectos metabólicos y ponderales. Al efecto de abordar estos conceptos dividiremos el tema en dos partes. En primer lugar, los trastornos metabólicos y del peso en general y en un segundo apartado lo específico que atañe a la clínica psiquiátrica y la psicofarmacología.

TRASTORNOS METABÓLICOS Desde 1980 se ha más que duplicado el número de personas con problemas de obesidad. En una nota publicada por la Organización Mundial de la Sa-

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lud (OMS), en mayo de 2012, se informa que 1.400 millones de adultos mayores de 20 años tenían sobrepeso, de los cuales cerca de 500 millones, entre hombres y mujeres, eran obesos. El 65% de la población mundial vive en países donde el sobrepeso y la obesidad se cobran más vidas que la insuficiencia ponderal. Lo que es aún más grave es que alrededor de 40 millones de niños menores de 5 años tenían sobrepeso en el año 2010. Mientras se convierte en una enfermedad epidémica en todo el mundo, la obesidad también empezó a dar señales de alerta en nuestro país. Lo corroboró la última Encuesta Nacional de Factores de Riesgo 2005-2009, realizada por el Ministerio de Salud nacional. El resultado más preocupante es que más de la mitad de la población argentina -exactamente el 53,4%- tiene exceso de peso (sobrepeso y obesidad). El porcentaje promedio de obesidad en el país trepó del 14,6% en 2005 al 18% en 2009. Lo importante es que la obesidad puede prevenirse y esto también es de nuestra incumbencia. No deja de llamar la atención, como puede observarse en la fig. 1 y tal como lo comunica la OMS, que los casos de obesidad en adultos se han duplicado en los últimos 30 o 40 años, lo cual claramente marca la influencia de patrones alimentarios más ligados a la cultura que a factores evolutivos o algún otro tipo de cambio biológico en los seres humanos. FIGURA 1. PREVALENCIA DE OBESIDAD EN ADULTOS: EEUU.

40 1960-62

1971-74

1976-80

1988-94

1999-2000

35 30 25 20 15 10 5 0 Men

Flegal et al. JAMA 2002;288:1728.

Women

Capítulo 7 | 101

Nuestros genes se fueron adaptando a lo largo de millones de años al tipo de vida, geografía y alimentación que fueron atravesando nuestros ancestros. El diseño actual del organismo humano es el producto de millones de años de evolución. Sin embargo, pareciera ser que en pocos años el ser humano ha logrado desequilibrar lo que ha llevado milenios desarrollar. Si bien no está del todo clara la definición del síndrome metabólico (ya que diferentes consensos de expertos dan diferentes versiones de ella), no hay duda respecto a cuáles son los factores de riesgo para su desarrollo (fig. 2). Usualmente se presentan en un individuo más de uno de estos criterios simultáneamente. La obesidad central medida a través de la circunferencia abdominal debe ser inferior a los 102 cm. en los hombres y a 88 cm. en las mujeres. Por encima de estos valores se considera incrementado el riesgo cardiovascular de ese sujeto. Habitualmente, cuando están excedidas estas medidas se presenta alguno o algunos de los otros factores como, por ejemplo, un índice de masa corporal (IMC o BMI, en inglés) mayor a 30, glucemia por encima de 110 mg/dl, triglicéridos con cifras mayores a 150 mg/ dl y hipertensión arterial o una TA sistólica por encima de 130 mmHG y diastólica mayor de 85 mmHg. FIGURA 2. SME. METABÓLICO (X). Conjunto de factores de riesgo: • Obesidad abdominal: circunferencia + de 102 cm. hombres + 88 cm. mujeres • IMC +30 • Glucemia + 110 mg/dl • Triglicéridos + 150 mg/dl • TA + 130/85 mmHg. (OMS, AACE, NCEP-ATPIII)

La diabetes afecta a un 7 – 8 % de la población general. En la DBT de tipo 2 la disminución de la sensibilidad de las células B del páncreas tiene un gran componente genético mientras que la reducción de su cantidad estaría más relacionada con el efecto tóxico de la hiperglucemia. La sensibilidad a la insulina como parámetro cuantificable, que se mide como el monto de glucosa en respuesta a la acción de la insulina, tiene un gran componente genético mientras que la insulinorresistencia es una designación relativa, más relacionada con lo adquirido y la obesidad central.

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La obesidad es el más común de los factores adquiridos en los adultos “modernos”, y afecta al 25 – 30 % de las personas. La diabetes tipo 2, clásicamente considerada como del adulto, ha ido aumentando en un 25% la presentación de nuevos casos pediátricos desde 1980, lo cual se encuentra relacionado con la obesidad infantil. El factor hereditario parece ser más importante en ésta que en la diabetes tipo 1. Se considera que a lo largo de los millones de años de la evolución del genoma humano, y como fuera descripto anteriormente, debido a factores climáticos, geográficos, al tipo de alimentación, entre otros, se fueron produciendo cambios físicos como en la dentición, la bipedaestación, cambios craneales y cerebrales, lo cual llevó a que los seres humanos contemos con una serie de genes “ahorradores” para situaciones de hambruna (fig. 3). Los cambios alimentarios de los últimos años introducidos por hábitos “modernos” no solo en la cantidad y calidad de lo ingerido, sino también por hábitos sedentarios, hacen que lo que tardó millones de años en evolucionar haya modificado su expresión en gran parte de la población en poco tiempo (fig. 4 y 5). FIGURA 3. ALELOS AHORRADORES SELECCIONADOS A LO LARGO DE LA EVOLUCIÓN.

Absorción de grasas Acumulación hepática

Metabolismo basal Lipogenesis

UCPs

FABPZ2

β3 AR

Termogenesis

GENES AHORRADORES METABÓLICOS

SNPs

PPAR γ2

IRS-1

Leptino resistencia en hipotálamo ventromedial

Insulino resistencia

Insulino resistencia en músculo e hígado

Kagawa Y, BBRC, 2002

LEPR

Capítulo 7 | 103

FIGURA 4. EL IMPACTO DE LA MODERNIDAD SOBRE LOS GENES AHORRADORES PALEOLÍTICOS.

EXCESO DE CALORÍAS

TÓXICOS Y CONTAMINANTES

GENES AHORRADORES

CARBOHIDRATOS RÁPIDOS

GRASAS SATURADAS

EMBUDO ALIMENTARIO

FIGURA 5. MUTACIONES GENÉTICAS SOBRE LAS QUE ACTÚA EL SEDENTARISMO.

Transporte y metabolismo de la glucosa

Metabolismo glucosa

Transporte de glucosa

UCPsG

AMPkinasa

LUT 4

GENES AHORRADORES METABÓLICOS

SNPs

Actina α

IRS-1

Síntesis de miofribillas

Receptor intracelular

Booth FW, J Physiol, 2002.

Calcineurina

104 | Capítulo 7

FIGURA 6. DIETA DARWINIANA (J.E. CAMPILLO ALVAREZ – EL MONO OBESO).

2% Homo Sapiens Sapiens

18% Homo ergaster

30% Australopithecus afarensis

50% Ardipithecus ramidus

Es de esta manera que con dietas excedidas en calorías, con alteraciones cualitativas en cuanto a su composición en grasas y carbohidratos, ingeridas en horarios o distribuidas en el día de modo inconveniente se favorece el desarrollo del exceso de peso, la insulinorresistencia, la hiperglucemia, etcétera. Si consideramos en esta ecuación los cambios culturales que favorecen la vida sedentaria, con prolongadas jornadas laborales sin actividad física y hasta la supresión de la mínima movilidad para alimentarnos (por ejemplo: el “delivery” de comidas) es evidente que estamos viviendo a contramano de nuestros antecesores y de millones de años de evolución. A partir de estos conceptos es que en su libro El Mono Obeso, Campillo Álvarez propone el desarrollo de una dieta darwiniana en el sentido de incluir alimentos en proporciones acordes con la historia evolutiva del ser humano (fig. 6). Este es otro modo de presentar una pirámide alimentaria con una adecuada distribución de hidratos de carbono, grasas y proteínas.

UN TEMA DE PESO EN PSIQUIATRÍA La comorbilidad entre los trastornos metabólicos y los desórdenes psiquiátricos es marcadamente elevada. Como se puede observar en la tabla 1 del trabajo de M. Gili y col. (2010) sobre la base de pacientes que consultan a médicos generalistas resultaron altamente prevalentes los trastornos metabólicos, cualesquiera de ellos, para los pacientes que presentaban además

Capítulo 7 | 105

trastornos afectivos, de ansiedad y somatomorfos. Curiosamente esto resultó mucho más alto que para los individuos que presentaron alcoholismo o trastornos de la alimentación. TABLA 1. COMORBILIDAD DEPRESIÓN Y ENF. CRÓNICAS. Distintas categorías de desorden mental Prime-MD y comorbilidades médicas Trastorno afectivo % (n)

Trastorno de ansiedad % (n)

Trastorno somatomorfo % (n)

Consumo / abuso de alcohol % (n)

Trastorno de la alimentación % (n)

Cualquier enfermedad cardiovascular

38 (668)*

21.7 (328)**

28.5 (501)

9.3 (163)

2.1 (37)

Cualquier enfermedad respiratoria

41.1 (328)**

29.4 (235)**

28.8 (230)

13 (104)**

2.6 (21)

Cualquier enfermedad gastrointestinal

47.7 (656)**

34.6 (475)**

38.9 (535)**

12.9 (177)**

3.2 (44)**

Cualquier enfermedad metabólica

41.2 (439)**

28.1 (299)**

33.5 (357)**

8.4 (89)

2.8 (30)

Cualquier enfermedad músculoesquelética

41.8 (952)**

25.9 (590)

32.9 (748)**

6.4 (146)**

2 (45)

Cualquier enfermedad neurológica

60.4 (325)**

47 (253)**

43.1 (232)

7.2 (39)

2.6 (14)

Cualquier enfermedad hepática

51.4 (94)**

36.5 (66)*

42 (76)**

42 (76)**

1.1 (2)

Cualquier enfermedad oncológica

56.6 (69)**

38.5 (47)*

6.6 (8)

6.6 (8)

0.8 (1)

Análisis multivariado de regresión logística ajustado por sexo, edad, educación y situación laboral. * P < 0.05. ** P < 0.001.

M. Gili et al. / General Hospital Psychiatry 32 (2010) 240-245.

Dentro de los trastornos metabólicos, la diabetes es uno de los más estudiados en cuanto a su comorbilidad y relación con los trastornos psiquiátricos. Si bien la preocupación por este tema se ha modificado y experimen-

106 | Capítulo 7

tado un notable aumento después de la aparición de los psicofármacos y, especialmente, los antipsicóticos atípicos, hace ya mucho que llamó la atención de los psiquiatras. Una prueba de ello es el comentario del profesor Henry Maudsley de la Universidad de Londres, en 1879, que escribió: “La diabetes es una enfermedad que frecuentemente aparece en familias en las cuales prevalece la locura”. Curiosa afirmación hecha hace más de 130 años y obviamente anterior a la aparición de los psicofármacos. Estudios realizados en 1929 por Bowman-Kasanin reportaron una prevalencia del 14% de diabetes en pacientes psiquiátricos internados y Whitehorn, 1934, encontró una cifra similar -alrededor del 13%- en 951 pacientes excitados internados. Los estudios realizados antes de 1949, es decir, previos a la inclusión del litio y el inicio de la era de los tratamientos farmacológicos en psiquiatría, demuestran un incremento del riesgo observado a través de la desregulación de la glucosa en pacientes con enfermedad mental severa. La asociación diabetes-enfermedad mental antecede a la era de la farmacoterapia. Considerando estudios más actuales, Ryan (2003) encontró que pacientes que presentaron un primer episodio esquizofrénico tenían mayor hiperglucemia, insulinorresistencia e insulinemia que los casos control. Thakore y su equipo (2002) evaluaron, mediante tomografías abdominales, que pacientes esquizofrénicos sin tratamiento tienden a presentar tres veces más grasa visceral intraabdominal. En otras patologías, como los trastornos afectivos, también se reporta mayor riesgo con obesidad central más frecuente que en sujetos no deprimidos (Arroyo, Golden, 2004). La presencia en ambos cuadros de mayores marcadores inflamatorios como proteína C reactiva (PCR), factor de necrosis tumoral (FNT), interleuquinas IL-1 y leucocitosis, plantea el tema de la relación entre la DBT y la enfermedad mental. En un metanálisis que reunió más de 15 estudios, considerando más de 55.000 pacientes F. Luppino (2010) observó que los pacientes obesos pesentaban un 55% más de probabilidades de deprimirse y, a la vez, los depresivos tenían un 58% de mayor riesgo de obesidad. Es decir, que el riesgo es bidireccional, con la particularidad además de que estos resultados presentaban una especie de característica dosis-dependiente. A mayor tiempo de una u otra enfermedad, a mayor peso, los resultados eran peores. Otro aspecto interesante de este estudio es que había diferencias importantes ya que estos resultados se verificaban más para los americanos que para los europeos. ¿Cuestiones culturales? ¿Alimentarias?¿ Hábitos de vida? No está claro el mecanismo de asociación para estos resultados obtenidos. Se postulan,

Capítulo 7 | 107

como fuera mencionado anteriormente, posibles mecanismos inflamatorios, alteraciones del eje hipotálamo–hipófiso–adrenal, insulinorresistencia y hasta la modalidad de vida. Esta asociación entre diabetes y enfermedad mental se verifica también para los trastornos de ansiedad con inusitada frecuencia. Estas comorbilidades tienen consecuencias clínicas muy importantes, ya que se verifica que los pacientes diabéticos con trastornos depresivos y/o ansiosos presentan: • disminución de los controles de glucemia; • menos actividad física; • peor adherencia a la medicación; • más complicaciones de DBT; • mayor discapacidad laboral; • mayores costos médicos; • incremento de la mortalidad. Como se mencionó, no está claro el por qué de la elevada comorbilidad. Surgen varias hipótesis, las cuales presentan más interrogantes que certezas: 1. ¿Tienen ambas patologías un origen común o mecanismos fisiopatológicos primarios compartidos? 2. ¿Es la enfermedad mental un trastorno primario que favorezca la aparición de trastornos metabólicos que con el tiempo desarrollen en una diabetes tipo 2? 3. ¿Alcanza con considerar que los cambios conductuales y de hábitos de vida que genera el desorden psiquiátrico favorece que se desencadene la DBT? 4. ¿Es la sumatoria o combinatoria de la enfermedad mental con factores hereditarios y cambios metabólicos lo que conduce a la DBT2? 5. ¿Es suficiente la utilización de los tratamientos psicofarmacológicos de esas alteraciones mentales para explicar la producción de la enfermedad metabólica? Si bien no hay respuestas concluyentes para estas preguntas hay evidencias suficientes para pensar en mecanismos muy complejos para la producción de enfermedades de este tipo. En un estudio metacéntrico coordinado por Kate Scott, publicado en 2011 y realizado para evaluar la adversidad infantil, la aparición temprana de trastornos mentales y la salud física, se verificó que niños víctimas de abuso físico, pérdidas tempranas parentales

108 | Capítulo 7

y conductas criminales en su familia presentaron mucho mayor riesgo de desarrollo de diabetes años más tarde. Desde la neurobiología se intenta encontrar explicación a estas relaciones y en estudios realizados (Reagan L., 2008) con modelos de ratones obesos y modificaciones genéticas ciertos hallazgos permiten realizar algunas especulaciones. Se propuso que los glucocorticoides pueda ser un mecanismo común en la patofisiología de la diabetes y el estrés crónico, como modelo de depresión y ansiedad. Se hallaron atrofia del hipocampo y alteraciones amigdalinas similares, así como alteración glutamatérgica en el hipocampo en CA3. Se postula que la hiperglucemia crónica provoca un mayor envejecimiento cerebral, mayor apoptosis y menos densidad neuronal. Los glucocorticoides provocaron un aumento de la resistencia a la insulina en el hipocampo. Al evaluar la plasticidad sináptica, estos investigadores encontraron que los antidepresivos, el ejercicio físico y los estrógenos, pueden revertir algunos efectos de la hiperglucemia en ratas. Otro hallazgo de interés son los cambios en el receptor insulínico en el cerebelo, el hipotálamo y el hipocampo, determinando también alteraciones cognitivas, especialmente en el aprendizaje espacial. En síntesis, estos autores postulan que la diabetes y el estrés crónico pueden tener mecanismos fisiopatológicos comunes en la alteración hipocampal, generando déficit en la potenciación a largo plazo, cambios morfológicos y sinápticos, aumento del estrés oxidativo que conduciría a un déficit cognitivo. Postulan como posible vía común la alteración del receptor insulínico. Otros autores proponen que en la enfermedad mental, a largo plazo, existen factores neurobiológicos que afectan la regulación de la glucosa por la vía del cortisol. Presentan un modelo en el que la activación crónica simpática y del eje HHA, con la consecuente actividad catecolaminérgica y la hipercortisolemia, determinan la disminución de la utilización de glucosa en los músculos, la reducción de la afinidad de la insulina en su receptor, la supresión de la hormona del crecimiento, la supresión del eje gonadal y la interceptación de la señal de saciedad que produce la leptina en el sistema nervioso central (Bermudes, Keck, McElroy). Frente a toda esta serie de datos e información, y pese a ella, los psiquiatras nos encontramos en el trabajo clínico cotidiano con la obligación, muchas veces, de prescribir psicofármacos que en numerosos casos vienen a complejizar la situación en cuanto al aumento de peso, la hiperglucemia, las dislipemias y la diabetes. Constantemente debemos estar balanceando riesgos y beneficios, ventajas y desventajas, de la utilización de recursos psicofarmacológicos en

Capítulo 7 | 109

diferentes situaciones y contextos clínico-psicopatológicos. A tal efecto, es necesario familiarizarse con los efectos sobre el peso y el metabolismo de las drogas utilizadas habitualmente. En la tabla 2 se muestra una modificación de la que se presenta en el libro de McElroy, Severe Mental Illness and Obesity, que ordena los psicofármacos y su relación con el aumento de peso. TABLA 2.

PÉRDIDA DE PESO

AUMENTO DE PESO

NEUTROS ANTIDEPRESIVOS

BUPROPION

FLUOXETINA SERTRALINA NEFAZODONE VENLAFAXINA DULOXETINA CITALOPRAM ESCITALOPRAM

AMITRIPTILINA NORTRIPTYLINA IMIPRAMINA MIRTAZAPINA PAROXETINA

ANTICONVULSIVANTES ESTABILIZADORES DEL ANIMO TOPIRAMATO ZONISAMIDE

LAMOTRIGINA OXCARBAMAZEPINA

VALPROATO CARBAMAZEPINA GABAPENTIN LITIO

ANTIPSICÓTICOS ZIPRASIDONA ARIPIPRAZOL HALOPERIDOL FLUFENAZINA MOLINDONE

CLOZAPINA OLANZAPINA QUETIAPINA RISPERIDONA TIORIDAZINA CLORPROMAZINA

Modificado de Mc Elroy y cols. Severe mental Illness and Obesity 2007.

La aparición de los antipsicóticos atípicos vino a cambiar los tratamientos de los trastornos psicóticos y bipolares. Han presentado notables ventajas con la disminución de los síntomas extrapiramidales pero, al tiempo de usarlos, los psiquiatras nos vimos obligados a prestar mayor atención a los efectos sobre el metabolismo y el aumento de peso. Hasta ese momento parecía que este problema estaba limitado al uso de antidepresivos IMAO

110 | Capítulo 7

(también los tricíclicos), litio y algunos estabilizadores del ánimo. En la fig. 7 se grafica el aumento de peso provocado por los antipsicóticos según McIntyre (Managing Metabolic Abnormalities in the Psychiatically Ill, 2007) siendo la clozapina, la olanzapina y la quetiapina los atípicos que más aumentan el peso. FIGURA 7. 6 5 4 3 2 1 0 -1 -2

Clozapine

Olanzapine

Quetiapine

Thioridazine/ Mesoridazine

Chlorpromazine

Risperidone

Polypharmacy

Haloperidol

Fluphenazine

Ziprasidone

Molindone

Placebo

-3

McIntyre y cols. Cap 6- Managing Metabolic Abnormalities in the Psychiatrically Ill – 2007.

En relación al aumento de peso que se genera con el uso de antipsicóticos atípicos, suele ser más alto en los primeros 2 ó 3 meses de tratamiento pero puede sostenerse en el tiempo. Este incremento ponderal se debe al aumento de grasa intraabdominal y subcutánea, por lo cual cabe considerar los posibles cambios metabólicos en la leptina, la desregulación de la glucemia y la dislipidemia. El aumento de peso provocado por la olanzapina pareciera estar relacionado con el aumento del c-fos de orexina en el hipotálamo. El aumento de peso con estos fármacos es más frecuente en pacientes jóvenes, que presentan un rápido aumento del apetito y que al iniciar el tratamiento presenten peso normal o bajo. El estilo de vida del paciente es fundamental para este efecto colateral. Siempre funciona mejor la prevención primaria que la secundaria. No existe un tratamiento farmacológico específico y efectivo para esto pero pueden ser de utilidad el topiramato y la metformina.

Capítulo 7 | 111

Se desconocen los mecanismos íntimos posibles para el aumento de peso con el uso de antipsicóticos. En la fig. 8 se mencionan los ítems en estudio con relación a este efecto indeseado. FIGURA 8. ANTIPSICÓTICOS Y AUMENTO DE PESO. MECANISMOS POSIBLES. • Monoaminas – Disminución dopamina hipotalámica incrementa conductas alimentarias – Afinidad x Receptores 5HT2c posible obesogénico • Histamina • Receptores Colinérgicos Muscarínicos • Glutamato y GABA • Hormonas reproductivas. (prolactina) • Citoquinas proinflamatorias • Leptina, grelina y señales hipotalámicas • proteínas desacopladoras • Activación receptor proliferador de adipocitos • Farmacogenómica y polimorfismo (5HT2c, D4, H1, leptin, SNAP25, CYP2D6)

Los antipsicóticos pueden alterar el metabolismo de la glucosa incrementando la insulinorresistencia, generando hiperglucemia, dislipidemia y aumentando el riesgo de desarrollo de diabetes tipo 2. La mayoría de los casos ocurren dentro de los primeros 6 meses de iniciado el tratamiento. El 75% de ellos cursan con aumento de peso, pero hay que tener en cuenta, entonces, que 1 de cada 4 pacientes puede presentar una tendencia diabetógena sin cambios ponderales. La mitad de los pacientes no tienen antecedentes familiares de DBT y es más frecuente en pacientes jóvenes. En estudios realizados por Newcomer se encontró incrementado el riesgo para la clozapina en un 37% y en el orden del 26% para la olanzapina, mientras que no fue verificado con el uso de risperidona y quetiapina. Es un efecto que no parece ser dosis dependiente.

ALGUNAS CONSIDERACIONES PARA EL USO DE ANTIPSICÓTICOS Los pacientes con esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión presentan un aumento del riesgo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares per se aún antes del inicio del tratamiento psicofarmacológico. Si bien no están determinados claramente los mecanismos en común de estas patologías, es

112 | Capítulo 7

ampliamente aceptado que las alteraciones del cortisol, de la inflamación y la coagulación están implicadas en la comorbilidad clínica. Es lo más habitual que estos pacientes tengan hábitos de vida sedentarios, fumen y lo más probable es que no cumplan una dieta darwiniana. Si bien no existen predictores para determinar qué pacientes son los que van a presentar aumento de peso, hiperglucemia y/o alteraciones lipídicas con los antipsicóticos, cabe tener presente que estos efectos se presentan más frecuentemente en los pacientes jóvenes, los de bajo índice de masa corporal (IMC), quienes presentan una rápida respuesta clínica y aumento del apetito. Al inicio del tratamiento es conveniente comenzar a trabajar aspectos de la prevención en cuanto a los trastornos metabólicos. Si bien lo más frecuente es que pacientes con síntomas negativos o depresivos que comienzan un tratamiento difícilmente se conviertan en sujetos activos físicamente, realicen una dieta y controlen su peso, el psiquiatra debe estar atento a incluir estos cambios lo antes posible en el tratamiento integral del paciente. Pequeños cambios pueden reducir mucho los riesgos. Es importante iniciar esto en los primeros 6 meses de tratamiento. En cuanto a la actividad física es recomendable la inclusión de ejercicios programados regularmente intensos durante 20 - 40 minutos (caminar, correr, nadar) varias veces en la semana. Es habitual encontrarse con resistencias a realizar este tipo de actividades. En cuanto a los efectos del tipo de actividad física sobre la sensibilidad a la insulina, sus niveles basales y su respuesta a la glucosa no existe mayor diferencia entre ejercicio aeróbico o anaeróbico. Hay que estimular la actividad que el paciente quiera y pueda realizar. Es preciso proponer cambios en el estilo de vida que incrementen el gasto de energía a través de la vida diaria: caminar en vez de viajar en medios de transporte, subir por escaleras reemplazando los ascensores. Es decir, proponer hábitos que apunten a evitar el ahorro de energía. Una vez establecidos la obesidad, la dislipemia, las alteraciones de la glucemia y/o la hipertensión arterial es necesario recurrir a especialistas, conformando un equipo con un médico clínico, nutricionista, cardiólogo, endocrinólogo para el manejo de otras drogas (metformina, estatinas, etc.) y hábitos en el tratamiento. La utilización de antipsicóticos hace necesaria la realización de controles clínicos y de laboratorio periódicos para su correcto uso. En la fig. 9 se propone un modelo de control propuesto por consenso, entre otros, por la Asociación de Psiquiatría Americana y la Asociación de Endocrinología Americana. Se propone controles de laboratorio de glucemia y del perfil lipídico al inicio, al 3er mes y al año del tratamiento.

Capítulo 7 | 113

FIGURA 9. MONITOREO TRATAMIENTO ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (ADA, APA, AACE, AASO). Inicio de tratamiento

4 semanas

8 semanas

12 semanas

3º mes

Anual

Historia Personal y familiar

X

IMC / peso

X

Circunferencia abdominal

X

T.A.

X

X

X

Glucemia

X

X

X

Perfil lipídico

X

X

X

X

X

X

X

X

BIBLIOGRAFÍA 1. Ryan J. P., Sheu L. K., Critchley H. D., Gianaros P. J.: A Neural Circuitry Linking Insulin Re­ sistance to Depressed Mood. Psychosomatic Medicine, March 20, 2012. 2. Reagan L. P., Grillo C. A., Piroli G. G.: The As and Ds of stress: metabolic, morphological and behavioral consequences. European Journal of Pharmacology, 2008; 585: 64-75. 3. Lasselin J. et al.: Fatigue and cognitive symptoms in patients with diabetes: relationship with disease phenotype and insulin treatment. Http://www.mdlinx.com/internal-medicine/printpreview.cfm/4163781/diabetes-mellit, 07/08/12. 4. Nainggolan L.: Not all calories are the same, new research finds. Http://www.theheart.org/ article/1419935/print.do 5. Riordan M. O.: FDA approves lorcaserin for the treatment of obesity. Http://www.theheart. org/article/1420361/print.do 6. Arehart-Treichel J.: Genetic links found for antipsychotic weight gain. Http://journals.psy­ chiatryonline.org/newsarticle.aspx?articleid=1182491 7. Malhotra A. K., Correll C. U., Clowdhury N. I., Muller D., Gregersen P. K., Lee A.T., Tiwari A. K., Kane M. J., Fleischhacker W. W., Kahn R. S., Ophoff R. A., Lieberman J. A.,

114 | Capítulo 7

Meltzer H. Y., Lencz T., Kennedy J. L.: Association between common variants near the me­ lanocortin 4 receptor gene and severe antipsychotic drug-induced weight gain. Http://www. archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=1149315 8. Mobbs Ch.: Neurons expressing D2 receptors to treat diabetes Http://www.diabetes.org/ news-research/research/research-database/neurons-expressin 9. Gebel E.: Diabetes on the brain. Http://www.forecast.diabetes.org/print/3695 10. Eftekhari A.: Insulin signaling in the brain controls fat metabolism. Http://www.diabetes. org/news-research/research/research-discoveries/recent-advances 11. Newcomer J. W., Haupt D. W., Fucetola R., Melson A. K., Scweiger J. A., Cooper B. P., Selke G.: Abnormalities in glucose regulation during antipsychotic treatment of schizophre­ nia.Http://www.archpsyc.jamanetwork.com/article.aspx?articleid=206223 12. McMillen M.: Normal blood sugar levels may harm the brain. Http://www.webmd.com/ brain/news/20120904/normal-blood-sugar-level-may-harm13. Newman Emily, O’ Connor D. B., Conner M.: Daily hassles and eating behavior: The rol of cortisol reactivity status. Psychoneuroendocrinology, 2007; 32, 125-132. 14. Bahit C.: Comer chocolate reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular y de ACV. Http:// www.theheart.org/es/article/1274561/print.do 15. Fonseca V.: Use of antidepressant medication and risk of type 2 diabetes: results from three cohorts of US adults. Http://www.mdlinx.com/internal-medicine/print.cfm/3730057/ 16. Grigsby A. B., Anderson R. J., Freedland K. E., Clouse R.E., Lustman P.J.: Prevalence of anxiety in adults with diabetes-A systematic review. Core Journals, Vol. 53, N° 6, 2002 Dic; Págs. 1.053-60. 17. Parker G., Parker I., Brotchie H.: Mood state effects of chocolate. Journal of affective disorders, 2006; 92: 149-159. 18. Scott K. M., Von Korff M., Angermeyer M. C., Benjet C., Bruffaerts R., Girolamo G., Haro J. M., Lépine J. P., Ormel J., Posada-Villa J., Tachimori H., Kessler R. C.: Association of childhood adversities and early-onset mental disorders with adults-onset chronic physical conditions. Arch. Gen. Psychiatry, vol. 68, N° 8, 2011 Aug. 19. Talati Ardesheer, Ponniah Kathrynn, Strug Lisa J., Hodge Susan E., Fyer Abby J., Weissman Myrna M.: Panic Disorder, Social Anxiety Disorder, and a possible Medical Syn­ drome Previously Linked to Chromosome 13. Biol. Psychiatry., 2008; 63: 594-601. 20. Fornaro M., Iovieno N., Clementi N., Boscaro M., Paggi F., Balercia G., Fava M., Papakostas G. I.: Diagnosis of co-morbid axis-I psychiatric among women with newly diagnosed, untreated endocrine disorders. The World Journal of Biological Psychiatry, 2010; 11: 991-996. 21. Fisher L., Skaff M. M., Mu An J. M., Areant P., Asgows R. G., Musharani U.: A longitudinal study of affective and anxiety disorders, depressive affects and diabetes distress in adults with Type 2 diabetes. Journal compilation diabetes UK. Diabetic Medicine, 2008; 25: 1.096-01. 22. Luppino F. S., De Wit L. M., Bouvy P. F., Stijnen T., Cuijpers P., Peniz B. W. J. H., Zitman F. G.: Overweight, obesity, and depression. Arch. Gen. Psychiatry., 2010 Mar, Vol. 67 (N° 3).

Capítulo 7 | 115

23. Lin E. H. B, Von Korff M.: Mental disorders among persons with diabetes-results from the World Mental Health Surveys. Journal of Psychosomatic Research, 2008; 65: 571-580. 24. Karasu S. R., Karasu B. T.: The gravity of weight, a clinical guide to weight loss and main­ tenance. American Psychiatric Publishing, Inc., 2010. 25. Bermudes R. A., Keck P. E., McElroy S. L.: Managing metabolic abnormalities in the ps­ ychiatrically il a clinical guide for psychiatrists. American Psychiatric Publishing, Inc., 2007. 26. Campillo-Álvarez J. E.: El mono obeso. La evolución humana y las enfermedades de la opulencia: diabetes, hipertensión, arterioesclerosis. Drakontos Bolsillo, 2007.

116 | Capítulo 7

Capítulo 8 | 117

c8.

Eficacia y seguridad en los nuevos antidepresivos Dr. Fernando González

Los nuevos antidepresivos presentan algunas características que los diferencian de sus antecesores, y es importante poder determinar si estas características favorecen la compliance o adherencia al tratamiento. Trataremos de responder en qué medida la eficacia y la tolerancia influyen en el tratamiento de los pacientes. La compliance se define como la concordancia que existe entre la forma en que los pacientes cumplen con las indicaciones del tratamiento y la prescripción del mismo por su médico. El MEMS es un sistema computarizado que evalúa en forma precisa a través de un microchip en la tapa del envase la cantidad de veces que éste es abierto y el horario en que se realiza , por lo tanto, es un método de alta confiabilidad para evaluar el cumplimiento en distintas poblaciones de pacientes. Jhonn Demyttenaere , en 1998 , realizó un estudio clínico de calidad ( aleatorizado, randomizado doble ciego ) en donde puede concluir que la tasa de abandono de los participantes que tomaron fluoxetina es del 7,5 % comparado con el 35 % de los abandonos de los participantes que recibieron ami-

118 | Capítulo 8

triptilina durante el transcurso de los primeros treinta días de tratamiento . En el año 2008 el mismo autor realiza un trabajo midiendo la compliance durante seis meses de tratamiento con antidepresivos en pacientes con trastorno depresivo mayor llegando a los siguientes resultados: los pacientes con un primer episodio se mantienen mejor en tratamiento que aquellos que presentan episodios recurrentes . La baja compliance es frecuente cuando la depresión es leve o moderada, cuando se presentan efectos secundarios severos y cuando se presenta más de un episodio . En hombres jóvenes y cuando el nivel de educación es bajo. Ver gráfico. 1. TASA DE ABANDONO EN 30 DIAS DE TRATAMIENTO.

40

35,5

30

20

10

35,5

0

2.

(b) 40

First episode Recurrent

80 Adherence (%)

Hamilton

30

100

20 10 0

60 First episode Recurrent

40 20 0

01

3

7

11 15 Time (weeks)

19

23

1

3

7

11 15 Time (weeks)

19

23

Capítulo 8 | 119

3. Factores que favorecen la adherencia • Rápido efecto antidepresivo. • Medicamento seguro y bien tolerado. • Régimen sencillo de administración: una vez por día • Alianza terapéutica del médico con el paciente y la familia. • Educación del paciente y su familia sobre los diversos aspectos de la enfermedad.

Porqué los pacientes nuevos no cumplen con el tratamiento recomendado • Se sienten mejor. • No pueden tolerar los efectos adversos. • Creen que no necesitan la prescripción. • Sienten que el medicamento no funciona. • Se olvidan de tomar el medicamento.

4. -21% ABANDONOS

-30% ABANDONOS

-21% ABANDONOS

1 OPCIÓN n:2.876

7 OPCIONES n:1.489

4 OPCIONES n:377

1 Citopram (n:4.041)

2

2 OPCIONES n:109

3

4

Cambio a:

Cambio a:

Cambio a:

Venlafaxina

Nortriptilina

Tranlicipromina

Bupropion

Mirtazapina

COMBINACIÓN

Sertralina

POTENCIACIÓN

T. cognitiva

AD en uso + Litio

POTENCIACIÓN Citalopram + buspirona Citalopram + bupropion

AD en uso + T3

70 % RESPUESTA

Citalopram + Terapia CC

En las primeras horas la acción de los antidepresivos ocurre en la sinapsis, por lo tanto, al comienzo del tratamiento suelen aparecer los efectos secundarios y recién en la segunda y tercer semana aparece la acción terapéutica. De lo antedicho se desprende que un rápido inicio de acción es un buen predictor de adherencia al tratamiento instaurado. Kennedy en el Journal off afective dissorders publica en 2008 que a las 4 semanas de iniciado el tratamiento se mantienen en el mismo el 72% de los participantes y a las 12 semanas el 56%.

120 | Capítulo 8

Los efectos secundarios tardíos como el aumento de peso y la disfunción sexual se convierten en una dificultad importante para sostenerlo a lo largo del tiempo. Recordemos que como lo demostró el mayor estudio con antidepresivos en el mundo real, el “STAR D”, para alcanzar la probabilidad de remisión hay que mantenerse en tratamiento para aprovechar las probabilidades acumulativas (ver gráfico 3).

NUEVOS ANTIDEPRESIVOS DESVENLAFAXINA La desvenlafaxina es un derivado de la O desmetilvenlafaxina combinada con un grupo de sal para conformar la odesmetilvenlafaxina monohidrato. Esta modificación en su estructura molecular le otorga propiedades diferentes a la de la molécula original.

METABOLISMO Tiene un metabolismo consistente y previsible, y no exige etapas adicionales para ser farmacológicamente activo. La vía metabólica primaria es a través de la glucuronidación, una vía de alta capacidad fuera del sistema del citocromo P450.

5. DESVENLAFAXINA: EFECTO DEL PERFIL DEL METABOLIZADOR SOBRE LA CONVERSIÓN PARA ODV®.

Concentración promedio de ODV (m

250

Metabolizadores rápidos (n=7) Metabolizadores lentos (n=7)

200

Concentración sérica predecible de ODV

150 100 50 0 0

20

40

60

80

100

120

Tiempo (h) Datos de un estudio cruzado, abierto, de 2 períodos, en grupos paralelos, cruzados, para evaluar dosis únicas de Desvenlafaxina 100 mg y Venlafaxina XR-75 mg en sujetos sanos que eran metabolizadores* rapidos o len­ tos del sustrato CYP2D6 (N=14).*Metabolizadores rápidos - población normal. Metabolizadores lentos -