ACTUALIZACIÓN SOBRE MASTOCITOMAS David J. Argyle BVMS PhD DECVIM-CA (Oncology) FRSE MRCVS Royal (Dick) School of Veterinary Studies and Roslin Institute Universidad de Edimburgo Puntos clave:  Los mastocitomas son tumores cutáneos comunes en perros (16-21% de todos los tumores cutáneos). o Los MTC primarios pueden aparecer en otros tejidos: Conjuntiva, tejido conectivo o el tracto digestivo. Los MTC no cutáneos son raros y poseen un comportamiento biológico distinto y no serán objeto de discusión.  Los MTC cutáneos aparecen en perros de mediana edad  No se ha descrito predilección sexual.  Las razas representadas en exceso incluyen: Bóxer, Staffordshire Bull Terrier, Labrador, Golden Retriever, Weimeraner, Beagle, Schnauzer, Boston Terrier, Shar Pei  La etiología es, por lo general, desconocida, aunque la inflamación crónica de la piel podría ser un factor predisponente. Patología y comportamiento           

Los MTC exhiben un amplio abanico de comportamientos. Todos los MTC causan infiltración local de grado variable. Aproximadamente un 30% son agresivos, producen metástasis rápidamente en la piel adyacente, ganglio linfático de drenaje y órganos distantes (en particular en el hígado, bazo y médula ósea). Los mastocitos poseen gránulos intracitoplasmáticos que contiene moléculas con actividad biológica (p. ej. proteasas, citoquinas, heparina e histamina) que son importantes para la función normal de los mismos en la mediación de la inflamación. Estos gránulos intracitoplasmáticos muestran metacromasia. Las células tumorales pueden sufrir degranulación espontánea con liberación de estas aminas vasoactivas o como consecuencia de traumatismo. Estas sustancias químicas inducen una reacción inflamatoria que causa un incremento rápido del tamaño de la masa tumoral que vuelve a disminuir cuando la inflamación retrocede. Algunos MTC se presentan con edema local asociado, prurito y hemorragia. La simple palpación de un MTC puede inducir eritema y formación de un habón asociadas a la degranulación (el llamado signo de Darier). La absorción sistémica de la histamina también puede causar vómitos paraneoplásicos además de ulceración gástrica o duodenal que a su vez causan melena. Entre los otros efectos sistémicos infrecuentes encontramos el colapso hipotensivo y las alteraciones respiratorias.

Presentación clínica    

Los MTC pueden imitar a cualquier otra lesión cutánea. Pueden aparecer en cualquier lugar del cuerpo. Los MTC cutáneos bien diferenciados tienden a ser lesiones alopécicas solitarias de crecimiento lento y pueden haber estado presentes durante meses. Los MTC poco diferenciados tienden a crecer más rápidamente, causar lesiones ulceradas, pruriginosas, con pequeñas 'lesiones satélite´ cercanas. Puede haber evidencias de linfadenopatía local u organomegalia a la palpación abdominal.

 

Una minoría significativa de los MTC parecen lipomas a la vista y el tacto. Puede usarse la aspiración con aguja fina para diferenciarlos. Entre un 10 y un 15% de los perros presentan múltiples MTC primarios ya sea en la presentación inicial o en episodios posteriores. Esta imagen clínica es distinta a la del nuevo crecimiento de un tumor poco diferenciado con metástasis satélite.

Estudios diagnósticos      

Para la mayoría de los MTC, AAF proporciona el diagnóstico (pero no el grado) y permite la planificación prequirúrgica. Los mastocitomas, como casi todos los tumores de células redondas, exfolian fácilmente. A nivel citológico, las células pueden distinguirse de otras células redondas por la tinción metacrómatica de los gránulos y el aspecto de 'huevo frito manchado' de las células suele facilitar el diagnóstico. Los MTC poco diferenciados pueden carecer de estos gránulos y necesitan unas técnicas de tinción más especializadas. La citología con AAF no puede remplazar la histopatología para predecir el comportamiento del tumor. La citología con AAF puede usarse para estudiar los ganglios linfáticos locales pero debe saberse que los ganglios linfáticos de drenaje pueden contener un número significativo de mastocitos normales.

Estadificación  

La tabla 1 muestra el Sistema Clínico de Estadificación de la OMS para el MTC canino. NB: Este esquema de estadificación ha generado diversas controversias o Los perros con múltiples MTC se clasifican automáticamente en el Estadio III. o Sin embargo, la supervivencia viene dictada por el grado de cada tumor más que por el haber tenido un tumor antes o tener más de uno en la presentación. o Varias razas (Bóxer, Viszla, Wiemaraner, Golden retriever) parecen particularmente predispuestas a presentar mastocitomas múltiples.

Mecánica de la estadificación.      

Se recomienda un abordaje pragmático, basado en la evaluación clínica junto con la citológica, para estadificar el tumor antes de conocer su grado o extirparlo y luego estadificarlo como corresponda. La mayoría de los perros tienen tumores con poca probabilidad de metástasis. El ganglio linfático regional es el lugar más habitual de metástasis. Puede ser normal que haya unos pocos mastocitos en un ganglio linfático, sobre todo en uno que drene cualquier mastocitoma. Una capa leucocitaria rica en mastocitos no es específica para metástasis del mastocitoma. Pocos perros tendrán mastocitos identificables en la médula ósea.

Factores de pronóstico 

 

El factor de pronóstico más potente para estos perros es el grado histológico del mastocitoma (tabla 2). o El grado se basa en la morfología de las células junto con la invasividad del tumor a los tejidos periféricos normales. o La citología no puede valorar el grado de forma completa por sí misma. Los MTC bien diferenciados tratados únicamente mediante cirugía pueden tener un buen pronóstico porque la dispersión metastásica es muy infrecuente. Los tumores de grado intermedio suelen tener un buen pronóstico (85% vivos a los 2 años) aunque un 10-15% sufrirá diseminación por metástasis.

o

Los recuentos Ki-67 i Ag-NOR pueden ayudar a definir este subgrupo. Los tumores poco diferenciados tienen un peor pronóstico porque más del 80% causa metástasis.



Predicción del comportamiento en la presentación (es decir, antes de conocer el grado). Historia   

Los perros con tumores que no han variado de tamaño o aspecto durante los meses previos a la cirugía suelen ir bien. Los tumores de crecimiento rápido suelen tener mal pronóstico. Cualquier signo paraneoplásico (anorexia, vómitos, melena) o edema o eritema disperso acarrean mal pronóstico.

Estadio clínico 

La linfadenopatía de drenaje, agrandamiento del hígado/bazo o un tumor primario con lesiones satélite deberían ser considerados preocupantes.

Raza   Lugar 

Los perros Bóxer tienden a tener tumores menos agresivos. Los perros Shar Pei parecen sufrir MTC a edades más tempranas y de un mayor grado.

Esporádicamente se ha asociado los MTC perianales, en prepucio, subungueales o en uniones mucocutáneas con un peor pronóstico.

Opciones de tratamiento Cirugía   

  

Pretratamiento con un antihistamínico H1 y H2 antes de la cirugía cuando sea necesario. Aplicar los principios básicos de oncología quirúrgica cuando se extirpe el tumor. Las recomendaciones actuales para el margen quirúrgico son: o 2 veces el diámetro del tumor, hasta 2 cm, en todas direcciones. o Incluir un plano quirúrgico de profundidad en todos los casos. o Casi ciertamente curativo para los MTC bien diferenciados y para la mayoría de los intermedios. o Al menos un 30% de los MTC intermedios con márgenes histológicamente incompletos o estrechos no vuele a crecer. Enviar el tumor(es) para una estadificación histopatológica Para MTC con un buen o intermedio grado y sin evidencias de metástasis, la cirugía puede llegar a ser curativa. o Se trata de la mayoría de los mastocitomas. Para los tumores poco diferenciados, la cirugía puede aliviar los signos asociados a la lesión primaria pero son muy infiltrativos y propensos a degradar las heridas, por lo que deben abordarse con cuidado. o Se recomienda la quimioterapia auxiliar contra la enfermedad metastásica.

Radioterapia  

La principal función de la radioterapia es como tratamiento auxiliar MTC de alto grado o grado intermedio con márgenes incompletos en un área en la que es poco probable que una nueva cirugía mejore los resultados (p. ej. parte distal de extremidades).

o

 

NB: Al menos un 30% de los MTC intermedios con márgenes histológicamente incompletos o estrechos no vuele a crecer. Para MTC pequeños en ubicaciones quirúrgicas difíciles, puede utilizarse como modalidad única de tratamiento. Vigilar con la degranulación de los tumores con masa y sus graves efectos sistémicos.

Quimioterapia 





La quimioterapia raramente es curativa por sí misma. Sus principales indicaciones son: o Terapia paliativa para tumores de grado alto o intermedio metastásicos o Terapia auxiliar para MTC poco diferenciados o Terapia neoadyuvante antes de una cirugía o radioterapia definitivas Vinblastina, prednisolona y CCNU (lomustina) parecen ser los fármacos más activos o Vinblastina 2mg/m2 i.v. semanal x 4 semanas y luego a semanas alternas o Prednisolona 1mg/kg p.o. b.i.d 7-14 días reduciendo hasta una vez al día y luego a días alternos 2 2 o CCNU 70 mg/m p.o. q.21d o 90 mg/m p.o. q.28d Se han descrito dos protocolos de combinación principales: o Vinblastina + prednisolona o CCNU como agente único

Otros tratamientos 

 

Prednisolona sola (sistémica o intralesional) o Como tratamiento paliativo para controlar la inflamación. o Hay evidencias in vitro del efecto de los glucocorticoides sobre la proliferación de MTC, pero su eficacia clínica sobre la supervivencia es variable. Se recomienda usar cimetidina o ranitidina y otros protectores GI como tratamiento de soporte para proteger el tracto GI de la ulceración. Se ha descrito la instilación de agua desionizada en el lecho quirúrgico (durante la cirugía o cuando el patólogo informa de "márgenes incompletos"). o En teoría, la solución hipotónica causa la lisis de mastocitos. o No se ha probado su eficacia clínica, que es discutible. o Los resultados satisfactorios descritos pueden estar más relacionados con que una proporción significativa de los tumores con informes de márgenes incompletos no vuelven a crecer.

MASTOCITOMAS FELINOS Introducción 

Existen dos formas anatómicas principales de mastocitoma en gatos: o Cutánea o Visceral  Intestinal exclusivamente  Difuso en bazo, con mastocitosis  Visceral generalizado

MTC Cutáneo Felino 

Los MTC cutáneos son relativamente comunes o 20% de los tumores cutáneos en EE.UU. o 8% de los tumores en un estudio del Reino Unido de 1986.

MTC Visceral (bazo e intestinal)

  

Los MTC primarios del tracto gastrointestinal felino están descritos como tercer tumor más frecuente en este punto (después del linfoma y el adenocarcinoma). MTC de bazo (afectación difusa). Causa importante de esplenomegalia en gatos. El MTC visceral primario puede tener metástasis cutáneas diseminadas

Patología y comportamiento Existen tres presentaciones cutáneas. (Véanse tablas 1 y 2)  La más común es la forma 'mastocítica' o Se observa en gatos de edad avanzada, y se subdivide en  la más común 'mastocítica compacta'  que no mestastatiza y tiene una invasión local limitada,  y las formas 'mastocíticas difusas' menos comunes.  Son más agresivas localmente y pueden mestastatizar. (La metástasis visceral es infrecuente).  Las más infrecuentes formas ATÍPICAS de MTC o Se suelen observar en gatos de menos de 4 años o Los gatos siamés están sobrerrepresentados o Presencia de múltiples lesiones o Las células neoplásicas parecen histiocitos a nivel histológico. o Es común que haya remisión espontánea en un periodo de entre 4 y 24 meses. Presentación clínica  

Los MTC cutáneos felinos descritos son más comunes en la cabeza y cuello. Pueden ser únicos o múltiples, nodulares o en forma de placa (no demasiado distintos del complejo granuloma eosinofílico) pero suelen aparecer como lesiones redondas y sin pelo. o Como en los perros, los gránulos vasoactivos de los mastocitos pueden hacer que la lesión tenga aspecto eritematoso, causar signos gastrointestinales paraneoplásicos y que la lesión pique, se causen autotraumatismos, úlceras y sangrado. Los gatos también pueden presentar signos sistémicos exclusivamente.

Estudios diagnósticos 



Se prefiere la biopsia (por escisión) a la AAF. o A diferencia de los perros, los MTC felinos suelen tener pocos gránulos intracitoplasmáticos que se tiñan. o Los mastocitos suelen verse asociados a granulomas eosinofílicos o MTC, por lo que la biopsia, más que AAF, suele ser útil para diferenciarlos. Estadificación Como cerca del 5-10% de los gatos con MTC cutáneo lo tienen secundario a una patología visceral primaria, todos los gatos con MTC difuso o múltiple deberían someterse a estadificación mediante palpación abdominal, ecografía y hematología. o Eosinofilia periférica y hasta un 40% de los gatos con enfermedad visceral tiene capas leucocitarias con mastocitos.

Opciones de tratamiento Cirugía  

Los tumores compactos tienen una tasa de infiltración limitada y una tasa baja de metástasis, por lo que la escisión con márgenes estrechos suele ser satisfactoria. Los tumores difusos tienen una mayor incidencia de recurrencias y requieren márgenes de escisión más amplios aunque no hay referencias en la literatura que definan este margen. o Que los márgenes sean completos no se cree que sea tan buen indicador pronóstico para la recurrencia.



Los gatos con mastocitosis y afectación esplénica difusa pueden conseguir una remisión duradera después de la extirpación del bazo.

Radioterapia  

Se ha utilizado RT esporádicamente para tumores escindidos de forma incompleta. Se ha utilizado plesioterapia con estroncio 90 con resultados muy satisfactorios para controlar mastocitomas cutáneos múltiples.

Quimioterapia  

En teoría, los gatos con enfermedad metastásica o con enfermedad intestinal podrían beneficiarse de la quimioterapia. Hasta ahora no se demostrado la utilidad de la misma para MTC felino. Hablarlo con un oncólogo o Vinblastina, aunque no se ha probado la eficacia 2  2mg/m dosis (usada en perros) causa neutropenia en gatos. 2  Estudios no publicados sugieren que 1,5 mg/m podría tolerarse mejor. o Se ha usado CCNU para tratar un MTC oral (un solo caso). o CCNU se ha utilizado para tratar MTC del tracto GI (no publicado) a 50 mg/m 2 q28d.

Otros tratamientos 

Se ha probado la prednisolona para tumores no escindibles pero con poco efecto o Si hay algo de afectación del bazo y se ha programado una esplenectomía, no deberían usarse esteroides en el posoperatorio porque el supuesto efecto inmunomodulador de la esplenectomía se perdería.

Factores de pronóstico 

La estadificación histológica no parece tener valor pronóstico.

Cutánea  

Estadio clínico o Estadio 1 o 2 - TMS no alcanzado o Estadio 3 o 4 - TMS = 582 y 238 días respectivamente Único respecto de múltiple o Los gatos con tumores múltiples tuvieron un tiempo medio de supervivencia inferior (media 375 días) que los que tenían masas únicas (TMS no alcanzado).

MASTOCITOMAS ESPLÉNICOS  El MTC primario de bazo es más común en gatos mestizos de edad avanzada.  Los signos incluyen enfermedad inespecífica o vómitos crónicos por liberación de histamina que causa ulceración gastroduodenal.  El hígado, ganglios linfáticos y médula ósea también suelen estar afectados.  La estadificación incluye un hemograma, perfil bioquímico, análisis de orina, serología FeLV, VIF, radiografías torácicas, ecografía abdominal y aspirado de médula ósea.  Está indicada la aspiración con aguja fina o biopsia del bazo. El diagnóstico se obtiene a veces del líquido ascítico o extensiones de sangre.  Como tratamiento inicial, la esplenectomía normaliza el resto de problemas en 5 semanas. La supervivencia media es de 12 meses.  El uso de corticoesteroides como tratamiento auxiliar genera controversia. No se ha descrito la quimioterapia (CCNU, vinblastina).

 El tratamiento de soporte consiste en antihistamínicos H1 y H2 preoperatorios para reducir el riesgo de daño gastrointestinal y choque, sobre todo durante la cirugía.  Los mismos fármacos podrían ser paliativos de los signos clínicos, pero los resultados son variables. MASTOCITOMAS INTESTINALES  Los MTC intestinales son más habituales en intestino delgado, causando vómitos, falta de apetito y pérdida de peso.  La estadificación es la misma que para el MTC esplénico. La metástasis es muy común.  El pronóstico es malo. El tratamiento inicial consiste en una escisión quirúrgica amplia que incluya entre 5 y 10 cm de intestino normal.  No se ha descrito ningún tratamiento auxiliar, pero puede considerarse la quimioterapia con prednisona o CCNU. Otros fármacos como la vincristina o la L-asparaginasa pueden dar resultados satisfactorios esporádicamente.  El soporte es el mismo que para cualquier otro tumor intestinal.  La prednisona puede ser paliativa una vez se ha completado la cicatrización de la herida.