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PSIQUIATRÍA PRÁCTICA

Actualización en trastorno bipolar: la evidencia conduce al cambio en los algoritmos de manía y depresión G. Shivakumar y T. Suppes Department of Psychiatry. University of Texas Southwestern Medical Center at Dallas. Texas. Estados Unidos.

Muchos ensayos bien controlados realizados en los últimos 4 años han evaluado nuevas medicaciones para el tratamiento del trastorno bipolar. Es el momento de llegar a un consenso sobre cómo pueden aplicarse estos datos en la práctica clínica. Este año, nuestro grupo reexaminará los algoritmos terapéuticos del Texas Medication Algorithm Project (TMAP) para el trastorno bipolar tipo I. ¿Qué hace que el TMAP sea único? Éste es el primer proyecto que evalúa el uso de algoritmos de tratamiento en ámbitos comunitarios de salud mental para pacientes con historia de manía (véase cuadro)1-5. Los pacientes ambulatorios con enfermedad severa y persistente como éstos en raras ocasiones son incluidos en las investigaciones, pero se los ve con frecuencia en la práctica clínica. Para anticipar a los psiquiatras los cambios esperados en el 2004, este artículo describe las metas del TMAP y el estudio controlado sobre el que se basan los algoritmos de tratamiento. Revisamos los algoritmos terapéuticos del 2000 como punto de partida y presentamos la evidencia que está cambiando la práctica clínica.

PRINCIPIOS DIRECTRICES DEL TMAP Un algoritmo de tratamiento no puede sustituir el juicio clínico, o mejor dicho, las guías terapéuticas y los algoritmos son indicadores que ayudan al clínico y al paciente a desarrollar en colaboración la estrategia terapéutica más efectiva con los menores efectos colaterales. El manual de tratamiento del TMAP (véase recursos relacionados) describe las tácticas y puntos de decisión preferidos por los clínicos, los cuales se resumen aquí. Las guías constituyen un esfuerzo progresivo para aplicar una medicina basada en la evidencia a la práctica cotidiana y pretenden adaptarse a las necesidades del paciente. Los objetivos terapéuticos que guiaron el desarrollo del algoritmo del TMAP son: – Remisión sintomática. – Recuperación total del funcionamiento psicosocial. – Prevención de recaída y recurrencia. Las sugerencias provenían de ensayos clínicos controlados, ensayos abiertos, análisis de datos retrospectivos, consensos clínicos de expertos y aportaciones de los consumidores.

Selección del tratamiento El Proyecto del Algoritmo de Tratamiento de Texas (Texas Medication Algorithm Project) sopesará información sobre antipsicóticos atípicos en la manía y sobre la continuación de antidepresivos una vez la depresión bipolar remite. El Dr. Suppes recibe apoyo o es un consultor de Abbott Laboratories, AstraZeneca Pharmaceuticals, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly and Co., GlaxoSmithKline, Janssen Pharmaceutica, Johnson & Johnson, National Institutes of Mental Health, Novartis Pharmaceuticals Corp., Pfizer Inc., Pharmaceutical Research Institute, Ortho-McNeil Pharmaceutical, Robert Wood Johnson Pharmaceutical Research Institute, The Stanley Medical Research Institute, y UCB Pharma. Correspondencia: G. Shivakumar. Department of Psychiatry. The University of Texas Southwestern Medical Center. 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390. Estados Unidos. Traducido de www.currentpsychiatry.com/2004_02/0204_bipolar.asp ©2004, con autorización de Current Psychiatry on line.

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Las etapas iniciales del algoritmo recomiendan tratamientos simples (en términos de seguridad, tolerabilidad y efectos colaterales), mientras que las etapas posteriores recomiendan regímenes más complicados. Los síntomas, las condiciones comórbidas y la historia del tratamiento de un paciente guían la selección del tratamiento. Los pacientes pueden entrar en un algoritmo en cualquier etapa, dependiendo de su presentación clínica y de la historia de tratamientos farmacológicos. El clínico puede considerar las preferencias del paciente cuando se decide entre medicaciones equivalentes. El algoritmo anima firmemente a los pacientes y a sus familias a participar, por ejemplo, cumplimentando 64

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Shivakumar G, et al. Actualización en trastorno bipolar: la evidencia conduce al cambio en los algoritmos de manía y depresión

gráficas diarias de estado de ánimo y completando listas de control de síntomas y efectos secundarios. Cuando los clínicos se enfrentan a la elección entre marcas de medicación, genéricos o formulaciones (como inmediata frente a liberación retardada), son preferibles los agentes con una mayor tolerabilidad.

Manejo del paciente Cuando los pacientes entran en el algoritmo, las visitas clínicas son frecuentes (p. ej., cada 2 semanas). Las visitas de seguimiento están orientadas a la adhesión terapéutica, los ajustes de las dosis y los efectos colaterales o las reacciones adversas. Si los síntomas de un paciente no muestran ningún cambio tras dos etapas de tratamiento, se revaluará el diagnóstico y se considerará los factores mitigantes, como el abuso de sustancias. Los pacientes que completan un tratamiento agudo deben recibir tratamiento de continuación.

Documentación Se recomienda que los clínicos documenten los puntos de decisión y las bases para la elección de los tratamientos que se realicen al margen del algoritmo.

TRATAMIENTO DE LA MANÍA O LA HIPOMANÍA Una vez la evaluación clínica confirma el diagnóstico de trastorno bipolar4, el algoritmo de manía/hipomanía del TMAP (algoritmo 1) se divide en tres vías: – Manía/hipomanía eufórica. – Manía/hipomanía mixta o disfórica. – Manía psicótica. Estas vías de tratamiento reconocen la necesidad de diferenciar las aproximaciones a la monoterapia inicial y las posteriores combinaciones de dos fármacos. Si un paciente desarrolla síntomas depresivos persistentes o graves, el algoritmo bipolar para un episodio depresivo mayor (algoritmo 2) se utiliza durante los períodos depresivos con el algoritmo de manía primaria.

Recomendaciones terapéuticas La clave del uso de eutimizantes está en alcanzar la respuesta óptima –asumiendo una buena tolerabilidad– antes de cambiar a otro agente. Se ajustarán las dosis de 65

la medicación de una en una para permitir una adecuada respuesta y evaluación. Cuando se realicen cambios de medicación, se utilizará una estrategia de superposición y reducción, asumiendo que no haya la necesidad médica de retirar un fármaco bruscamente. Se añadirá la nueva medicación y, después, gradualmente se disminuirá la que se está retirando. Se controlarán las concentraciones plasmáticas. Se suspenderán los antidepresivos cuando sea oportuno en pacientes con hipomanía/manía o ciclos rápidos, y se evaluará de manera continua la posibilidad de suicidio y homicidio durante los episodios mixtos o depresivos. Etapa 1: monoterapia Las primeras opciones de tratamiento son litio, valproato u olanzapina. Para la manía mixta o disfórica, el algoritmo recomienda valproato (preferible al ácido valproico por su tolerabilidad y efectos colaterales) u olanzapina6. Se dispone de información que sugiere que los pacientes con manía disfórica son menos propensos a responder al litio7. Una minoría de los componentes del Panel de Consenso expresó su preocupación acerca del uso de olanzapina como monoterapia de primera elección para la manía aguda debido a la limitada información disponible sobre la seguridad a largo plazo del fármaco. Los pacientes con una respuesta parcial o síntomas residuales pueden pasar a la etapa 2 o cambiar a otra opción de tratamiento dentro de la etapa 1. Los pacientes con manía psicótica pasan directamente a la etapa 4 para un rango de terapia de combinación más amplio. Etapa 2: terapia de combinación La terapia de combinación se ha convertido en el estándar de atención en el tratamiento de la mayoría de los pacientes con trastorno bipolar. El algoritmo recomienda usar dos fármacos: – Litio o un anticomicial junto a otro anticomicial ([Li o AC] + AC). – Litio o un anticomicial junto a un antipsicótico atípico ([Li o AC] + AAP)8. Los fármacos recomendados incluyen litio, valproato, oxcarbazepina, olanzapina o risperidona. Los expertos recomiendan la oxcarbazepina como primera opción porque es mejor tolerada e interacciona con menos fármacos que la carbamazepina y no requiere el control de las concentraciones plasmáticas9. Una minoría del Panel de Consenso expresó su preocupación porque pocos estudios habían examinado el uso de la oxcarbazepina en el trastorno bipolar. La carbamazepina también fue considerada como una opción. Psiq Biol 2004;11(3):116-22

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Algoritmo 1

Algor itmo 1. Tratamiento de la manía/hipomanía en pacientes con tr Manía/hipomanía eufór ica Etapa 1 Monoter apia

Li o DVD o OLZ

Manía psicótica Li o DVD o OLZ

Respuesta

Contin uar

Continuar

Respuesta

Contin uar

Respuesta parcial o falta de respuesta

[(Li o AC)] o [(Li o A C) + AAP Escoger entre: Li, DVP, OXC , OLZ, RIS

Respuesta parcial o falta de respuesta Etapa 4 Combinación de dos fár macos

Respuesta

Contin uar

(Li o A C) + AAP Escoger entre: Li, DVP, OXC , OLZ, RIS , QTP, ZIP Respuesta

Contin uar

Respuesta parcial o falta de respuesta Etapa 5 Combinación tr iple

Li + A C + AAP Escoger A C entre DVP o O XC

Respuesta parcial o falta de respuesta Etapa 6

Respuesta

Contin uar

ECT o añadir clozapina Respuesta

Continuar

Respuesta parcial o falta de respuesta Etapa 7

Otros (TPM, AAP + AAP , antipsicóticos con vencionales , LTG)

Reimpreso de la ref erencia 5. Este mater ial es de dominio púb lico y puede reproducirse sin per

Etapas 3 y 4: otras combinaciones de dos fármacos Hay otras combinaciones de dos fármacos ensayados en estas etapas, provenientes del mismo grupo de clases de medicación descritos en la etapa 2. La etapa 4 amplía la elección del antipsicótico atípico añadiendo quetiapina10 y ziprasidona11 a los fármacos recomendados de la etapa 2 olanzapina y risperidona. Cuando se desarrolló el algoritmo del 2000, se disponía de información limitada sobre el uso de algunos antipsicóticos atípicos en pacientes con manía bipolar. Basándose en estudios recientes de elevada calidad sobre monoterapia y terapia de combinación –incluyendo quetiapina10, ziprasidona11, risperidona12,13 y aripiprazol14–, el panel de actualización del algoritmo del 2004 probablemente recomendará el uso de antipsicóticos antes, incluyendo la etapa 1. 118

Respuesta

[(Li o AC)] o [(Li o A C) + AAP Escoger entre: Li, DVP, OXC , OLZ, RIS

Respuesta parcial o falta de respuesta Etapa 3 Combinación de dos fár macos

Manía/hipomanía mixta eufór ica

DVD o OLZ

Respuesta parcial o falta de respuesta Etapa 2 Combinación de dos fár macos

astor no bipolar tipo I.

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Clave AAP AC DVP TEC Li LTG OLZ OXC QTP RIS TPM ZIP

Antipsicótico atípico Anticomicial Valproato sódico Ter apia electrocon vulsiv a Litio Lamotr igina Olanzapina Oxcarbaz epina Quetiapina Risperidona Topir amato Ziprasidona

miso , pero con citación apropiada.

Etapa 5: combinación de tres fármacos El litio, un anticomicial (valproato u oxcarbazepina) y un antipsicótico atípico (olanzapina, risperidona, quetiapina o ziprasidona) es la combinación de tres fármacos recomendada. En la actualización de 2004, las alternativas probablemente se ampliarán para incluir todos los antipsicóticos más nuevos, y carbamazepina aparecerá en la lista como una opción. Etapa 6: terapia anticonvulsiva o clozapina Para los pacientes con una respuesta inadecuada a las combinaciones de tres fármacos, el algoritmo recomienda añadir terapia electroconvulsiva (TEC) o clozapina. Se recomienda realizar la TEC15 tres veces por semana, hasta que el paciente alcanza una remisión de los síntomas maníacos o no se logra una respuesta sostenida 66

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Algoritmo 2

Algor itmo 2. Tratamiento de la depresión en el tr astor no bipolar tipo I

Etapa 1

Iniciar u optimizar ( dosis) fármacos eutimizantes

Respuesta parcial o falta de respuesta Etapa 2

Respuesta

Continuar

Añadir litio o cambiar a AD alter nativ o (AD1, LTG, o AD2) o añadir AD adicional (AD1, L TG, o AD2)

Respuesta parcial o falta de respuesta Etapa 4

Continuar

AD1 o LTG Respuesta parcial o falta de respuesta

Etapa 3

Respuesta

Respuesta

Continuar

Combinación de 2 antidepresiv os (escoger entre AD1, L TG, o AD2) Respuesta

Continuar

Respuesta parcial o falta de respuesta Etapa 5

Cambiar AD2 a IMA O o añadir AAP Respuesta

Continuar

Respuesta parcial o falta de respuesta Utilizar alter nativ as no utilizadas en la etapa 5 o TEC u otros Etapa 6

(inositol, agonistas de la dopamina, estim ulantes , suplementos tiroideos , antipsicóticos con v encionales , antidepresiv os tricíclicos , ácidos g rasos omega-3, acupuntur a, hor monas)

Clave AAP Antipsicótico atípico AD Antidepresiv o AD1 Bupropión de liber ación prolongada o inhibidor selectiv o de la recaptación de serotonina AD2 Venlafaxina o nef az odona TEC Terapia electrocon vulsiv a LTG Lamotr igina IMAO Inhibidor de la monoaminoo xidasa

*Utilícese conjuntamente con el algor itmo 1, el algor itmo de tr atamiento pr imario par a manía/hipomanía Reimpreso de la ref erencia 5. Este mater ial es de dominio púb lico y puede reproducirse sin per miso , pero con citación apropiada.

con entre 3 y 6 ciclos de tratamiento. Se considera resistencia al tratamiento si no se observa respuesta después de 6-10 ciclos de tratamiento. La recomendación de administar clozapina16 en esta etapa se adecúa al uso en pacientes con una falta de respuesta a otros antipsicóticos atípicos. Se requiere un control sanguíneo de agranulocitosis; entre los otros efectos adversos se incluyen un riesgo incrementado de crisis epilépticas, miocarditis e hipotensión ortostática. Etapa 7: otros En esta etapa se recomiendan opciones terapéuticas como topiramato17,18 y lamotrigina19. Estas recomendaciones también serán evaluadas y probablemente revisadas.

timizantes por el riesgo de inducir síntomas maníacos. El algoritmo de la depresión bipolar se utiliza siempre con el algoritmo primario para la manía/hipomanía. La presentación clínica del paciente guía la selección del tratamiento. Para el paciente bipolar I “puro” con un episodio depresivo mayor pero con poca labilidad emocional o hipomanía, utilizar un antidepresivo es una decisión clara. Por otro lado, los pacientes con síntomas depresivos predominantes junto con hipomanía disfórica, labilidad emocional e irritabilidad necesitan un equilibrio entre fármacos eutimizantes y antidepresivos.

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN BIPOLAR

Etapa 1: eutimizante Se iniciará el tratamiento con un eutimizante y se optimizará la dosis. Las opciones son los mismos eutimizantes que se se listan en el algoritmo de tratamiento de hipomanía/manía.

El algoritmo del TMPA para el tratamiento de la depresión en trastorno bipolar (algoritmo 2) asume que los antidepresivos se usarán sólo con valores óptimos de eu-

Etapa 2: antidepresivo Añadir un antidepresivo implica que los síntomas depresivos son suficientemente graves como para cambiar

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el tratamiento. Las opciones de antidepresivos incluyen un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS), bupropión de liberación prolongada o lamotrigina20. El uso de ISRS se apoya en una amplia experiencia clínica y ofrece la comodidad de la dosificación una vez al día. Los ISRS recomendados incluyen fluoxetina, paroxetina, fluvoxamina, sertralina y citalopram. El ISRS escitalopram se introdujo después de que se publicaran los algoritmos del 2000; la evidencia para su utilización y la de otras medicaciones novedosas se evaluará en la actualización de 2004. La recomendación para el bupropión de liberación prolongada encaja con el principio del algoritmo de usar medicaciones en la forma mejor tolerada cuando son accesibles y están disponibles. Con lamotrigina, se revaluará con los pacientes el riesgo de erupción cutánea grave. Para minimizar el riesgo de erupción cutánea, se utilizará lamotrigina lentamente y se seguirá el programa de titulación recomendado. Etapa 3: opciones múltiples En esta etapa no se dispone de estudios definitivos, datos sobre seguridad o resultados de tolerabilidad que permitan clasificar las opciones de tratamiento. El algoritmo sugiere: – Añadir litio21 a un segundo antidepresivo. – Cambiar a un antidepresivo alternativo como venlafaxina o nefazodona. Si un paciente pasa a la etapa 3 por efectos secundarios con un tipo de antidepresivo, se recomienda utilizar otro tipo diferente, preferentemente con un perfil de efectos colaterales opuesto. Etapa 4: dos antidepresivos Para aumentar la respuesta clínica, el algoritmo recomienda la combinación de dos antidepresivos, preferiblemente de diferente clase. Se controlará a los pacientes de cerca para detectar efectos colaterales. Etapa 5: antipsicótico o IMAO En esta etapa, el algoritmo recomienda añadir un antipsicótico atípico22 o cambiar a un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO). Las evidencias iniciales apoyaban la eficacia de los IMAO en la depresión bipolar. Sin embargo, el panel clasificó a los IMAO más bajos en el algoritmo porque se asociaban con efectos colaterales más problemáticos que los ISRS y otros antidepresivos. Cuando se utilicen IMAO, se proporcionará a los pacientes directices de restricción dietética. 120

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Etapa 6: otras terapias En esta etapa se recomiendan terapias como la TEC u “otras” intervenciones. La TEC tiene una eficacia probada en la depresión bipolar y resulta apropiada para los pacientes con una respuesta limitada a la medicación. El panel otorgó a la TEC una clasificación baja por su disponibilidad limitada, una falta de aceptación por parte del paciente y porque se dispone de opciones más novedosas. Las opciones de medicación incluyen tratamientos experimentales con evidencia limitada, como inositol, agonistas de la dopamina, estimulantes, suplementos tiroideos, antipsicóticos convencionales y antidepresivos tricíclicos.

DEL TRATAMIENTO AGUDO AL DE MANTENIMIENTO Los tratamientos adyuvantes para la agitación, el insomnio, las molestias gastrointestinales, la sedación, la cefalea y el temblor se recomiendan en el manual médico basado en las guías del TMAP (véase recursos relacionados). El manual ofrece sugerimientos para manejar los efectos secundarios de la medicación y modificar los algoritmos en pacientes hospitalizados. La psicoeducación del paciente y su familia desempeña un papel importante que ayuda al paciente a: – Identificar los síntomas bipolares prodrómicos. – Entender la necesidad de tomar las medicaciones tal como se prescriben.

Tratamiento de continuación Después de que la manía o la hipomanía remite, se debe continuar la(s) medicación(es) a la(s) dosis efectiva(s) en la fase aguda durante al menos 3 meses. Utilice visitas de continuación para mejorar la adhesión del paciente, detecte síntomas tempranos de recaída y controle los efectos colaterales. Durante la fase de continuación tardía, después de un período de estabilidad sostenida, los clínicos pueden intentar simplificar las medicaciones. Cuando se suspenda una medicación, la dosis no se disminuirá más de un 25% por semana. Si los síntomas recurren, se volverá rápidamente al tratamiento de la fase aguda. Considere reiniciar las medicaciones y titular hasta la(s) dosis que llevaron a la remisión. En un episodio depresivo se continuará con el(los) antidepresivo(s) durante 1-3 meses a la(s) dosis efectiva(s) de la fase aguda. Se hará un seguimiento frecuente y se 68

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educará a los pacientes para que detecten los síntomas de recurrencia, indicándoles que se comuniquen con usted para evaluar cuándo son necesarios los cambios de medicación.

Tratamiento de mantenimiento Para la actualización del algoritmo del 200023 se disponía de relativamente pocos estudios bien controlados sobre el manejo a largo plazo de los pacientes bipolares. En general, todos los pacientes necesitan más eutimizante(s) para prevenir la recaída, utilizando la menor dosis que mantenga una eficacia terapéutica. Basándonos en la nueva evidencia para la lamotrigina y los antipsicóticos atípicos –incluyendo la aprobación por la Food and Drug Administrartion de olanzapina para la terapia de mantenimiento del trastorno bipolar–, anticipamos las recomendaciones que se ampliarán y se describirán más detalladamente en la actualización de 2004. En la actualidad se recomienda la retirada de los antidepresivos después de 3-6 meses del tratamiento inicial. Sin embargo, una reciente serie de casos retrospectiva sugiere que continuar con antidepresivos durante al menos un año después de la terapia eficaz inicial puede proteger frente a la recaída depresiva. Durante este estudio, la continuación con antidepresivos durante más de 3-6 meses no parecía incrementar el riesgo del viraje a una manía24. ¿Deberían continuarse o suspenderse los antidepresivos tras el tratamiento agudo eficaz de un episodio depresivo bipolar I? Éste es un campo activo de investigación y debate en lo que se refiere a la estrategia más apropiada. El panel de actualización del algoritmo del 2004 considerará la evidencia reciente que apoya la continuación de los antidepresivos tras la remisión sintomática.

El Proyecto del Algoritmo de Tratamiento de Texas (Texas Medication Algorithm Project [TMAP])1-3 es una colaboración pública y académica iniciada en el 1996 para desarrollar algoritmos de tratamiento basados en la evidencia y en el consenso para esquizofrenia, depresión mayor y trastorno bipolar. El objetivo del TMAP es establecer “mejores prácticas” que faciliten la uniformidad en la atención, conseguir la mejor evolución posible de los pacientes y el uso más eficiente del dinero destinado a la salud mental. El proyecto incluye cuatro fases, en las que se desarrollaron los algoritmos de tratamiento y se compararon con el tratamiento habitual puesto en práctica, y se someterá a actualizaciones periódicas4. La próxima actualización comienza este año. La comparación de algoritmos para el tratamiento de la manía/hipomanía y depresión bipolar incluyó a 409 pacientes (edad media, 38-40 años) con trastorno bipolar tipo I o trastorno esquizoafectivo, tipo bipolar. Estos pacientes presentaban una enfermedad grave y persistente, procedían de una población étnicamente variada y estaban significativamente afectados en el funcionamiento. Durante 12 meses de tratamiento, los síntomas psiquiátricos disminuyeron más rápidamente en los pacientes en el grupo del algoritmo –medidos con la Brief Psychiatric Rating Scale (BPRS-24)– que en los que recibían el tratamiento habitual. Tras los primeros 3 meses, los pacientes del tratamiento habitual también mostraron menos síntomas. Al final del estudio, la gravedad sintomática entre grupos no era significativamente diferente; ambos grupos mostraron mejoría. Los síntomas maníacos y psicóticos –medidos con las subescalas del Clinician-Administered Rating Scale (CARS-M)– mejoraron significativamente más en el grupo del algoritmo en los primeros 3 meses, y esta diferencia entre ambos grupos se mantuvo durante 12 meses. Los síntomas depresivos se redujeron, pero no se percibieron diferencias globales entre ambos grupos. La proporción de efectos secundarios y el funcionamiento fueron también similares.

BIBLIOGRAFÍA

Recursos relacionados • Texas Medication Algorithm Project algorithms and physician manual. Texas Department of Mental Health and Mental Retardation. Disponible en: http:// www.mhmr.state.tx.us/centraloffice/medicaldirector/ TIMA.html • American Psychiatric Association. Practice guidelines for the treatment of patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 2002;159(Suppl 2). • Depression and Bipolar Support Alliance. Disponible en: http://www.dbsalliance.org/

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