Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, glucopeptídicos, macrólidos y quinolonas capítulo 71 J.C. García Robaina, T. Lobera Labairu, M.A. Padial Vílchez

ANTIBIÓTICOS AMINOGLUCÓSIDOS Introducción Los antibióticos aminoglucósidos juegan un papel destacado en el arsenal terapéutico antibacteriano desde 1940. Actualmente continúan siendo un pilar importante en la terapia antimicrobiana, especialmente frente a infecciones graves por gramnegativos, septicemias y endocarditis bacterianas. Sus principales inconvenientes son la nefrotoxicidad y ototoxicidad, que han intentado resolverse mediante cambios en las estrategias terapéuticas con el fin de reducir su toxicidad(1). HO HO

Estructura química y clasificación Los aminoglucósidos son antibióticos del grupo de los aminociclitoles, formados por dos o más aminoazúcares enlazados por un puente glucosídico a un núcleo hexosa central. Las diferencias en las cadenas laterales son las que condicionan su distinta actividad antibacteriana(2) (Figura 1). Se clasifican en dos grupos que se muestran en la Tabla I. Reacciones adversas Reacciones por toxicidad Los efectos adversos son, principalmente, de carácter tóxico(1):

HN

NH-CH3

CH2NH2

NH2

O

O

OH

HN

HO

NH

O

O

HO

OH O

HO

OH

HO

N H

H2N

NH2

NH2 O NH2 HO

CHO

HO

CH3

Estreptomicina

H2N

Neomicina

NH2

OH

NH2 O

O

O

HO

OH

H2N

O

O

HO

O

HO

H2N H2N

OH OH

HO

O

CH2OH

HO

OH NHCH3

Gentamicina FIGURA 1. Estructura química de los antibióticos aminoglucósidos.

O H2N

Tobramicina

NH2

1416

Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, macrólidos y quinolonas

TABLA I. Clasificación de los aminoglucósidos Grupo estreptidina • Estreptomicina • Dihidroestreptomicina • Hidroestreptomicina • Manosidoestreptomicina Grupo desoxiestreptamina • Familia de la gentamicina: gentamicina, metilmicina, sisomicina • Familia de la kanamicina: kanamicina, amikacina, tobramicina • Familia de la neomicina: neomicina, paramomicina • Familia de la espectinomicina: espectinomicina

• Ototoxicidad. Pueden producir afectación tanto vestibular (estreptomicina y gentamicina) como coclear (kanamicina, amikacina y neomicina). • Nefrotoxicidad. La gentamicina es el aminoglucósido con más efectos nefrotóxicos. • Bloqueo neuromuscular. La estreptomicina frecuentemente produce fenómenos neurotóxicos, como parestesias peribucales. Se han descrito parálisis de la musculatura respiratoria y midriasis, principalmente tras la perfusión IV rápida en pacientes que presentaban alguna alteración neuromuscular previa. Reacciones por hipersensibilidad Se estima que la incidencia de reacciones cutáneas tras la administración de aminoglucósidos por vía intravenosa oscila entre un 1-2%(3). Diversos estudios hacen referencia a su antigenicidad y la posibilidad de reactividad cruzada entre los fármacos pertenecientes a este grupo. En 1964, Wenzel y Epstein(4) sugirieron que la mayor inmunogenicidad de la estreptomicina frente a la dihidroestreptomicina radica en la capacidad de la estreptomicina de unirse covalentemente a las proteínas a través del grupo aldehído del anillo estreptosa central. Según Pirila y cols.(5) y Braun y cols.(6), los aminoazúcares distales actuarían como los determinantes antigénicos principales, responsables de las reacciones alérgicas en el grupo de la 2-desoxiestreptamina, lo que explicaría en parte la incompleta reactividad cruzada entre los antibióticos pertenecientes a este grupo. Schorr y cols.(7) postularon, en 1977, la actuación del anillo deoxiestreptamina como determinante minoritario, lo que explicaría la limitada reactividad cruzada entre los dos grupos de aminoglucósidos. Kraft(8) sugirió que este grupo de antibióticos inducirían principalmente la producción de linfocitos sensibilizados, tanto en humanos como en modelos experimentales y, más raramente, estimularían la respuesta inmune humoral, por lo que las manifestaciones clínicas que observamos se corresponden más con reacciones tardías. Asimismo, este autor añade la posibilidad de reacciones anafilactoides por la capacidad de los aminoglucósidos de degranular el mastocito por un mecanismo no inmunológico. Independientemente del mecanismo implicado, las manifestaciones clínicas descritas en relación con este grupo de fármacos son:

• Reacciones sistémicas: choque anafiláctico, fiebre y enfermedad del suero. • Reacciones cutáneas: urticaria, eritema, exantema maculopapular, dermatitis de contacto, dermatitis exfoliativa, epidermólisis ampollosas y vasculitis. • Reacciones hematológicas: eosinofilia y anemia hemolítica. Gentamicina Aunque son más frecuentes las reacciones de hipersensibilidad con otros aminoglucósidos, se han descrito reacciones exantemáticas tras la administración de gentamicina, observándose incluso un mayor riesgo de aparición de exantemas maculopapulosos al realizar terapia combinada con gentamicina y mezlocilina en pacientes leucémicos con neutropenia(9). Igualmente, se ha asociado la gentamicina con reacciones más graves, como erupciones cutáneas ampollares(10) y vasculitis cutáneas(11). La gentamicina puede ser responsable de dermatitis de contacto local tras su aplicación tópica(12), así como a nivel sistémico(13), habiéndose incluso descrito el caso de un paciente con osteomielitis de fémur que presentó una reacción eccematosa generalizada tras recibir tratamiento con microesferas constituidas por un copolímero acrílico que libera gentamicina (Septopal®)(14). Excepcionalmente, se han descrito reacciones de fotosensibilidad con este fármaco, estimándose su incidencia en menos del 1% de pacientes tratados(15). Hall y cols. describieron, en 1977, un caso de anafilaxia tras la administración de gentamicina intravenosa(16). La reactividad cruzada de la gentamicina con otros aminoglucósidos, como la neomicina, es bien conocida, observándose que hasta un 50% de los pacientes con dermatitis de contacto por neomicina presentan reacción con la gentamicina(17). Igualmente, ha sido descrito un caso de eritrodermia generalizada en un paciente sensibilizado a la neomicina tras la administración de gentamicina intravenosa(18). También es posible la existencia de reactividad cruzada entre la gentamicina y la tobramicina, habiéndose descrito un caso de exantema pruriginoso generalizado y síndrome febril tras la administración de gentamicina intravenosa que reaparecía cada vez que se administraba tobramicina inhalada mediante la terapia TOBI, utilizada en los pacientes con fibrosis quística(19). En estudios in vitro se ha detectado la presencia de anticuerpos frente a la neomicina, gentamicina y kanamicina unidos a los eritrocitos(20). Tobramicina La aparición de dermatitis de contacto acompañada de edema palpebral debida a preparados oftálmicos se ha observado en < 1% de los casos(21). Existen descritos casos excepcionales de dermatitis exfoliativa(22), pseudoeritema multiforme(23) y urticaria(24). Estreptomicina La estreptomicina era considerada hace años una de las principales causas de anafilaxia por fármacos dado su amplio uso como tuberculostático y asociado a otros antibióticos(25). Actualmente, la incidencia de reacciones con este fármaco ha dismi-

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

nuido ostensiblemente. Se han descrito reacciones anafilácticas al ser empleado en vacunas, para prevenir contaminaciones bacterianas(26), así como en líquidos de capacitación utilizados en las técnicas de fertilización in vitro(27). Incluso ha sido descrito un caso de choque anafiláctico tras su administración tópica(28). La frecuencia de exantema es mayor con la estreptomicina que con otros aminoglucósidos, llegando a aparecer hasta en un 5% de los casos, acompañándose en ocasiones de fiebre y eosinofilia. También se ha asociado con reacciones ampollosas como exantema fijo ampolloso, eritema multiforme y síndrome de Lyell(29). Entre los fármacos tuberculostáticos, se han asociado, tanto la estreptomicina como la kanamicina, con la aparición de dermatitis de contacto, existiendo la posibilidad de reactividad cruzada entre ellos(30). Neomicina Se ha estimado que la incidencia de urticaria, angioedema y anafilaxia en relación con la neomicina, es inferior al 10%(29). Su amplia utilización en cremas, colirios y gotas óticas, le convierte en uno de los antibióticos con mayor índice de sensibilización en la población general, asociándose, con frecuencia, a dermatitis de contacto, tanto a nivel local, como sistémico, por lo que se incluye en las baterías estándar de pruebas epicutáneas(31,32). Los últimos datos del Grupo de Dermatitis de Contacto de Norteamérica indican que el 11,6% de los sujetos con sospecha de dermatitis de contacto son alérgicos a la neomicina, observándose un incremento de la sensibilización a este antibiótico tópico en las dos últimas décadas(33). Según estudios publicados, hasta el 30% de los pacientes con úlceras de estasis(34), el 15% de los pacientes con otitis externa crónica(35) y el 5% de los pacientes con otros eccemas crónicos(36) pueden presentar reacciones alérgicas a la neomicina. También se han descrito casos de eritema multiforme(21), exantema fijo ampolloso y síndrome de Lyell en relación con la neomicina(29). Se ha observado la existencia de reactividad cruzada de la neomicina con otros aminoglucósidos administrados por vía tópica, especialmente la gentamicina y la tobramicina(17,18,37). Kanamicina Las reacciones con este aminoglucósido son excepcionales, habiéndose descrito casos de eosinofilia, exantema(29); más raramente, urticaria, angioedema(21) y eccema de contacto, tanto a nivel sistémico(29), como local(30). Amikacina Existen pocos casos descritos de reacciones provocadas por este antibiótico. Se han descrito, en raras ocasiones, exantema o urticaria(21,29). Espectinomicina Se estima que la incidencia de reacciones con este antibiótico es inferior al 1%; suelen ser casos de exantema, urticaria, eosinofilia o dermatitis de contacto(21,29).

1417

Diagnóstico La rentabilidad de los métodos diagnósticos disponibles no es elevada. Las concentraciones recomendadas para la realización de pruebas cutáneas con este grupo farmacológico no están estandarizadas, y solo existen escasos trabajos que las hayan estudiado, en ocasiones, con resultados discordantes(24,28,38,39). Los métodos de laboratorio son también de poca ayuda, aunque se ha publicado la detección de anticuerpos IgG específicos antiestreptomicina asociados a anemia hemolítica(40) o anticuerpos frente a la neomicina, gentamicina y kanamicina unidos a los eritrocitos(20). Dada la posibilidad de reactividad cruzada entre las distintas familias y grupos de aminoglucósidos, en los pacientes con reacciones previas se recomienda la administración controlada de otro aminoglucósido perteneciente a una familia distinta del implicado para confirmar su buena tolerancia.

ANTIBIÓTICOS GLUCOPEPTÍDICOS Introducción Dentro de este grupo farmacológico se incluyen la vancomicina y la teicoplanina. A pesar de su significativa ototoxicidad y nefrotoxicidad, estos antibióticos son esenciales en el tratamiento de la endocarditis, la osteomielitis y la neumonía, siendo el tratamiento de elección en infecciones por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina(41,42). Estructura química La vancomicina es un glucopéptido tricíclico macromolecular, originariamente obtenido a partir del Streptomyces (actual Amycolaptosis) orientalis en 1956. Este antibiótico despertó un gran interés en la década de 1980 a raíz del incremento de infecciones por gérmenes grampositivos productores de β-lactamasas(41). A mediados de los años 1970 se obtuvo la teicoplanina a partir de la fermentación del Actinoplanes teichomyceticus. Ambos antibióticos presentan una estructura química muy similar, que difiere en los aminoácidos en posición 1 y 3 (Figura 2). A su vez, la teicoplanina, a diferencia de la vancomicina, presenta un grupo aminoácido sustituido por una cadena de ácidos grasos que contiene de 9 a 11 átomos de carbono, lo que la hace más liposoluble e incrementa su vida media(43). Reacciones adversas Efectos secundarios Vancomicina Además de su significativa ototoxicidad y nefrotoxicidad, hay que destacar el denominado síndrome de hombre rojo, debido a la liberación masiva de histamina tras la perfusión rápida de vancomicina. Cursa con eritema cutáneo acompañado de prurito y lesiones máculo-papulosas de predominio en cuello y cara que, ocasionalmente, se asocia con disnea, dolor torácico e hipotensión(44,45). Según diversos estudios, se puede presentar hasta en el 70-90% de los individuos sanos tras su administración lenta(46,47). Su incidencia, en los pacientes infectados, oscila del

1418

Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, macrólidos y quinolonas

OH CH3 CH3

CH O

CH3 H C H2N CH3

C

O C

H HO

C C

CH3

H C

NH C C

N H

C

O

O H N H

O

C C

H Cl

C C

NH2

O

HO HO

O

H

NH H C C O N H H C C O N H H C OH Cl

Cl HO HO

CH2OH O

O N H

HN O

O O HO O

Cl

O

O

H N O

O

H N

N H

N H

O

(+) NH3

O

HO

CH3

O CH2OH O O

C

(-)O

CH3

HOCH3

NHR

O

HN CH3 CO O

O O

CO-(TA2-1) CO-(TA2-2) CO-(TA2-3) CO-(TA2-4) CO-(TA2-5)

O

HO HO

OOH O HO OH

HO

HO

CH2OH OH

NH3

OH OH

Vancomicina FIGURA 2. Estructura química de los antibióticos glucopeptídicos.

3,4 al 47%(48,49). Con el fin de prevenir la aparición y gravedad de este síndrome, se recomienda una mayor dilución de la dosis, enlentecer la velocidad de perfusión (dos horas) e incluso realizar una profilaxis con antihistamínicos(50). Teicoplanina Aunque es mejor tolerada que la vancomicina, entre sus efectos adversos destacan la ototoxicidad, nefrotoxicidad y diversos trastornos hematológicos (eosinofilia, neutropenia, leucopenia, trombocitopenia)(43). Reacciones por hipersensibilidad Vancomicina Según las series publicadas se han descrito cuadros de urticaria entre un 4-5% de los pacientes que reciben este tratamiento(51), así como exantema máculo-papular entre el 3-6%(52,53). Otras reacciones menos frecuentes incluyen fiebre medicamentosa(51), vasculitis(54-56) y dermatitis exfoliativa(57,58). Entre las reacciones cutáneas graves, la vancomicina se ha asociado con eritema exudativo multiforme(59), síndrome de Stevens-Johnson(60,61) y necrólisis epidérmica tóxica(62,63). Parece existir una mayor incidencia de reacciones tardías en los menores de 40 años, tratamientos superiores a 7 días y en asociación con narcóticos(64). La vancomicina es uno de los fármacos que, con mayor frecuencia, se asocia a la dermatosis IgA lineal; enfermedad ampollar, caracterizada por el depósito lineal de IgA en la membrana basal(65). El periodo de latencia de esta reacción, desde el inicio del tratamiento con vancomicina, suele ser corto, habiéndose descrito desde minutos(66) hasta 15 días(65). Aunque las características clínicas son similares a la dermatosis IgA lineal idiopática, se han comunicado presentaciones atípicas, imitando la necrólisis epidérmica tóxica(67) o el eritema exudativo multiforme(68). Las reacciones anafilácticas con vancomicina son escasas(69-71).

Teicoplanina

Teicoplanina Con la teicoplanina, se han notificado, ocasionalmente, reacciones anafilactoides(72), vasculitis(54), fiebre medicamentosa(42) y exantema maculopapular(73,74). Entre las reacciones cutáneas más graves se ha asociado con pustulosis exantemática aguda generalizada(75) y necrólisis epidérmica tóxica(59). Diagnóstico En los trabajos publicados, las pruebas intraepidérmicas (prick) han sido negativas. Sólo en algunos casos se ha detectado una intradermorreacción positiva(69). Actitud terapéutica No se ha establecido si la teicoplanina puede ser considerada como un antibiótico alternativo en los pacientes alérgicos a la vancomicina. Se han comunicado casos en que se han objetivado diversas reacciones alérgicas tras la administración de ambos antibióticos glucopeptídicos(54,59,73,74). Knudsen y cols. publicaron a un paciente con prurito, eritema generalizado y angioedema facial inmediato tras la administración de vancomicina; se cuantificó la histamina liberada por los basófilos incubados previamente con vancomicina y teicoplanina, objetivándose reactividad cruzada entre ambos antibióticos in vitro(76). En cambio, en otros casos se confirma tolerancia de teicoplanina en pacientes con reacción previa con vancomicina(77). En varios casos de anafilaxia por vancomicina se ha podido realizar desensibilización(69-71). Esta posibilidad se contemplaría en aquellos pacientes en los que este medicamento fuese necesario.

REACCIONES ADVERSAS A LOS MACRÓLIDOS Introducción El grupo de los macrólidos está constituido por fármacos que se caracterizan por la existencia de un anillo lactónico macrocíclico, al que se unen diversos desoxiazúcares mediante un enlace

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

glucosídico. El primer miembro de este grupo, la picromicina, fue obtenida en 1942 por Gadner y Chain. Diez años más tarde, McGuier y cols. obtuvieron la eritromicina, a partir de un cultivo de Streptomyces erythreus. En los años siguientes se obtuvieron otros macrólidos de cultivos de otros Streptomyces sp o semisintéticos a partir de los ya existentes. Hasta la fecha se han descrito unas 50 sustancias, incluyendo moléculas con acción inmunomoduladora, de más reciente desarrollo. Sin embargo, la molécula más representativa del grupo continúa siendo la eritromicina. Estructura química y clasificación Clásicamente, se dividieron en dos grupos, los relacionados con la eritromicina y los que lo estaban con la espiramicina. Es más operativa la clasificación actual, que los divide en tres grupos según el número de átomos que posean en el anillo lactónico(78,79) (Figura 3). • 14 átomos de carbono: eritromicina, oleandromicina, diritromicina claritromicina, roxitromicina, fluritromicina. • 15 átomos: azitromicina. • 16 átomos: espiramicina, diacetilmidecamicina, josamicina, rokitramicina. A éstos se ha añadido un nuevo subgrupo, los denominados ketólidos. Son macrólidos con un anillo de 14 átomos y una estructura 3-ceto en sustitución del fragmento L-cladinosa de los macrólidos y un sustituyente metoxi en C6(80,81). La actividad antimicrobiana de los antibióticos macrólidos se ejerce por la inhibición de la síntesis de proteínas de las bacterias al unirse reversiblemente al sitio P en la subunidad 50 S del ribosoma bacteriano. Los macrólidos de catorce y quince átomos de carbono (grupo de la eritromicina) actúan bloqueando el transporte del peptidil-ARN de transferencia. Los fármacos de 16 átomos (grupo de la espiramicina) impiden la formación de la cadena peptídica mediante la inhibición de la peptidil transferasa. Su acción puede ser bactericida o bacteriostática. El predominio de una u otra depende de varios factores, entre los que destaca la especie bacteriana sobre la que actúen, la fase de crecimiento en que se encuentre o la concentración del antibiótico en el lugar de la infección(82). Las moléculas con estructura química de macrólido y acción inmunomoduladora, como el tacrolimus, actúan bloqueando la activación y proliferación de los linfocitos T e inhibiendo la producción de citocinas. A nivel molecular inhiben la actividad de la calcineurina fosfatasa. Para ejercer esta acción, se unen previamente a la inmunofilina citosólica. El complejo resultante se une, a su vez, a la calcineurina, inhibiendo su activación. Con ello se impide la activación subsiguiente de factores de trascripción que controlan la división celular y la expresión de citocinas como la IL-2. Hasta la fecha se han desarrollado, y están en uso clínico, cuatro moléculas: tacrolimus, primecolimus, sirolimus y everolimus(83-85). Reacciones adversas Efectos secundarios Las reacciones adversas causadas por los macrólidos no son frecuentes. En su mayoría, suelen ser síntomas gastrointesti-

1419

nales, de escasa gravedad, habitualmente en forma de náuseas o vómitos. Se presentan en un 5-30% de los pacientes; suelen ser dependientes de la dosis y, en general, comunes a todo el grupo(86,87). Con menor frecuencia pueden originarse otros efectos más graves. Según los distintos órganos, pueden ser: • Gastrointestinales: náuseas, vómitos, diarreas, molestias epigástricas. Inhibición del sistema del citocromo p450, los que pueden interferir en el metabolismo de otros fármacos. Mención aparte tienen los cuadros hepatotóxicos, en los que se sospecha una causa inmunológica y que pueden afectar a todos los macrólidos. • Hematológicas: se han descrito cuadros de linfopenia y eosinofilia moderadas durante el empleo de roxitromicina. • Neurológicas: cuadros de cefaleas, vértigo, acúfenos o parestesias asociados también a la roxitromicina. Reacciones de hipersensibilidad Los macrólidos son, en general, fármacos bien tolerados. No es, por tanto, habitual que causen reacciones alérgicas. Sin embargo, en los últimos años ha aumentado el número de casos descritos, posiblemente como consecuencia de su mayor uso. Dentro del grupo, el fármaco con mayor capacidad de sensibilización es la espiramicina. Clínicamente, suelen ser reacciones “moderadas” con manifestaciones más comunes en la piel, en forma de cuadros de urticaria/angioedema o reacciones exantemáticas. Con menor frecuencia se describen pustulosis, eccema de contacto o eccema fijo medicamentoso(88-93). Las reacciones más graves, como los cuadros anafilácticos, son muy poco frecuentes. Excepcionalmente, también se han descrito casos de púrpura de SchönleinHenoch, síndrome del baboon, necrólisis epidérmica o crisis de broncospasmo, éstas ultimas acompañadas de datos clínicos sugerentes de enfermedad laboral(94-100). Además de estas reacciones con participación en cierta medida sistémica, se han descritos reacciones específicas de órgano, con afectación predominante hepática de carácter inmunitario. Aunque el mecanismo patogénico no se conoce, se supone pueden intervenir procesos de haptenización hepática(101,102). Es sugerente de la implicación de la propia molécula de macrólido en sí y no, como se pensó inicialmente, de las diversas sales con las que se comercializan (estearato, lactobionato…), ya que algunos pacientes han sufrido varios episodios al ser expuestos al mismo macrólido con diferentes presentaciones(102,103). Además de los antiinfecciosos, en los últimos años también se han descrito reacciones de naturaleza alérgica a los macrólidos de actividad inmunorreguladora. Se incluyen dermatitis de contacto(104), hepatotoxicidad(105), vasculitis leucocitoclástica(106,107) episodios de angioedema(108) y aparición de alergia a los alimentos, especialmente en los niños que han recibido trasplante hepático de donantes no alérgicos y tratamiento posterior con estos fármacos(109,110). Ese apartado se desarrolla con más profundidad en el capítulo de reacciones por fármacos inmunomoduladores.

1420

Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, macrólidos y quinolonas

O

O H 3C OH

H3C

OH OH

O

OH

H3C

H3C

CH3

H3C

O

CH2

N

HO

O

O

CH2

CH3

O

OCH3 CH3 OH CH3

O CH3 O

Eritromicina

CH3

HO

O

CH3

H 3C

CH3

N O

CH3

CH3

CH3 O

H3C O

OCH3

CH3

O

CH3

Fluritromicina

OH

O

CH3

CH3

N

H3C

O

O

HO

CH3

N

HO

HO

OCH3 CH3 OH CH3

O O

O

HO

HO

Claritromicina

HO

CH3 N

H3C

O H3C

H3C O

H3C

H 3C

HO

O

H3C

CH3

CH3 CH3O(CH3)3OCH3O-N

H3C

CH3

F

OCH3 CH3

OH

CH3

CH3

CH3

CH3

H 3C

CH3

O

CH3 O

HO

9

CH3

H3C O

H3C O

OCH3

CH3

O

13

OH

14 15 16

CH3

Roxitromicina

8

11

7

CH3 CHO

12

CH3 O

10

H3C

O

H3CO O 1

2

H3C

CH3

N

6

HO

2-

5

1-

O

O

4

3-

4-

5-

O

CH3

OH

1+

OH

O

Espiramicina

CH3

3+ 5+

2+

3

4+

OH

CH3

OH CH3 CHO

H3C N

CH3

HO H3CO O H3C

O

O O

O COCH3

O

OH

CH3

CH3 O COCH3CH(CH3)

O

CH3

Josamicina CH3 OH CH3 CHO

H3C

H 3C

O O

O

O

O COCH3CH3

O

H 3C O

CH3

OCH3

CH3

O

Midecamicina

CH3 OH

O CH3 H 3C

N

H3C HO

OH O

CH2 CH3

OH

H3C

O CH3

Azitromicina

O

H3C

CH3 O

O

H N

CH3O(CH3)3OCH3

CH3

HO

CH3 N

O

CH3

CH3

H3C N

HO

H 3C

O

CH3

Rokitramicina

CH3

H3C

CH3

O COCH3CH3

O

O

O

HO

OH

CH3

CH3 HO

CH3 HO

CH3

N

HO

H3C

HO

CH3

HO H3CO O

H3C

CH3O(CH3)3OCH3O-N

O

O

CH3

CH3

HO CH3

OCH3 CH3 OH CH3

FIGURA 3. Estructura química de los diferentes antibióticos macrólidos.

CH3

H3C O

H 3C O O

Diritromicina OCH3

CH3

CH3 O

OH CH3

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

Diagnóstico El diagnóstico suele ser dificultoso, porque las pruebas complementarias son, en general, de baja rentabilidad. La historia clínica se realizará siguiendo las normas habituales para el estudio de otras reacciones con medicamentos. Pruebas cutáneas Su rentabilidad no es muy elevada. En la mayoría de los casos publicados su resultado ha sido negativo, siendo escaso el número de pacientes con pruebas cutáneas positivas(111,112). Las pruebas epicutáneas en parche son también de baja rentabilidad. En la mayoría de los trabajos publicados, su resultado ha sido negativo, excepto en algunos cuadros de eccema de contacto o exantema fijo medicamentoso, en los que se obtuvo parche positivo cuando se aplicó sobre la piel donde se había producido la lesión(113-115). Pruebas de laboratorio La determinación de IgE específica in vitro, en los casos publicados ha sido, habitualmente, negativa. Sólo excepcionalmente se ha detectado IgE específica en un paciente que había presentado urticaria tras el empleo de eritromicina. La prueba fue positiva cuando se empleó un RAST con eritromicina-sepharosa, y negativo con eritromicina-HSA(116). Otros métodos in vitro han sido menos desarrollados. Pena y cols. describieron una serie de 7 pacientes alérgicos a los macrólidos, con reacciones inmediatas y tardías, diagnosticados todos mediante prueba de exposición positiva. La prueba de transformación linfoblástica fue positiva en todos ellos con al menos un macrólido(117). Prueba de exposición controlada (prueba de tolerancia) En general, con los métodos anteriores es difícil establecer un diagnóstico de certeza. Por ello, con frecuencia, debe recurrirse a la administración controlada del fármaco, que nos permitirá confirmar su buena tolerancia o la reproducción de los síntomas(118,119). Reacciones específicas de órgano Su estudio es también dificultoso, dada la gravedad de las reacciones; en su mayoría, cuadros de afectación hepática. Aunque se sospecha que son reacciones inmunitarias con procesos de haptenización hepática, no es fácil demostrarlo(120-122). Castell y cols. describieron a un paciente con hepatitis tras el empleo de eritromicina. Se detectó IgG, que se fijaba específicamente a la eritromicina que, presumiblemente, había sido metabolizada por los hepatocitos(123). Dada la gravedad de las reacciones, que contraindica las pruebas de exposición, el diagnóstico suele hacerse habitualmente por la anamnesis. Actitud terapéutica Los trabajos publicados en los que se ha estudiado la reactividad cruzada entre los macrólidos indican que la mayoría de los pacientes alérgicos a los macrólidos toleran durante el estu-

1421

dio otros macrólidos, no implicados en la reacción, independientemente del número de átomos de la molécula(90,91,118,124). Aunque también existen algunos pacientes en los que se detecta reactividad cruzada, bien porque presentan pruebas positivas con varios macrólidos o por reproducción de la reacción en las pruebas de exposición(111,125-131). Este hecho también se ha observado con los macrólidos inmunorreguladores. Rilei y cols. describen a un paciente con antecedente de un exantema cutáneo tras el empleo de claritromicina. Al tercer día de tratamiento con tacrolimus, tras un trasplante de médula ósea, presentó un nuevo cuadro de exantema generalizado. Se suspendió el tratamiento y no se realizó un estudio alergológico(132). En cambio, Wadei y cols. refieren, a un paciente con episodios repetidos de angioedema facial y disfonía, en tratamiento con sirolimus tras un trasplante hepático. Los síntomas desaparecieron tras suspenderlo. Este paciente, en cambio, pudo continuar el tratamiento con tacrolimus, sin reaparecer la sintomatología(133). En la actualidad, los estudios de reactividad cruzada son escasos, y la experiencia es limitada. Se desconoce, asimismo, el grado de la tolerancia a largo plazo de los pacientes alérgicos que han tolerado durante el estudio otros macrólidos. Se debe, por tanto, interpretar estos resultados con prudencia. Por ello, cuando de detecte sensibilización a un macrólido, consideramos más prudente evitar el grupo completo. De cualquier modo, si es necesaria la administración de otro macrólido, aunque la mayoría de los pacientes parecen tolerar alguno, deberá realizarse con antelación una prueba de exposición que confirme su tolerancia(134).

REACCIONES ADVERSAS A LAS QUINOLONAS Introducción Las quinolonas constituyen un grupo de antibióticos sintéticos con una potente eficacia antibacteriana que, en la actualidad, está en amplio desarrollo. Las primeras quinolonas comenzaron a utilizarse en los años 1960, a partir de la investigación de antimaláricos. La primera en ser empleada fue el ácido nalidíxico, introducido en 1962 que, junto con el ácido pipemídico, obtenido en 1973, integran lo que se denomina la primera generación de quinolonas; ambas fueron consideradas antisépticos urinarios. La identificación del mecanismo de acción sobre la topoisomerasas, y la facilidad para manipular químicamente el núcleo central de las 4-quinolonas, ha propiciado su amplio desarrollo(135), con su consiguiente difusión como fármacos de primera línea para el tratamiento de las infecciones respiratorias(136), como profilaxis en intervenciones de abdomen(137) o como alternativa para los casos de hipersensibilidad a las cefalosporinas(138), aumentando su frecuencia de utilización en las intervenciones quirúrgicas y también en la atención primaria como alternativa en la alergia a los betalactámicos, por delante de los antibióticos macrólidos(139). El amplio aumento de su campo de utilización ha propiciado el hecho de que sea un grupo de fármacos que, con frecuencia,

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Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, macrólidos y quinolonas

O

Primera generación Ácido nalidíxico, cinoxacino, ácido oxolínico y ácido pipemídico (Figura 5). Se trata de fármacos de elección en infecciones urinarias, con un espectro de acción similar.

5 4

6

7

3

Segunda generación Se incluyen en este grupo el amifloxacino, ciprofloxacino, enoxacino, fleroxacino, lomefloxacino, norfloxacino, ofloxacino, pefloxacino y temafloxacino (Figura 6). Los representantes más característicos del grupo son ciprofloxacino y norfloxacino. La introducción del átomo de flúor en posición 6 incrementa su actividad antimicrobiana, debido a su capacidad de penetración intracelular lo que permite el tratamiento de microorganismos intracelulares.

2

N 8

FIGURA 4. Núcleo de las quinolonas.

deba ser estudiado en los servicios de alergología para descartar o confirmar la presencia de reacciones de hipersensibilidad. Características generales de las quinolonas Estructura química El núcleo central de su estructura es un anillo 4-oxo-1,4-dihidroquinoleína (Figura 4), característico del ácido nalidíxico. La introducción de un átomo de flúor en la posición del carbono 6, contribuye a una serie de cambios, como son la capacidad de penetración al interior de la célula bacteriana y la afinidad por la girasa, e introduce una nueva generación de quinolonas, las fluoroquinolonas, constituyéndose la segunda generación. Las diferencias estructurales de las distintas fluoroquinolonas están basadas fundamentalmente en cambios realizados en las posiciones 1, 5, 7 y 8, con la introducción de nuevos átomos de flúor o de grupos metilo. Estos cambios estructurales explicarían la diferente actividad, vida media y toxicidad de los distintos componentes de la familia. Su estructura se relaciona directamente con su actividad, así como también con su perfil de efectos secundarios. Estos cambios y su progresiva aparición han permitido clasificar las quinolonas en generaciones.

Tercera generación Constituida por el levofloxacino, sparfloxacino, grepafloxacino, tosufloxacino y gatifloxacino (Figura 7). Corresponden a fármacos con sustituciones metilo en 5 y flúor en 8 (sparfloxacino), amino en 5 (grepafloxacino) o metilo en 8 (gatifloxacino). El levofloxacino, que habitualmente se incluye en este grupo, corresponde a un L-enantiómero del ofloxacino, característica que le dota de una actividad antibacteriana propia de este grupo de tercera generación. Cuarta generación Constituyen las de más reciente aparición: trovafloxacino, clinafloxacino, moxifloxacino (Figura 8). En el caso del moxifloxacino, la introducción del grupo metoxi en posición 8, o la sustitución de un anillo de piperazina en posición 7 por un grupo pirrolidina, aumenta la actividad frente a los anaerobios e incrementa su utilidad para las infecciones respiratorias e intraabdominales. Debido a su toxicidad, el trovafloxacino tiene su uso restringido.

Clasificación Una clasificación de las quinolonas permitiría agruparlas dependiendo de las sustituciones en la molécula. Se trata de compuestos aromáticos heterocíclicos de ocho miembros, con un grupo cetónico en posición 4 y un grupo carboxílico en posición 3, que contienen sustituciones de nitrógeno. El anillo principal contiene un átomo de nitrógeno en posición 1 (quinolinas), y los análogos tienen nitrógenos adicionales en posición 2 (cinnolinas) o en posición 8 (naftiridinas) o bien en posiciones 6 y 8 (piridopirimidinas)(140). La clasificación más habitual de los antimicrobianos es agrupándolos en generaciones que, si bien es discutible desde el punto de vista académico, tiene una indudable utilidad clínica. O

O COOH

H3C

N

N

Mecanismo de acción Las quinolonas actúan sobre las enzimas topoisomerasas II (ADN girasa) y IV. En el primer caso impiden la replicación del ADN bacteriano al bloquearse la acción de la enzima que libera el superenrollamiento del ADN, mientras que, en el segundo caso, la acción sobre la topoisomerasa IV impide la separación de las moléculas hijas de ADN. Esta complejidad de interacciones con las distintas topoisomerasas es la base de los diferentes espectros antibacterianos de las quinolonas: la acción sobre la topoisomerasa II marcaría la actividad frente a las bacterias gram-

COOH

O

O

C2H5

Ácido nalidíxico FIGURA 5. Quinolonas de primera generación.

O COOH N HN

N C2H5

Ácido oxolínico

N N

N C2H5

Ácido pipemídico

1423

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

O

O

F

H3C N

F

COOH

N

O

H3C N

F

COOH

N

HN

N

COOH

N

N

NHCH3

N

O CH3

Amifloxacino

Ofloxacino

O

O

F

HN

N

O

F

COOH

HN N

Ciprofloxacino

F

COOH

N

H3C N

N

COOH

N

N

C2H5

H3C

N

C2H5

F

F

CH2 CH2

Enoxacino

Lomefloxacino

Fleroxacino

F

O O

F

O

F

F

COOH

COOH

COOH N

HN

N

H3C N

N

N F

HN

N

N

C2H5

C2H5

CH3

F

Norfloxacino FIGURA 6. Quinolonas de segunda generación.

Pefloxacino

O NH2 H3C

O

F

O

O OH

F

F

COOH N

HN

Temafloxacino

N

COOH

N

N

F

N

N

N

H2N H3C

F

N

O CH3

H3C F

Sparfloxacino

Tosufloxacino

Levofloxacino

FIGURA 7. Quinolonas de tercera generación.

negativas, mientras que la acción sobre la topoisomerasa IV implicaría la actividad frente a las grampositivas(136). Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos. Las de segunda generación son fármacos predominantemente activos frente a bacterias

gramnegativas, pero también frente a algunos gérmenes grampositivos y micobacterias, y las de tercera y cuarta generaciones mantienen estas características de actuación, pero con mejor actividad frente a grampositivos, anaerobios y patógenos “atípicos” como Chlamydia, Mycoplasma y Legionella.

1424

Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, macrólidos y quinolonas

NH2

vedad de los procesos han obligado a que sean retiradas de las vías de comercialización, como es el caso del temafloxacino, grepafloxacino y trovafloxacino(144). La incidencia de reacciones de hipersensibilidad, así como trastornos digestivos y afectación hepática, son significativamente superiores en los pacientes con reacciones alérgicas previas(145).

O

F

COOH

N N H3C

Cl

Gastrointestinales Son las más frecuentes, con porcentajes del 2 al 20%, habitualmente en forma de náuseas, vómitos y diarreas. Con menor frecuencia pueden presentarse dolor abdominal, anorexia o dispepsia.

Clinafloxacino

H3C N H

N

O N

OH F O

O

Moxifloxacino (DOE) FIGURA 8. Quinolonas de cuarta generación.

Farmacocinética e interacciones Las quinolonas se absorben bien en el tracto gastrointestinal superior tras la administración oral, alcanzando una alta biodisponibilidad. Difunden ampliamente, debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, a su solubilidad y al grado de ionización, alcanzando concentraciones elevadas en los tejidos, atraviesan barreras, sobre todo si están inflamadas, y penetran bien a nivel intracelular, sobre todo en los macrófagos y polimorfonucleares. Las vías de eliminación difieren entre las quinolonas. Es principalmente renal, como fármacos inalterados, para el ofloxacino y lomefloxacino; biliointestinal para el pefloxacino; y eliminación mixta para el ciprofloxacino, enoxacino, fleroxacino y norfloxacino. En general todas, excepto el pefloxacino, alcanzan elevados niveles urinarios. Las quinolonas muestran marcada reducción de la biodisponibilidad cuando se coadministran por vía oral con antiácidos que contienen aluminio, magnesio o calcio, con sales de hierro o cinc, presumiblemente por la formación de complejos que se absorben escasamente. Pueden interferir con la eliminación de las metilxantinas, en menor grado las quinolonas derivadas de la quinolina (lomefloxacino, esparfloxacino)(141). Por otra parte, los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los efectos estimulantes de las quinolonas sobre el SNC. Reacciones adversas Efectos secundarios Se trata de un grupo de fármacos con baja incidencia de efectos secundarios(142), incluso en pacientes ancianos, en quienes, debido al mayor número de medicamentos utilizados por la diversidad de enfermedades asociadas, habría que cuidar las interacciones farmacológicas con otros medicamentos(143). No obstante, en el caso de algunas quinolonas, la incidencia y gra-

Sistema nervioso central Constituyen la segunda causa de efectos secundarios recogidos, aproximadamente de un 1-2%. Incluyen cefalea, temblores e insomnio, con una intensidad de leve a moderada. También se ha comunicado la presencia de agitación, somnolencia, temblores o confusión y, más raramente, delirios, psicosis agudas y convulsiones. Habitualmente, son efectos que aparecen tras las primeras tomas, desapareciendo con la suspensión. Sistema musculoesquelético Las más habituales son las artropatías, en < 1%, en forma de dolores, inflamación y rigidez articular, que aparecen en los primeros días de iniciarse el tratamiento y desaparecen en unas semanas tras su suspensión. Son más frecuentes en sujetos mayores de 30 años. La presencia de tendinopatía se produce entre el 0,14-0,4%, aumentando el riesgo en los pacientes con trasplante renal, fallo renal, hemodiálisis, uso de corticoides y mayores de 50 años. Hay mayor incidencia de rotura del tendón de Aquiles con el pefloxacino, pero puede considerarse un efecto propio de cualquier fluorquinolona. Estas afectaciones tendinosas suelen aparecer tardíamente a la introducción del medicamento, incluso cuando el fármaco ya ha sido suspendido(143). Hígado y riñón En general son rarísimas, salvo las graves descritas con el trovafloxacino y temafloxacino. Hasta en un 2 a 3% de los pacientes tratados, se detectan elevaciones de los niveles de las enzimas hepáticas, retornando a la normalidad tras la suspensión del tratamiento. En raras ocasiones se ha recogido ictericia colostática, hepatitis, insuficiencia o fallo hepático, así como cristaluria, hematuria, nefritis o fallo renal agudo. Reacciones en los ancianos y diabéticos Las fluorquinolonas, fundamentalmente el gatifloxacino, pueden potenciar alteraciones de la glucemia, tanto hipo como hiperglucemia, principalmente en los pacientes diabéticos y ancianos. Hay casos descritos en pacientes sin diagnóstico previo de diabetes. Cardiológicos Las afectaciones más frecuentes son disritmias y prolongación del intervalo electrocardiográfico QTc, incluyendo torsades

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

de pointes, variando la potencia de afectación de unas quinolonas a otras con el siguiente rango: sparfloxacino > grepafloxacino, moxifloxacino, gatifloxacino > levofloxacino, ciprofloxacino(144). La gravedad de las reacciones descritas con el grepafloxacino ha obligado a suspender su comercialización. Los fármacos de más reciente comercialización podrían generar alteraciones electrolíticas, interacciones con otros fármacos, como los antisicóticos antidepresivos tricíclicos, o los agentes antiarrítmicos, quinidina, procainamida o amiodarona, considerándose, en general, que los efectos dependen de la dosis y la concentración. Hematológicos Se han descrito graves reacciones hematológicas, como anemias agudas hemolíticas, púrpuras trombóticas trombocitopénicas, depresiones medulares y casos de linfadenopatía angioinmunoblástica, en alguno casos con evolución mortal, pero infrecuentes. Dermatológicos La incidencia de reacciones cutáneas varía del 0,5 al 3%, habitualmente en forma de prurito y leves erupciones cutáneas máculo-eritematosas autolimitadas. Se ha asociado la presencia de dolor y reacciones cutáneas locales en el sitio de inyección intravenosa en 3,4-5% de los pacientes. En contraste con otras fluorquinolonas, el gemifloxacino puede producir erupciones de presentación tardía, y hasta un 10% de los pacientes pueden presentar reacciones cutáneas de mayor intensidad. Reacciones de hipersensibilidad La presencia de reacciones a las quinolonas, con sospecha de mecanismo inmunológico implicado, es una referencia frecuente en las publicaciones científicas desde la década de 1960 en que se comenzaron a utilizar, si bien las reacciones alérgicas a las quinolonas pueden considerarse poco frecuentes, con una frecuencia del 0,1% de los tratamientos(145). Es posible que su incidencia esté subestimada debido a la limitación de las declaraciones espontáneas a los servicios de farmacovigilancia o publicaciones científicas(146). No obstante, constituyen uno de los efectos secundarios más frecuentemente recogidos, junto con los problemas tendinosos e insuficiencias renales(147). Reacciones fotoalérgicas Es uno de los efectos secundarios más frecuentes con las quinolonas(140): en algunas casuísticas, el 38% de fármacos causantes de reacciones de fotosensibilidad son quinolonas(148). Requieren exposición previa al fármaco y pueden dar lugar, tanto a reacciones fototóxicas, como a fotoalérgicas. Por ello, se recomienda evitar la exposición a las radiaciones ultravioleta durante los tratamientos con quinolonas, así como asociar cremas barreras de protección solar de factor alto(149,150). La reacción parece ser dependiente de la dosis y afecta a cualquier grupo de edad. En general, la resolución se produce rápidamente al suspenderse el tratamiento, dentro de las primeras 4 semanas.

1425

Los primeros casos publicados corresponden a reacciones con el ácido nalidíxico, algunas de tipo ampollar y seudoporfirias(151), mantenidas también con el resto de componentes de la primera generación y, aunque la fototoxicidad es considerada infrecuente (< 0,1%) para el ciprofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino y moxifloxacino, los rangos de reacciones de fototoxicidad son elevados (1 al 16%) con el lomefloxacino, esparfloxacino, fleroxacino, pefloxacino y clinafloxacino(152). Estos compuestos tienen en común la presencia de un grupo fluorado o clorado en posición 8 de anillo bicíclico. Los estudios empíricos(151) sugieren que el pefloxacino y fleroxacino son los más potentes fotosensibilizantes, mientras que el enoxacino, norfloxacino y ofloxacino, tienen una menor capacidad. En la experimentación animal se ha observado que las quinolonas demuestran fototoxicidad(152). No obstante, en algunas publicaciones de pacientes con este tipo de reacción se ha conseguido demostrar un mecanismo inmunitario(153). Tokura y colaboradores, utilizando células mononucleares de sangre periférica, fotomodificadas por quinolonas mediante exposición a radiaciones ultravioleta, consiguieron producir un estímulo en la proliferación de las células mononucleares de sangre periférica(154). En los estudios en ratones se ha confirmado, además, la presencia activa de células de Langerhans activadas y la necesidad de activación del complejo de histocompatibilidad de clase II(155,156). Habitualmente, en las publicaciones con este tipo de reacciones, la prueba de fotoparche suele ser negativa(157-159). Sin embargo, se sugiere que pueda existir un mecanismo fotoalérgico por el tipo de lesión eccematosa así como por el hecho de que la afectación no se limite exclusivamente a las zonas descubiertas. Es posible que el resultado negativo de dichas pruebas sea un falso negativo debido a la inadecuada concentración de fármaco utilizada, vehículo o mala absorción cutánea. La introducción de variaciones técnicas, como la escarificación previa en la zona de fotoparche, podría aumentar el número de pruebas positivas(160). Kimura y cols. observaron reactividad cruzada entre lomefloxacino, ciprofloxacino y fleroxacino(161). Se han descrito también reacciones de fotoonicólisis con el pefloxacino y ofloxacino(162), con frecuencia más reducidas que con otros fármacos, como los psoralenos y las tetraciclinas(163). Se estima que estas reacciones podrían estar favorecidas por la baja concentración de melanina en el lecho ungueal, la actuación de la uña como lente convexa y la ausencia de glándulas sebáceas(163). Otras reacciones cutáneas El exantema fijo medicamentoso no es muy frecuente, pero es probable que su frecuencia sea mayor, sobre todo en pacientes multitratados por procesos intrahospitalarios(164). Habitualmente, el resultado de pruebas epicutáneas en la zona afectada es negativo, salvo en un caso con ofloxacino y pruebas de parche positivas para ofloxacino y ciprofloxacino con concentraciones al 20% en vaselina(165) y otro con ofloxacino al 20% en dimetilsulfóxido en piel sana(166). La confirmación causal suele producirse con la reaparición de la clínica tras la

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Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, macrólidos y quinolonas

prueba de exposición(167-175). Hay publicaciones que confirman una reactividad cruzada del ciprofloxacino con el norfloxacino(170-172) o del ciprofloxacino con el ofloxacino(173), mientras que en otras dos se confirma, en un caso de reacción con el ciprofloxacino, buena tolerancia al norfloxacino(174), y en otro caso de reacción al norfloxacino, buena tolerancia al ciprofloxacino(175), así como reactividad del ciprofloxacino con el norfloxacino y pefoxacino con buena tolerancia para el ofloxacino y enoxacino(172). La presencia de reactividad cruzada entre quinolonas sigue siendo un tema controvertido, habiéndose sugerido que el complejo quinolona y residuo piperazinil actuaría como determinantes antigénico(176), estructura que se encuentra presente en fármacos como el ciprofloxacino, norfloxacino, ofloxacino y enoxacino. Se ha descrito la posibilidad de dermatitis sistémicas, en algunos casos confirmadas mediante reexposición al fármaco(177), incluso con evolución hacia eritema multiforme en la reexposición(178), en otros con pruebas de parche con resultado positivo(179), así como dermatitis sistémica en relación con la ingestión simultánea de alcohol(180). Se han publicado erupciones eritematosas maculopapulosas en relación con la toma de levofloxacino en la mononucleosis infecciosa(181) con un tipo de reacción y evolución similares a la descrita con los exantemas por la ampicilina en dicha enfermedad, episodios de púrpura de Schönlein-Henoch por levofloxacino(182) y episodios calificados como enfermedad del suero, caracterizados por erupciones maculopapulosas, fiebre, artralgias y artritis, entre el segundo y el sexto días de tratamiento con ciprofloxacino(183-185), con rápida mejoría tras la suspensión del tratamiento. Este tipo de reacciones, que podrían desencadenarse por formación de inmunocomplejos, estarían a caballo entre la enfermedad del suero y las vasculitis leucocitoclásticas, si bien la denominación enfermedad mediada por inmunocomplejos podría ser más adecuada(184). Los episodios de vasculitis se han publicado de forma episódica. El primero de ellos fue recogido con el ciprofloxacino(186). Las reacciones descritas con el ciprofloxacino suelen aparecer entre los primeros días hasta 5 semanas de inicio de tratamiento(187). Su resolución suele ser rápida tras suspender el tratamiento. Habitualmente, el diagnóstico se basa en criterios clínicos como son una edad de presentación superior a los 16 años, la ingestión de medicación en relación con la aparición de síntomas, una púrpura palpable y una erupción maculopapular con predominio en tronco y extremidades(188-191), en algunos casos confirmado por prueba de exposición positiva(184), con buena resolución en 4 días sin precisar medicación para el control de los síntomas(192). Con el ofloxacino también se han descrito vasculitis desde 1989(193), en general con episodios más graves que con el ciprofloxacino(194,195), confirmándose el diagnóstico etiológico mediante una prueba de liberación de basófilos positivo(193,194), si bien, en general, los diagnósticos se basan en criterios clínicos con similares formas de presentación a las del ciprofloxacino(196). La necrólisis epidérmica tóxica y el síndrome de Stevens-Johnson se han recogido en diversas publicaciones. El

riesgo de presentación para las quinolonas parece ser más bajo que para otros fármacos, utilizados por cortos periodos, como las sulfamidas, cefalosporinas o aminopenicilinas(197). Se han recogido casos aislados con el levofloxacino(198) y trovafloxacino(199) y, más frecuentes con el ciprofloxacino(200-207). Salvo en los casos de rápida aparición de síntomas, en los que previamente se había presentado una sintomatología similar más atenuada(202,207), en la mayoría de los casos la reacción aparece entre la primera y tercera semanas tras la introducción del fármaco. El diagnóstico se ha establecido en todos los casos por criterios clínicos. Las pustulosis generalizadas se han descrito en raras ocasiones(208-210). Aparecen en la primera semana de inicio del tratamiento y se resuelven en dos semanas tras suspenderlo, sin dejar secuela. El mecanismo es todavía desconocido pero, en dos de las publicaciones(209,210), la implicación ha sido confirmada por la reexposición al fármaco. También se ha descrito un caso de erupción bullosa por acantólisis(211) por norfloxacino, con erupción persistente durante 2 meses tras suspender el tratamiento. Aparato respiratorio Se han documentado neumonitis por hipersensibilidad, diagnosticadas por presencia de eosinofilia en el lavado broncopulmonar(212) o por biopsia(213-215), con buena respuesta a la suspensión del tratamiento. Se han descrito episodios de angioedema laríngeo como presentación clínica predominante(216,217), con mejoría clínica a la suspensión del tratamiento y a la instauración de medidas de control habitual, episodios que podrían ser englobados en el contexto de reacciones anafilácticas, así como episodios exclusivos de broncoespasmo sin afectación cutánea(218). Aparato urinario La nefrotoxicidad por quinolonas se considera un fenómeno inhabitual(219) y, si bien en la experimentación animal se ha relacionado la posible afectación renal debida al desarrollo de cristaluria, no es habitual que se desarrolle en humanos. Se han descrito diversos casos de nefritis intersticiales(220-225), diagnosticados por la secuencia clínica de relación de toma del fármaco y la aparición de síntomas, habitualmente entre una a varias semanas, asociado con frecuencia a un exantema cutáneo y fiebre(226) y, en algunas ocasiones, con biopsia renal, que confirma los hallazgos de reacción de origen inmunológico, si bien dicha biopsia debiera realizarse precozmente(224). Afectaciones hepáticas Se han recogido comunicaciones de fallo hepático fulminante por tratamiento con ciprofloxacino(227) o por trovafloxacino(228), hepatitis colestáticas en tratamientos prolongados durante meses con ciprofloxacino(229) y disfunción hepática(230), sugestivas de mecanismo alérgico, habitualmente debido a la asociación de exantema cutáneo y/o a los hallazgos anatomopatológicos de necrosis hepática difusa, que sugieren un mecanismo de hipersensibilidad(227).

Reacciones alérgicas inducidas por fármacos

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Afectaciones articulares Se han descrito artralgias con el ácido nalidíxico(232) y con el ofloxacino(233), que pudieran encontrarse en relación con precipitación de sales.

Reacciones mortales Se han descrito reacciones mortales en la mayoría de los grandes síndromes cutáneos documentados(195,199-201,204,206,207), en las nefritis intersticiales(219,223), una anafilaxia con infarto inferior agudo pero con evolución favorable posterior(253) y una anafilaxia de desarrollo mortal(262). Asimismo, se han publicado casos de hepatitis fulminante(263-265) si bien, salvo en alguna publicación en la que existe sospecha cierta de mecanismo inmunológico(227,228), es probable que algunas de las reacciones correspondan a una hepatotoxicidad que ha llevado a suspender la utilización del temafloxacino(266) o el uso restringido del trovafloxacino(228).

Reacciones anafilácticas y anafilactoides Las reacciones de tipo inmediato constituyen el grupo de reacciones que se presenta con mayor frecuencia. Suponen también el tipo de notificación de causa inmunológica más común(147). Aun así, es probable que los datos estén infraestimados(234), pudiendo alcanzar el 5,7% de las reacciones comunicadas en relación a la utilización del ciprofloxacino(235). Se ha observado que el 3% de las reacciones alérgicas graves desencadenadas por fármacos son debidas a las quinolonas(236). En los estudios de grupos españoles, la frecuencia de diagnóstico de alergia a las quinolonas en relación con otros medicamentos varía del 1,9%(237) al 0,56%(238) de todos los diagnósticos de alergia a medicamentos realizados, no recogiéndose habitualmente datos de sensibilización a quinolonas en la población infantil(239-241), muy probablemente debido a que es un grupo de fármacos cuya utilización está contraindicada en pediatría, durante la etapa de crecimiento, ante la posibilidad de inducir daño en el cartílago(142), contraindicación que se hace extensiva al embarazo y lactancia(242). Los casos documentados como reacciones anafilactoides corresponden habitualmente a episodios de rápida aparición, dentro de la primera hora tras la ingestión del fármaco, caracterizándose por sintomatología cutánea en forma de prurito, habones y eritema generalizados, en ocasiones con angioedema, frecuentemente con disnea sibilante y, más raras veces, afectación cardiovascular asociada. En algunos de ellos se constata la ingestión del fármaco con buena tolerancia en una tanda previa de tratamiento y, en algunos pocos, se confirma la causalidad mediante una prueba de exposición positiva, que habitualmente responde bien a la medicación de rescate. La denominación anafilactoide corresponde, o bien a la ausencia de estudio alergológico(235,243-255), o bien se basa en la negatividad de las pruebas cutáneas realizadas con los fármacos sospechosos(256-260), en algunas de ellas confirmándose la causalidad mediante una prueba de exposición positiva con el fármaco(256,258,259). En alguna publicación, la denominación de anafilaxia queda recogida por la intensidad y la inmediatez de la presentación clínica, pero también sin estudio alergológico(234,261). Aunque no constituya un tipo de fármaco característico en la población infectada por el VIH, se han recogido con frecuencia casos de reacciones compatibles con reacciones anafilácticas en dicha población, en probable relación con una mayor utilización de antibioterapia(243-246,255).

Diagnóstico de las reacciones por hipersensibilidad El diagnóstico, en la mayoría de las ocasiones, se basa en los datos recogidos de la historia clínica, según los cuales, el proceso descrito mimetiza reacciones de tipo alérgico, tanto de tipo tardío como en reacciones de tipo inmediato. Entre las reacciones tardías, en algunas dermatitis sistémicas se han obtenido resultados positivos en las pruebas de parche(179). En las reacciones de fotosensibilidad, en las que resulta muy sugestiva la presencia de un mecanismo de hipersensibilidad del tipo tardío, la prueba del fotoparche suele ser negativa en la mayoría de las publicaciones(157-159). Dicho resultado negativo podría corresponder a falsos negativos debidos a la inadecuada concentración del fármaco utilizada, al tipo de vehículo o a una mala absorción cutánea. La introducción de variaciones técnicas, como la escarificación previa en la zona de fotoparche, podría aumentar el número de pruebas positivas(160); en las publicaciones con resultado positivo de las pruebas, se ha observado reactividad cruzada entre lomefloxacino, ciprofloxacino y fleroxacino(161). En otra entidad en la que podría estar implicado un mecanismo de reacción tardía, como es el caso del exantema fijo medicamentoso, el resultado de las pruebas epicutáneas en parche en la zona afectada es, habitualmente, negativo. Se han presentado casos aislados, de reacción con el ofloxacino, y pruebas de parche positivas para el ofloxacino y ciprofloxacino con concentraciones al 20% en vaselina(165) y otro con el ofloxacino al 20% en dimetilsulfóxido en piel sana(166). En los estudios españoles, utilizándose como vehículo el preparado dimetilsulfóxido, con los fármacos a una concentración del 10% se obtienen resultados negativos(170,174), siendo más habitual la utilización de vaselina(173,175), también al 10% del fármaco, con similar resultado negativo. En general, en este tipo de procesos, en los que la reexposición del paciente al agente causal no va a entrañar un reacción con riesgo vital, el diagnóstico de confirmación causal suele producirse con la reaparición de la clínica tras la prueba de exposición. Suele iniciarse con un cuarto de dosis terapéutica, con un periodo de latencia de aparición de las lesiones que puede variar entre 30 minutos y 5 horas(169,173). Aplicando este tipo de técnica, se ha descrito un amplio abanico de posibilidades de reactividad cruzada entre las quinolonas; hay casos referidos de reactividad cruzada del ciprofloxacino con el norfloxacino(170-172), y del ciprofloxacino con el ofloxacino(173), mientras en otros casos publicados de reacciones con el ciprofloxacino confirman buena tolerancia al norfloxacino(174) y en otro caso de reacción al nor-

Afectaciones oculares Se han descrito depósitos corneales relacionados con el tratamiento tópico con ofloxacino en una queratoconjuntivitis vernalis(231), posiblemente motivada por las características propias de los mediadores liberados en dicho tipo de conjuntivitis, que facilitarían la precipitación del fármaco.

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Alergia a otros antibióticos: aminoglucósidos, macrólidos y quinolonas

floxacino buena tolerancia al ciprofloxacino(175), así como reactividad del ciprofloxacino con el norfloxacino y pefoxacino con buena tolerancia para el ofloxacino y el enoxacino(172). La presencia de reactividad cruzada entre las quinolonas sigue siendo un tema controvertido, abierto a la búsqueda de la porción molecular sensibilizante. En el resto de procesos cutáneos referentes a vasculitis, púrpuras, eritema exudativo o necrólisis, las posibilidades diagnósticas de las pruebas in vivo quedan muy limitadas ante el riesgo de reproducir un cuadro clínico de riesgo vital para el paciente ante cualquier nuevo contacto con el fármaco sospechosamente implicado en la reacción. Las pruebas diagnósticas in vitro todavía precisan de desarrollo y se encuentran a nivel de investigación, con interesantes resultados para otros grupos de fármacos hasta la actualidad. En cuanto se refiere a las reacciones de tipo inmediato, sugestivas de un mecanismo mediado por IgE, desde las primeras publicaciones se sientan las bases de la controvertida validez de las pruebas cutáneas(267,268), así como la existencia de reactividad cruzada entre fármacos del mismo grupo(269). Dependiendo de los equipos de estudio, los resultados de las pruebas se valoran como inespecíficos(269,270), o en otros como diagnóstico de confirmación(271-276), siendo la prueba de exposición la forma diagnóstica exclusiva(277,278). Una reciente publicación(279) sugiere que la presencia de alguna prueba cutánea positiva a alguno de los componentes del grupo indicaría sensibilización al grupo, confirmada por pruebas de exposición oral. Considerando la prueba de exposición oral como el patrón áureo diagnóstico, la sensibilidad de las pruebas cutáneas para quinolonas sería del 71%, con una especificad del 86% (valor predictivo positivo, 50% y valor predictivo negativo, 94%)(280). Los estudios de reactividad cruzada entre las diversas quinolonas dan también resultados contradictorios, sin que hasta la fecha se haya podido definir una claro patrón(268,281). Hay una alta reactividad del moxifloxacino con el ciprofloxacino y el ofloxacino(275,276,279,282), del ciprofloxacino y el norfloxacino(259) si bien, en un estudio con 12 casos, se objetiva la ausencia de reactividad entre el ciprofloxacino y el levofloxacino(283) y, en otro estudio, sólo aparece en 1 de 4 casos(284). Entre las posibles técnicas in vitro para diagnóstico(285), la determinación de IgE específica en suero ha sido de poco valor(267,275,281,282). Realizando conjugados preparados uniendo la cadena lateral de piperazina a la fase sólida, siguiendo criterios previamente indicados(286), en los que se considera que los lugares reactivos para IgE serían las porciones 3-carboxi-4-quinolona del anillo, en un reciente estudio(287), el 54,5% de los pacientes con reacciones por quinolonas presentaban un resultado positivo en la determinación, con una alta reactividad de grupo. El hecho de que el resultado positivo fuese notablemente más alto que en otros estudios clínicos en que puede alcanzar el 27% de los pacientes estudiados(288), que en el mismo estudio no se haya confirmado el resultado ni con pruebas cutáneas ni de exposición controlada, añadido a que el sistema entraña notable dificultades técnicas, que precisan ser revisadas en el futuro, justificaría la necesidad de nuevos avances en este campo.

Desensibilización a las quinolonas Como en otros grupos de medicamentos, de acuerdo a las características clínicas de los pacientes diagnosticados de alergia a las quinolonas, se puede plantear la conveniencia de realizar una desensibilización. Aunque no es un grupo de fármacos en el que se indique habitualmente esta pauta(289), hay publicaciones que centran su indicación en casos de bioterrorismo por ántrax con historia previa de reacción con el fármaco(290), aunque pudiera corresponder a un mecanismo inespecífico, pero donde se han encontrado más publicaciones es en el caso de pacientes inmunodeprimidos en los que es aconsejable mantener antibióticos con amplio espectro y actividad intracelular. Existen tres publicaciones con el ciprofloxacino(291-293), en las que se hace la indicación para reacciones de tipo inmediato, en una con reexposición positiva(291) y en otra con pruebas cutáneas positivas(293). En todas ellas la desensibilización se realiza con éxito, sin reaparición de síntomas, partiendo de diluciones 1/1.000, utilizándose 3 ó 4 concentraciones distintas, habitualmente duplicándose la dosis en periodos de quince minutos, hasta alcanzar la dosis de mantenimiento en un periodo de 4 a 6 horas, tanto por vía oral(291,292) como por vía parenteral(293). Puede plantearse la conveniencia de asociar premedicación con hidroxicina e hidrocortisona, previamente a la desensibilización(294). En otra publicación(295), se presentan dos casos por ciprofloxacino, con erupciones maculares de presentación tardía. En ambos casos, la reexposición al fármaco reprodujo la sintomatología, instaurándose una pauta de desensibilización más lenta y larga que en las otras reacciones descritas, utilizándose 5 concentraciones distintas del fármaco, con dosis repetidas cada 3 horas, en un periodo de 6 días hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. En ambos casos, la desensibilización se llevó con éxito, sin reaparición de los síntomas, y en uno de ellos se realizó, más adelante, una nueva desensibilización, también con éxito. Parece evidente que, en caso de que no existan alternativas terapéuticas válidas, la desensibilización es una posibilidad importante que hay que tener en cuenta para el manejo de este tipo de pacientes sensibilizados, habida cuenta de la buena tolerancia descrita en todos los casos presentados.

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