Clinical Chemistry 59:10 1442–1446 (2013)

Estudio de caso clı´nico

Alteraciones del estado mental en un adolescente Patricia M. Jones1,2*

´ N DEL CASO DESCRIPCIO Un joven de 13 an˜os de origen hispano se presento´ al servicio de urgencias (ED)3 con alteracio´n del estado mental (AEM) tras anamnesis de 4 dı´as de na´useas y vo´mitos. Todos los valores correspondientes a electrolitos, glucosa, nitro´geno ureico, creatinina, alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina, calcio y hemograma completo se encontraron dentro de los intervalos de referencia. Los sı´ntomas del paciente se trataron con lı´quidos intravenosos y medicamentos antieme´ticos. Este se sintio´ mejor y se le dio el alta domiciliaria. En el hogar, el paciente continuo´ vomitando todo lo que comı´a o bebı´a, incluso despue´s de recibir la medicacio´n antieme´tica. Dos horas despue´s de tomar el antieme´tico, comenzo´ a hablar sin sentido. Se fue a dormir pero se desperto´ varias horas despue´s gritando, agitado y con necesidad de que lo retengan para no lastimarse a sı´ mismo. Se llevo´ nuevamente al paciente al servicio de urgencias 40 h despue´s de su ingreso inicial. Estaba embotado, reaccionaba aleatoriamente al tacto pero no respondı´a al llamado de voz. Ingreso´ a la unidad de cuidados intensivos pedia´trica. Se le administro´ aciclovir para la encefalitis por herpes y cefotaxima hasta determinar que la causa de sus sı´ntomas no fuera sepsis. Las pruebas realizadas en una muestra de puncio´n lumbar presentaron valores normales de glucosa, proteı´na y cifras de ce´lulas, y se suspendio´ la administracio´n de antivirales y antibio´ticos. Tambie´n se administro´ al paciente lorazepam para la excitacio´n y midazolam para la sedacio´n antes de realizarle una tomografı´a computarizada de la cabeza cuyos resultados fueron normales. Un examen toxicolo´gico de orina completo solo demostro´ benzodiacepinas a partir del midalozam.

1

Department of Pathology, University of Texas Southwestern Medical Center (Departamento de Patologı´a, Centro Me´dico de la Universidad de Texas Southwestern) y 2 Children’s Medical Center (Centro Me´dico para Nin˜os), Dallas, TX. * Dirigir correspondencia para esta autora a: Children’s Medical Center, 1935 Medical District Dr., Dallas, TX 76018. Fax 214-456-4713; correo electro´nico [email protected]. Recibido para la publicacio´n el 3 de octubre de 2012; aceptado para la publicacio´n el 7 de enero de 2013. DOI: 10.1373/clinchem.2012.197285 3 Abreviaturas no esta´ndar: ED, servicio de urgencias; AEM, alteracio´n del estado mental; Pco2, presio´n parcial de CO2; IEM, error de enzimopatı´a conge´nita; OTC, ornitina-transcarbamilasa; HVVC, hemofiltracio´n veno-venosa continua.

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PREGUNTAS PARA CONSIDERAR 1. ¿Cua´l es el diagno´stico diferencial de un adolescente que se presenta con AEM? 2. ¿Que´ involucra el diagno´stico diferencial de la hiperamoniaquemia? 3. ¿Cua´l es la importancia de los antecedentes familiares en este caso?

Los antecedentes me´dicos del paciente indicaron una aparicio´n a los 11 an˜os con anamnesis de 3 dı´as de vo´mitos y cambios del estado mental. En dicha presentacio´n, este se mostraba somnoliento, difı´cil de despertar y presentaba hipotonı´a muscular. Los resultados de una tomografı´a computarizada de la cabeza realizada en ese momento fueron normales en esencia. Los resultados de los ana´lisis, que incluyeron electrolitos, glucosa, calcio, magnesio, fo´sforo, gasometrı´a y hemograma completo con fo´rmula leucocitaria, se encontraron dentro de sus respectivos intervalos de referencia. Un examen toxicolo´gico de orina detecto´ prometazina, que se habı´a recetado para las na´useas y los vo´mitos. Al momento de esta primera visita, el cambio en el estado mental del paciente se atribuyo´ a una reaccio´n adversa a la prometazina. No se solicito´ una prueba de amonı´aco. Los antecedentes familiares se destacaron por el hecho de que el primer hijo de la madre habı´a muerto en el octavo dı´a de vida por causas desconocidas. Al ingresar a la unidad de cuidados intensivos pedia´trica para la consulta actual, al paciente se le realizaron ana´lisis de electrolitos y gasometrı´a con un analizador de mano, que demostraron aumentos justo por encima de los intervalos de referencia para el sodio, pH y bicarbonato, con un valor bajo lı´mite para Pco2 (presio´n parcial de CO2). La concentracio´n de amonı´aco fue de 308 ␮mol/l (intervalo de referencia ⬍50 ␮mol/l). Realizamos una consulta con el a´rea de Gene´tica, quienes entrevistaron a sus padres. La entrevista demostro´ que si bien el paciente no era estrictamente vegetariano, evitaba la proteı´na animal en su dieta. No consumı´a carne en absoluto y evitaba la leche y el queso. Se solicitaron ana´lisis de a´cidos orga´nicos en orina y aminoa´cidos en plasma.

Estudio de caso clı´nico ANA´LISIS Un error de enzimopatı´a conge´nita (IEM) habitualmente forma parte del diagno´stico diferencial de un lactante o nin˜o menor enfermo pero por lo general no se lo toma en cuenta para la AEM en un adolescente. El diagno´stico diferencial de un adolescente con AEM incluye intoxicacio´n con fa´rmacos, traumatismo, eventos cerebrovasculares y sepsis/infeccio´n. Los exa´menes de deteccio´n de drogas mediante inmunoana´lisis de orina detectaron clases de drogas que podrı´an producir cambios de AEM, como barbitu´ricos y benzodiacepinas. Se solicito´ un examen de deteccio´n toxicolo´gico completo debido a que la sobredosis con medicamentos de venta con receta, como antidepresivos tricı´clicos y antieme´ticos, tambie´n es una causa comu´n de cambios de AEM en la poblacio´n pedia´trica. Los resultados de los exa´menes de deteccio´n de fa´rmacos fueron negativos excepto por los fa´rmacos que se conocı´a que el paciente estaba tomando. Los resultados negativos de la tomografı´a computarizada y la RMN (resonancia magne´tica nuclear) durante el segundo ingreso descartaron el traumatismo y los eventos cerebrovasculares. Una vez descartadas las causas comunes de AEM, deberı´a considerarse un IEM. Adema´s, la muerte de su hermano por causas desconocidas sugiere indicios para la realizacio´n de pruebas complementarias de IEM. En este caso, se habı´a traı´do al paciente al hospital 3 veces por cambios de AEM antes de solicitar la medicio´n del nivel de amonı´aco que condujo a este diagno´stico. Dado que los IEM no siempre se presentan de una manera cla´sica y dado que varios IEM se presentan con mayores niveles de amonı´aco, esta prueba deberı´a incluirse como parte de la evaluacio´n inicial de un cambio de AEM en un paciente de una institucio´n pedia´trica. Una medicio´n del nivel de amonı´aco en la primera consulta al ED podrı´a haber permitido realizar un diagno´stico 2 an˜os antes. El amonı´aco es un subproducto catabo´lico de desaminacio´n de aminoa´cidos. Las enzimas del ciclo de la urea, que solo se encuentran en el hı´gado, eliminan el amonı´aco de forma eficaz. Sin embargo, cuando el ciclo de la urea no funciona adecuadamente, debido a defectos en el ciclo mismo o a una disfuncio´n hepa´tica, los dema´s medios metabo´licos de eliminacio´n del amonı´aco son insuficientes para mantener los niveles normales de concentracio´n de amonı´aco. Cuando las concentraciones de amonı´aco en la sangre aumentan, el metabolismo cambia a la produccio´n de glutamina, que provoca la retencio´n del amonı´aco en los tejidos en forma de aminoa´cidos relativamente no to´xica. Las concentraciones de glutamina en los nin˜os con un IEM que aumenta las concentraciones de amonı´aco tambie´n se controlan para determinar cuando disminuye el exceso de amonı´aco en los tejidos.

El amonı´aco en una muestra de plasma tambie´n puede presentar un falso aumento por contaminacio´n del amonı´aco atmosfe´rico, por tabaquismo o estasis prolongada durante la venopuncio´n. Si la muestra no se centrifuga y analiza de forma correcta, se forma amonı´aco por la continua desaminacio´n de aminoa´cidos. La concentracio´n aumenta en un 20% en la primera hora y hasta en un 100% en la segunda hora. Las muestras en plasma para las pruebas de amonı´aco deben colocarse en agua helada inmediatamente y transportarse para el ana´lisis tan pronto como sea posible. El aumento de amonı´aco en un paciente con cambio de AEM es un resultado de laboratorio fundamental que debe abordarse de inmediato. La concentracio´n de amonı´aco con frecuencia no se correlaciona con los sı´ntomas neurolo´gicos observados. En general, los pacientes con valores ⬍100 ␮mol/l son asintoma´ticos. Los valores entre 100 y 500 ␮mol/l esta´n relacionados con una variedad de sı´ntomas, que incluyen pe´rdida del apetito, vo´mitos, ataxia, irritabilidad, letargo, agresividad, trastornos del suen˜o, delirios y alucinaciones. Las concentraciones de amonı´aco ⬎500 ␮mol/l se relacionan con edemas cerebrales, coma y cambios citoto´xicos en el cerebro. Los efectos neuroto´xicos del amonı´aco incluyen reduccio´n en el flujo sanguı´neo cerebral, reduccio´n en el metabolismo de la energı´a celular, inhibicio´n de los sistemas neurotransmisores, alteraciones en la funcio´n mitocondrial y el potencial de la membrana e inflamacio´n de astrocitos. Se considera que la formacio´n de glutamina en el interior de los astrocitos desempen˜a un papel en este u´ltimo efecto (1 ). El diagno´stico diferencial de la hiperamoniaquemia en la poblacio´n pedia´trica incluye la hiperamoniaquemia pasajera del recie´n nacido y una gran cantidad de IEM, que incluyen acidopatı´as orga´nicas, anomalı´as en el ciclo de la urea, lactoacidosis conge´nita y ciertas aminoacidopatı´as (2 ). El hı´gado inmaduro en el perı´odo del recie´n nacido con enzimas del ciclo de la urea inmaduras concurrentes o una disfuncio´n hepa´tica generalizada tambie´n pueden contribuir. La hiperamoniaquemia acompan˜ada de cetosis y acidosis del hiato anio´nico sugieren trastornos del a´cido orga´nico. Cuando el estado de la glucosa y el del a´cido/base son normales, como en el caso de este paciente, los trastornos en el ciclo de la urea son la causa ma´s probable. Los ana´lisis de a´cido orga´nico y aminoa´cido pueden usarse para descartar el diagno´stico diferencial. ´ N DEL CASO/RESUMEN RESOLUCIO Un ana´lisis del a´cido orga´nico de la orina del paciente demostro´ excrecio´n masiva de a´cido oro´tico y uracilo, y los ana´lisis de aminoa´cidos demostraron una concentracio´n de glutamina ⬎1500 ␮mol/l. Estas conclusioClinical Chemistry 59:10 (2013) 1443

Estudio de caso clı´nico

Figura 1. Diagrama del ciclo de la urea (flechas dobles) que muestra las opciones de tratamiento (cuadros en negrita) para la eliminacio´n del amonı´aco del sistema.

nes bioquı´micas coincidieron con la deficiencia de la ornitina-transcarbamilasa (OTC). La deficiencia de la OTC es el trastorno en el ciclo de la urea ma´s comu´n, ocurre con una incidencia de aproximadamente 1 en 30 000 individuos. El trastorno no se detecta en los exa´menes de deteccio´n del recie´n nacido dado que las anomalı´as bioquı´micas se detectan en orina y las muestras de sangre se usan para los exa´menes de deteccio´n del recie´n nacido. La deficiencia de la OTC es el u´nico trastorno en el ciclo de la urea ligado al cromosoma X (3 ). Las mujeres homocigo´ticas con frecuencia muestran una presentacio´n leve o pueden ser asintoma´ticas. En los hombres, la enfermedad tiende a seguir una evolucio´n grave y con frecuencia no sobreviven el primer episodio de hiperamonemia, que usualmente ocurre cuando se introduce proteı´na en la dieta. Las concentraciones de amonı´aco pueden llegar a alcanzar 1000 –3000 ␮mol/l. Es poco frecuente encontrar un adolescente con OTC. El diagno´stico con frecuencia se demora en los casos de inicio tardı´o dado que los sı´ntomas ma´s comunes (AEM o cambios en el comportamiento y vo´mitos cı´clicos) son muy inespecı´ficos. Los principales tratamientos para los trastornos en el ciclo de la urea incluyen reducir las concentraciones de amonı´aco, ajustar la dieta para mantener bajo el nivel de nitro´geno en la dieta e inducir vı´as alternativas de excrecio´n del nitro´geno (4 ). La Fig. 1 es un diagrama del ciclo de la urea y las intervenciones comunes, que incluyen conducir el ciclo de la urea con complementos de arginina o citrulina y administrar compuestos tales como benzoato so´dico o fenilacetato de sodio para formar complejos con amonı´aco que pueden excretarse en la orina. El mantenimiento de un nivel bajo de nitro´geno en la dieta ayudara´ a reducir la formacio´n de amonı´aco. 1444 Clinical Chemistry 59:10 (2013)

Figura 2. Las concentraciones de amonı´aco en suero del paciente durante la estancia en el hospital. Se muestran los puntos del tratamiento.

Las concentraciones de amonı´aco de este paciente variaron durante los 3 dı´as previos a que los resultados de aminoa´cidos y a´cido orga´nico indicaran la deficiencia de la OTC a partir de las pruebas (Fig. 2). Las concentraciones de amonı´aco aumentaron cada vez que el paciente no se encontraba sin comida por completo. Despue´s del diagno´stico, recibio´ tratamiento con fenilbutirato de sodio (que se metaboliza en fenilacetilCoA) para formar complejos y eliminar la glutamina. Se agrego´ l-citrulina 2 dı´as despue´s con el fin de conducir au´n ma´s el ciclo de la urea. A pesar de estos tratamientos, la concentracio´n de amonı´aco del paciente continuo´ aumentando cada vez que consumı´a alimentos so´lidos. El sexto dı´a en el hospital, se le realizo´ hemofiltracio´n veno-venosa continua (HVVC) para eliminar el amonı´aco del cuerpo. Despue´s de cuatro PUNTOS PARA RECORDAR • Un IEM puede estar expuesto por el estado catabo´lico inducido por una infeccio´n o enfermedad simulta´nea; por lo tanto, debe considerarse el IEM incluso ante la presencia de dicha enfermedad para prevenir una demora en el diagno´stico. • Un AEM puede indicar altas concentraciones de amonı´aco. • No todos los IEM se presentan de una manera cla´sica. En el caso de los pacientes pedia´tricos, el IEM siempre debe formar parte del diagno´stico diferencial. • Los ana´lisis de amonı´aco deben formar parte de los ana´lisis de sangre esta´ndar en el servicio de urgencias pedia´trico, especialmente ante la sospecha de IEM y en todos los casos de cambios de AEM.

Estudio de caso clı´nico dı´as con HVVC y de volver a agregar lentamente alimentos so´lidos a la dieta, el nivel de concentracio´n de amonı´aco del paciente continuaba bajo y se le retiro´ la HVVC. Se le dio el alta domiciliaria con complementos de citrulina y fenilbutirato de sodio. La secuenciacio´n gene´tica para confirmar el diagno´stico demostro´ una mutacio´n homocigo´tica, c.392A⬎T (p.L131S), que se habı´a informado en un paciente con deficiencia de la OTC y enfermedad de inicio tardı´o (5 ).

Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y el disen˜o, la adquisicio´n de datos o el ana´lisis e interpretacio´n de estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en relacio´n con su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Declaracio´n de los autores o posibles conflictos de intere´s: Ningu´n autor declaro´ ningu´n conflicto de intere´s posible.

Referencias 1. Perazzo JC, Tallis S, Delfante A, Souto PA, Lemberg A, Eizayaga FX, Romay S. Hepatic encephalopathy: an approach to its multiple pathological features. (Encefalopatı´a hepa´tica: un enfoque a sus mu´ltiples sı´ntomas patolo´gicos). World J Hepatol 2012;4:50 – 65. 2. Batshaw ML. Hyperammonemia. (Hiperamoniaquemia). Curr Probl Pediatr 1984;14:1– 69. 3. Sarafoglou K, Hoffman GF, Roth KS, Summar ML. Urea cycle disorders. (Trastornos en el ciclo de la urea). En: Sarafoglou K, Hoffman GF, Roth KS, ediciones. Pediatric endocrinology and inborn errors of metabolism. (Endocrinologı´a pedia´trica y errores de enzimopatı´a conge´nita). Nueva York: McGraw-Hill 2009;141–52. 4. Summar ML, Lanpher BC, Gropman A, Chapman KA, Lichter-Konecki U, Urea Cycle Disorders Consortium (Consorcio sobre los trastornos en el ciclo de la urea), Summar ML. Urea cycle disorders overview. (Introduccio´n a los trastornos en el ciclo de la urea). GeneReviews http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK1217/ (Acceso en octubre de 2012). 5. Yamaguchi S, Brailey LL, Morizono H, Bale AE, Tuchman M. Mutations and polymorphisms in the human ornithine transcarbamylase (OTC) gene. (Mutaciones y polimorfismos en el gen de la ornitina-transcarbamilasa [OTC] humano). Hum Mutat 2006;27:626 –32.

Comentario Kimberly A. Chapman*

Si bien varios errores de enzimopatı´a conge´nita (IEM) se identifican en la lactancia o primera infancia., pra´cticamente todos los IEM se presentan a cualquier edad, como se ejemplifica en el caso descripto por Jones. En este caso, se resalta la importancia de incluir el IEM en un diagno´stico diferencial. Los defectos en el ciclo de la urea deben considerarse en un adolescente o adulto con cambios en el estado mental. Para realizar este diagno´stico y posibilitar ra´pidamente un tratamiento que pueda salvar la vida se requiere la medicio´n del amonı´aco en plasma. Dado que las pruebas de amonı´aco no constituyen un ana´lisis dentro de la “serie de pruebas habitual”, se lo debe considerar y solicitar para cualquier paciente que presente alteracio´n del estado mental, como indica correctamente la autora. El amonı´aco es sensible a la manipulacio´n inadecuada de las muestras y debe obtenerse y medirse de forma correcta. En este caso, se ejemplifica co´mo los antecedentes del paciente y su familia son importantes a la hora

Section of Genetics and Metabolism (A´rea de Gene´tica y Metabolismo), Children’s National Medical Center (Centro Me´dico Nacional para Nin˜os), Washington, DC. * Dirigir correspondencia para esta autora a: 111 Michigan Ave. NW, Suite 1950, Washington, DC 20010. Fax 202-476-2390; correo electro´nico kchapman@ childrensnational.org. Recibido para la publicacio´n el 8 de julio de 2013; aceptado para la publicacio´n el 10 de julio de 2013. DOI: 10.1373/clinchem.2013.202952

de evaluar un individuo con alteraciones del estado mental. Este paciente no solo experimento´ un episodio previo de confusio´n, tambie´n presentaba una dieta inusualmente restringida y antecedentes familiares (un hermano muerto durante la lactancia) relacionados con un IEM. Obtener los antecedentes de cada paciente es esencial e identificar los sı´ntomas de los IEM puede facilitar el diagno´stico temprano y el tratamiento. Si bien resulta poco frecuente, los defectos en el ciclo de la urea pueden presentarse a cualquier edad, inclusive durante la adolescencia y la adultez. Se han informado actualmente varios casos de deficiencia de la ornitinatranscarbamilasa en adultos. Se hereda de una manera recesiva ligada al cromosoma X. Puede presentarse en las mujeres si adema´s sufren lionizacio´n. Las mutaciones ma´s leves pueden conducir a apariciones tardı´as en los hombres. Este caso nos hace recordar considerar los IEM y medir el amonı´aco.

Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y el disen˜o, la adquisicio´n de datos o el ana´lisis e interpretacio´n de estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en relacio´n con su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Declaracio´n de los autores o posibles conflictos de intere´s: Ningu´n autor declaro´ ningu´n conflicto de intere´s posible.

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Estudio de caso clı´nico Comentario Mark D. Kellogg*

Si bien varios errores de enzimopatı´a conge´nita (IEM) se presentan en los primeros meses de vida, se estima que hasta un 50% de los pacientes presentan una aparicio´n de IEM despue´s del primer an˜o de vida y hasta el final de la nin˜ez o la adolescencia (1 ). Este es un caso de aparicio´n de un EIM en forma de alteracio´n del estado mental en un adolescente. Si bien la aparicio´n de la deficiencia de la ornitinatranscarbamilasa en un adolescente de sexo masculino es poco frecuente, este caso resalta la importancia de mantener los IEM en el diagno´stico diferencial. Los IEM que pueden aparecer en los adultos jo´venes incluyen de´ficit de sulfatasa, leucodistrofias y gangliosidosis (1, 2 ). Los adultos tampoco esta´n excluidos de la posibilidad de la aparicio´n tardı´a de errores conge´nitos. La enfermedad de Krabbe, la homocistinuria e incluso la fenilcetonuria se han presentado en la adultez. Adema´s de la alteracio´n del estado mental, los sı´ntomas de la paraplejia espa´stica, descoordinacio´n progresiva del movimiento y movimientos involuntarios son solo algunas de las manifestaciones neurolo´gicas que pueden observarse en los IEM de inicio tardı´o (1 ). Como se analizo´ en este caso, el reconocimiento de que los sı´ntomas o signos neurolo´gicos de intoxicacio´n pueden atribuirse a las mayores concentraciones de amonı´aco en plasma es un punto fundamental y es necesaria la colaboracio´n con los colegas clı´nicos para recordarles esta posibilidad. Proporcionar amonı´aco en las series de pruebas y la continua consolidacio´n de la adecuada obtencio´n y manipulacio´n de las muestras

Department of Laboratory Medicine, Boston Children’s Hospital (Departamento de Medicina de Laboratorio del Hospital de Nin˜os de Boston), Boston. * Dirigir correspondencia para este autor a: Boston Children’s Hospital, Department of Laboratory Medicine, 300 Longwood Ave., Boston, MA 02115. Fax 617-730-0383; correo electro´nico [email protected]. Recibido para la publicacio´n el 16 de julio de 2013; aceptado para la publicacio´n el 18 de julio de 2013. DOI: 10.1373/clinchem.2013.202960

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para garantizar resultados de calidad constituyen otro aspecto que los quı´micos clı´nicos deben considerar al trabajar en instituciones pedia´tricas. La preservacio´n de la integridad preanalı´tica de las muestras no puede sobredimensionarse al tratar con amonı´aco. Por u´ltimo, este caso demuestra una vez ma´s el valor de los antecedentes familiares en la creacio´n de un diagno´stico diferencial. La pe´rdida de un hijo en los primeros meses de vida por motivos desconocidos deberı´a ascender a los IEM en la lista de posibles diagno´sticos y quiza´s conducir a un reconocimiento ma´s temprano de trastornos de inicio tardı´o.

Contribuciones de los autores: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepcio´n y el disen˜o, la adquisicio´n de datos o el ana´lisis e interpretacio´n de estos; (b) redaccio´n o revisio´n del artı´culo en relacio´n con su contenido intelectual; y (c) aprobacio´n final del artı´culo publicado. Declaracio´n de los autores o posibles conflictos de intere´s: Tras la presentacio´n del manuscrito, todos los autores completaron el formulario de declaracio´n del autor. Declaraciones o posibles conflictos de intere´s: Empleo o liderazgo: No se declara. Papel del consultor o asesor: M.D. Kellogg, Claritas Genomics, Berg Diagnostics y Seventh Sense Biosystems. Propiedad de acciones: No se declara. Honorarios: No se declara. Financiamiento de la investigacio´n: No se declara. Testimonio de expertos: No se declara. Patentes: No se declara.

Referencias 1. Nassogne MC, Hertz-Pannier L. Metabolic diagnostic work-up in chronic conditions. (Pruebas complementarias de diagno´stico metabo´lico en enfermedades cro´nicas). Hanb Clin Neurol 2013;113:1563– 80. 2. Patterson MC. Inborn errors of metabolism for child neurology residents. (Errores de enzimopatı´a conge´nita en pacientes hospitalizados de neurologı´a infantil). Semin Pediatr Neurol 2011;18:95–7.