A nnals of the r heumatic D iseases R eimpresión Efectos de etanercept en comparación con sulfasalazina en espondiloartritis axial precoz en lesiones inflamatorias activas detectadas por RMN de cuerpo entero (ESTHER): un estudio aleatorizado controlado de 48 semanas. I-H Song, KG Hermann, H Haibel, CE Althoff, J Listing, GR Burmester, A Krause, M Bohl-Bühler, B Freundlich, M Rudwaleit, J Sieper Ann Rheum Dis 2011;70:590–596. doi:10.1136/ard.2010.139667

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Efectos de etanercept en comparación con sulfasalazina en espondiloartritis axial precoz en lesiones inflamatorias activas detectadas por RMN de cuerpo entero (ESTHER): un estudio aleatorizado controlado de 48 semanas. I-H Song1, KG Hermann2, H Haibel1, CE Althoff2, J Listing3, GR Burmester4, A Krause5, M Bohl-Bühler6, B Freundlich7, M Rudwaleit1, J Sieper1 Departamento de Reumatología, Charité Medical University, Campus Benjamin Franklin, Berlín, Alemania 2 Departamento de Radiología, Charité Medical University, Campus Charité Mitte, Berlín, Alemania. 3 German Rheumatism Research Center, Berlín, Alemania. 4 Departmento de Reumatología, Charité Medical University, Campus Charité Mitte , Berlín, Alemania. 5 Departmento de Reumatología, Charité Medical University, Campus Buch, Berlín, Alemania 6 Práctica privada, Potsdam, Alemania. 7 Division de Reumatología, University of Pennsylvania, Filadelfia, EE.UU 1

Correspondencia a Dr Joachim Sieper, Charité, Campus Benjamin Franklin, Med Clinic I, Rheumatology, Hindenburgdamm 30, 12200 Berlin, Germany; [email protected] Aceptado el 11 de noviembre de 2010

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RESUMEN

Objetivo  Evaluar el potencial de etanercept en comparación con sulfasalazina para reducir las lesiones inflamatorias activas mediante RMN de cuerpo entero en espondiloartritis axial activa con una duración de los síntomas menor a 5 años. Métodos  Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a tratamiento con etanercept (n= 40) o sulfasalazina (n= 36) durante 48 semanas. Todos los pacientes presentaron lesiones inflamatorias activas (edema óseo) en la RMN, ya sea en las articulaciones sacroilíacas o la columna vertebral. La RMN fue realizada en las semanas 0, 24 y 48 y fue valorada para lesiones inflamatorias activas de las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral incluyendo los segmentos posteriores y entesitis periféricas por dos radiólogos, enmascarando el brazo de tratamiento y el momento de realización de la RMN. Resultados  En el grupo de etanercept, la reducción en la puntuación de la inflamacion en la articulación sacroilíaca de 7, 7 al inicio del estudio a 2,0 en la semana 48 fue significativamente mayor (p= 0,02) en comparación con la reducción en la puntuación en el grupo de sulfasalazina de 5,4 al inicio del estudio a 3,5 en la semana 48. Una diferencia similar fue hallada en la reducción de la inflamación en la columna de 2,2 a 1,0 en el grupo de etanercept en comparación con 1,4 a 1,3 en el grupo de sulfasalazina entre el inicio del estudio y la semana 48, respectivamente (p= 0,01). El número de localizaciones con entesitis también mejoró significativamente de 26 a 11 en el grupo de etanercept en comparación con 24 a 26 en el grupo de sulfasalazina (p= 0,04). El 50% de los pacientes alcanzaron la remisión clínica en el grupo de etanercept frente al 19% en el grupo de sulfasalazina en la semana 48. Conclusión  En pacientes con espondiloartritis axial precoz , las lesiones inflamatorias activas detectadas por RMN de cuerpo entero mejoraron significativamente más en los pacientes tratados con etanercept que con sulfasalazina. Este efecto se correlacionó con una buena respuesta clínica en el grupo de etanercept.

El tratamiento de la espondilitis anquilosante (EA) con agentes antagonistas del factor de necrosis tumoral (antiTNF) alfa ha demostrado ser altamente eficaz1-4. Una menor duración de la enfermedad, junto a una edad joven, se encontraban entre los mejores predictores para una mayor respuesta al tratamiento en varios análisis5-7. Los nuevos criterios de la Sociedad Internacional de Evaluación de las Espondiloartritis (ASAS) para la espondiloartritis axial fueron publicados recientemente y engloban tanto a los pacientes con sacroileitis radiográfica como los que no la presentan8. La inflamación activa de las articulaciones sacroilíacas mediante RMN es una parte importante de estos nuevos criterios9. Hasta ahora, dos estudios clínicos con anti-TNF han sido realizados en pacientes con espondiloartritis axial no radiográfica mostrando una muy buena respuesta en

un alto porcentaje de pacientes con una duración de la enfermedad menor a tres años7 10. La RMN es actualmente el mejor método de imagen para la detección de inflamación activa en las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral y una importante reducción de dicha inflamación activa pudo ser demostrada en el pasado en varios estudios de pacientes con EA en tratamiento con anti-TNF10 11, aunque el efecto del tratamiento en otras partes del esqueleto no han sido investigadas por RMN. La RMN de cuerpo entero puede ser una herramienta ideal para estudiar no sólo la columna vertebral y las articulaciones sacroilíacas, sino también las áreas de entesitis12-14. Dos estudios previos demostraron que la RMN de cuerpo entero y la RMN convencional presentaron una alta correlación en la investigación de la inflamación activa de las articulaciones sacroilíacas15 y la columna vertebral16. En este estudio prospectivo aleatorizado se investigó el efecto del tratamiento con el anti-TNF etanercept en comparación con sulfasalazina sobre la inflamación ósea activa en todo el esqueleto mediante RMN de cuerpo entero como parámetro principal durante los 12 primeros meses, en pacientes con espondiloartritis axial precoz con una duración de los síntomas menor a 5 años. PACIENTES Y MÉTODOS Diseño del estudio

En este estudio abierto aleatorizado multicéntrico de 48 semanas (identificación en ClinicalTrials.gov NCT00844142), 76 pacientes con espondiloartritis axial refractaria a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) fueron asignados de forma prospectiva aleatoriamente 17 a etanercept 25 mg administrados dos veces a la semana por vía subcutánea (n= 40) o sulfasalazina 2-3 g al día por vía oral de acuerdo a la decisión del reumatólogo local (n= 36) para ser tratados durante 48 semanas. En el caso de intolerancia a sulfasalazina los pacientes podrían ser cambiados a metotrexato (15-20 mg semanales por vía oral). El estudio fue aprobado por un comité ético independiente. Criterios de inclusión y exclusión Se incluyeron pacientes de 18 a 50 años de edad que debían tener un diagnóstico de espondiloartritis axial con una duración de los síntomas menor a 5 años. El diagnóstico fue hecho en base a la presencia de dolor lumbar crónico con una duración de al menos 3 meses y un comienzo antes de los 45 años de edad. Todos los pacientes debían tener lesiones inflamatorias activa (osteítis, edema óseo) en la RMN de cuerpo entero en las articulaciones Ann Rheum Dis 2011;70:590–596. doi:10.1136/ard.2010.139667 18/5/11 18:47:46

Reporte ampliado sacroilíacas o en la columna vertebral, además de tres de los siguientes criterios: (1) dolor de espalda inflamatorio18; (2) buena o muy buena respuesta a AINEs, (3) una o más manifestaciones extraespinales tales como uveítis, artritis periférica, entesitis; (4) positividad del HLA-B27; (5) antecedentes familiares de espondiloartritis8 9 19 20. Retrospectivamente, todos los pacientes cumplieron con los criterios recientemente publicados de la clasificación de la ASAS para espondiloartritis axial8. Todos los pacientes debían tener una puntuación de Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI) mayor o igual a 421 y una puntuación de dolor de espalda (pregunta 2 de BASDAI) mayor o igual a 4, a pesar del tratamiento con AINEs y habían sido objeto de investigación con la misma RMN de cuerpo entero en las semanas 0, 24 y 48. El tratamiento con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad o 7,5 mg/día o más de prednisona (o equivalente) debía ser interrumpido al menos 4 semanas antes del inicio del estudio. Evaluación de los resultados El objetivo principal de este estudio fue el cambio de las lesiones inflamatorias activas en las articulaciones sacroilíacas y la columna vertebral detectado mediante RMN a las 48 semanas. Los objetivos secundarios fueron la reducción de las lesiones inflamatorias activas en los elementos posteriores de la columna vertebral, una reducción de las entesitis periféricas en la RMN, y una reducción en los siguientes parámetros de valoración clínica: BASDAI50, ASAS20 y 40 y la remisión parcial según la ASAS22 23. Otras evaluaciones de resultados clínicos y de laboratorio24 incluyeron BASDAI, Bath ankylosing spondylitis functional index (BASFI)25, Bath ankylosing spondylitis metrology index (BASMI) en una escala de respuesta de 11 puntos26, el índice modificado de Maastricht para EA con otras dos localizaciones en cada rodilla (17 localizaciones), el recuento de 64 articulaciones inflamadas28, la evaluación global del paciente y del médico en cuanto a la actividad de la enfermedad y la proteína C-reactiva (PCR) 24 29-31. RMN de cuerpo entero La RMN de cuerpo entero se realizó en un escáner de 1,5 T (Avanto TIM, Siemens, Alemania) de acuerdo a un protocolo previamente descrito12 14. Debido a la configuración de las bobinas, los codos, muñecas, dedos y articulaciones de los dedos no pudieron ser descritos. Resultado de la RMN de cuerpo entero Las puntuaciones de las RMN sobre las lesiones inflamatorias activas fueron realizadas por dos radiólogos, enmascarando el brazo de tratamiento y el momento de realización de la RMN. Las lesiones inflamatorias activas de las articulaciones sacroilíacas fueron valoradas de acuerdo con un método de puntuación ligeramente modificado previamente descrito32, con cada articulación sacroilíaca dividida en cuatro cuadrantes. Cada cuadrante obtuvo la siguiente puntuación para osteítis/ edema óseo 0, ausente (sin osteítis); 1, menos del 33% del área del cuadrante; 2, 33% o más hasta menos del 66% del área del cuadrante; 3, 66% o más del área del cuadrante con una puntuación máxima de 24. Para toda la columna vertebral con 23 unidades vertebrales, se utilizó un sistema de puntuación recientemente descrito33-35 para valorar la inflamación activa, dando como resultado una puntuación entre 0 y 69, con un rango de 0-3 por unidad vertebral. Los resultados de RMN de la articulación sacroilíaca y la columna se calcularon utilizando los valores medios de ambas puntuaciones. La puntuación de los elementos posteriores incluyó la evaluación de las lesiones inflamatorias activas de las facetas articulares, las articulaciones costovertebrales y las apófisis espinosas de cada unidad vertebral. Los segmentos posteriores y la entesitis periférica (osteítis activa) fueron valorados en conjunto entre ambos resultados con una respuesta “sí” o “no” para las 27 localizaciones con entesitis del esqueleto periférico (para más detalles véase Althoff y col., manuscrito en preparación). Ann Rheum Dis 2011;70:590–596. doi:10.1136/ard.2010.139667 Extended Report 2011_ES.indd 591

El coeficiente de correlación intraclase (CCI) al inicio del estudio fue de 0,93 para la evaluación de las lesiones inflamatorias activas de la columna vertebral y 0,96 para las articulaciones sacroilíacas. El CCI de los valores de cambio fueron de 0,86 (columna vertebral) y 0.94 (articulaciones sacroilíacas), respectivamente. Análisis estadístico El análisis estadístico fue realizado por intención de tratar, en base a un análisis de la última observación realizada. El test no paramétrico de Mann-Whitney fue utilizado para comparar los grupos de tratamiento al inicio del estudio. Para comparar los cambios en los resultados de RMN de la articulación sacroilíaca y columna vertebral entre los grupos de tratamiento considerando el estado al inicio del estudio se utilizó un análisis no paramétrico de covarianza (ANCOVA no paramétrico)36. En un análisis de sensibilidad se examinó la posible influencia del diagnóstico al inicio del estudio (espondiloartritis axial no radiográfica en comparación con EA), la positividad del HLA-B27, la elevación de la PCR, el estado de la artritis clínica sobre el resultado principal al incluir tales parámetros como co-variables en el modelo ANCOVA no paramétrico. Un paciente con sulfasalazina sin datos de RMN fue excluido del análisis primario. En otros 10 pacientes (cinco con etanercept, cinco con sulfasalazina) sin datos de RMN en la semana 48, se aplicó el método de la última observación realizada para completar los datos para el análisis primario. El análisis de ANCOVA no paramétrico o, en su caso, el análisis habitual de ANCOVA paramétrico con el valor basal como co-variable fue aplicado para analizar los resultados secundarios. Por otra parte, se utilizó el análisis de ANCOVA paramétrico para investigar la correlación entre los cambios en los parámetros clínicos (BASDAI, BASFI, PCR, número de entesitis en la semana 48) y los cambios en el resultado de RMN (columna vertebral, articulaciones sacroilíacas, entesitis) después de ajustarlo al tratamiento y al estado clínico al inicio del estudio y de RMN correspondiente. Los valores de p inferiores a 0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Se aplicó el procedimiento de Holm para ajustar las pruebas de significación repetidas del resultado principal37. RESULTADOS Características basales De los 76 pacientes que cumplieron los criterios de inclusión, 40 fueron asignados aleatoriamente para recibir etanercept y 36 sulfasalazina. La dosis media de sulfasalazina fue de 1688 mg (n= 32) en la semana 24 y 1650 mg (n= 30) en la semana 48; cuatro pacientes fueron cambiados a metotrexato (15,0 mg semanales para cada paciente) debido a intolerancia a sulfasalazina. Las características de los pacientes fueron similares, sin diferencias estadísticas entre los grupos de etanercept y sulfasalazina (tabla 1-3). Todos los pacientes estaban activos tal como se muestra tanto en los parámetros clínicos como en la RMN positiva (tabla 2). Al inicio del estudio, el 94,6% de los pacientes mostraron lesiones inflamatorias activas en las articulaciones sacroilíacas, el 47,3% en la columna vertebral, pero sólo el 5,4% en la columna, pero no en las articulaciones sacroilíacas. Resultados de RMN primarios y secundarios En el grupo de etanercept, se produjo una clara reducción de la puntuación media de la articulación sacroilíaca, pasando de 7,8 al inicio del estudio a 2,4 en la semana 48 (tabla 2). Tras ajustar las diferencias no significativas en la puntuación basal de la RMN, esta reducción se mantuvo significativamente (p= 0,02) mayor en comparación con el grupo de sulfasalazina: 5,4 y 3,5, respectivamente (tabla 2). La 591 18/5/11 18:47:46

Reporte ampliado inflamación, por lo tanto, se redujo tras 1 año de tratamiento en un 69,2% en el grupo de etanercept en comparación con el 35,2% en el grupo de sulfasalazina. Lo mismo sucedió cuando la reducción de la inflamación en la columna vertebral se comparó entre los dos grupos (p= 0,01) (tabla 2). Los resultados del objetivo primario permanecieron significativos tras la evaluación de dos criterios de valoración coprimarios (resultados de RMN de articulaciones sacroilíacas y columna vertebral). En el análisis de sensibilidad se hallaron resultados significativos similares para los objetivos primarios. La figura 1 muestra ejemplos de RMN con reducción de las lesiones inflamatorias activas de

las articulaciones sacroilíacas, columna vertebral y entesitis. La mejoría del paciente se muestra en los gráficos de probabilidad en la figura 2. Al analizar únicamente los pacientes con al menos una lesión activa de columna (n= 35), la diferencia en la mejoría de los resultados de RMN de columna fue incluso más destacable (puntuación basal de etanercept 4,2, semana 48 1,9; puntuación basal de sulfasalazina 3,7, semana 48 3,2), lo que resulta en una reducción del 55% en el grupo de etanercept frente al 14% en el grupo de sulfasalazina (p= 0,03). En la semana 48 seis pacientes del grupo de tratamiento con etanercept en comparación con dos pacientes del grupo con sulfasalazina no tenían

Tabla 1.  Características basales de los pacientes del estudio por grupo de tratamiento. Características Grupo de Etanercept (n= 40) Edad en años, media (±DE) 34,5 (8,6) Duración de la enfermedad (duración del dolor de espalda) en años, media (±DE) 2,6 (1,7) Sexo masculino, n (%) 23 (57,5) HLA-B27 positivo, n (%) 34 (85) PCR elevada (PCR >5 mg/l), n (%) 24 (60,0) Artritis clínica, n (%) 15 (37,5) Entesitis clínica, n (%) 25 (62,5) Criterios New York completos, n (%)20 20 (50)

Grupo de Sulfasalazina (n= 36) 32,8 (8,4) 3,0 (1,8) 21 (58,3) 28 (77,8) 16 (44,4) 18 (50,0) 24 (66,7) 19 (52,8)

Todos los pacientes (n= 76) 33,7 (8,5) 2,9 (1,7) 44 (57,9) 62 (81,6) 40 (52,6) 33 (43,4) 49 (64,5) 39 (51,3)

Para más datos basales, véase tablas 2 y 3. PCR, Proteína C Reactiva (valor de referencia