Manual of Poultry Diseases Co-editors-in-Chief Jeanne Brugere-Picoux Professeur honoraire Pathologie médicale du bétail et des animaux de basse-cour Ecole nationale vétérinaire d'Alfort Maisons-Alfort, France

Jean-Pierre Vaillancourt Professor Oepartment of clinical sciences Université de Montréal St. Hyacinthe, Québec, Canada

Associate Editors Moncef Bouzouaia Professeur Pathologie Aviaire Faculté de médecine vétérinaire Sidi-Thabet, Tunisie HL Shivaprasad Professor California animal health and food safety laboratory system Tulare branch, university of California - Oavis, Tulare, California, USA Daniel Venne O.M.V., M.Sc., A.C.P.V. Vétérinaire Couvoir Scott Ltée, Québec, Canada

Edition "Association frangaise pour I'avancement des sciences" (AFAS)

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This manual is published simultaneously in four languages: French edition ISBN: 2-908014-03-3 978-2-908014-03-7 Translators: Jeanne Brugere-Picoux & Moncef Bouzouaia

English edition ISBN: 2-908014-02-5 978-2-908014-02-0 Translators: Jean-Pierre Vaillancourt & Jeanne Brugére-Picoux

Spanish edition ISBN: 2-908014-05-X 978-2-908014-05-1 Translators: Miguel Angel Márquez Ruiz, Nestor Ledesma Martínez, Maria Teresa Casaubon y Huguenin, Norma Patricia Ficachi García, Odette Urquiza Bravo, Cecilia Rosario Cortés, Xóchitl Hernández Velazco, Marco Antonio Estrada Juárez & Ruben Guzman Merino

Chinese edition ISBN: 2-908014-04-1 978-2-908014-04-4 Translators: Che n Xiaoling, Zhengwen, Huiling Sun & Kun Man

Design of the CD: Éric Brugére Design, page layout & illustrations: Jeanne Brugere-Picoux Cover design: Jeanne Brugere-Picoux, JnJ Art & Cécile Picoux (t)

AFAS (Association frangaise pour I'avancement des sciences) 17, rue de la Croix Nivert, 75015 Paris, France Website: www.afas.fr Printed in China (Toppan Printing Leefung)

530 ● MEDIDAS DE SALUD Beta-lactámicos

Propiedades Bactericida (muerte bacteriana tiempo-dependiente), ácidos fuertes, baja lipofilicidad, muchos Gram (+) Bactericida (muerte bacteriana concentracióndependiente), ácidos fuertes, Gram (+) y Gram (-) Bactericida (muerte bacteriana tiempo-dependiente), ácidos fuertes, muchos Gram (+) y Gram (-)

Penicilina natural (benzilpenicilina) Aminopenicilinas (ampicilina, amoxicilina) Cefalosporinas (ceftiofur, cloxacilina, dicloxacilina) Tabl.77.1: Antibióticos activos sobre la pared celular.

Propiedades Polipeptidos (colistina)

Bactericida (muerte bacteriana concentración-dependiente), bases fuertes o polares, muy baja lifofilicidad, Gram (-)

Poliéteres ionóforos (monensina, lasalocida, maduramicina, narasina, salinomicina, semduramicina)

Anticoccidiosico, acido débil, lipofilicidad alta, Gram (+) particularmente Clostridium

Tabl.77.2: Agentes que actúan sobre la membrana celular (alterando la permeabilidad o facilitando los cationes a través de la membrana).

Antifoliques Sulfonamidas (sulfadimidina, sulfamerazina, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfadoxina, sulfadimetoxina, sulfacloropirazina, sulfaquinoxalina, sulfametoxipiridazina) Derivados diaminopirimidina (trimetoprima)

Propiedades Bacteriostático (muerte celular tiempo-dependiente), ácidos débiles, lipofilicidad moderada/alta, Gram (+) y Gram (-), anticoccidial Bactericida (muerte bacteriana tiempo-dependiente), bases débiles, lipofilicidad moderada/alta, Gram (+) y Gram (-)

Tabl.77.3: Agentes antifolato.

Propiedades Aminoglicosidos [apramicina, gentamicina, neomicina, estreptomicina, dihidroestreptomicina, kanamicina, aminosidina (o paromomicina)]

Bactericida (muerte bacteriana concentracióndependiente), bases débiles, baja lipofilicidad, principalmente Gram (-)

Sección V

Tabl.77.4: Aminoglicosidos.

Tetraciclinas (clortetraciclina, doxiciclina, oxitetraciclina, tetraciclina) Aminociclitoles (espectinomicina) Lincosamidas (lincomicina) Macrolidos (eritromicina, espiramicina, tilosina, tilvalosina, tilmicosina) Pleuromutilines (tiamuline) Ortosomicinas (avilamicina)

Propiedades Bacteriostática (muerte bacteriana co-dependiente), compuestos anfóteros, lipofilicidad alta (doxiciclina), Gram (+) y Gram (-) Bacteriostática, bases débiles, Gram (+) y Gram (-) Bacteriostática (muerte bacteriana tiempo-dependiente), bases débiles, lipofilicidad alta, Gram (+), Mycoplasma Bacteriostática (muerte bacteriana tiempo-dependiente), bases débiles, alta lipofilicidad (espiramicina), Gram (-), Mycoplasma Bacteriostática (muerte bacteriana tiempo-dependiente), bases débiles, lipofilicidad alta, Gram (+), Mycoplasma Bacteriostática, Gram (+), lipofilicidad baja/moderada

Tabl.77.5: Agentes antiribosomales.

Quinolonas

Propiedades

Danofloxacina, difloxacina, enrofloxacina, flumequina, sarafloxacina, acido oxolínico

Bactericida (muerte concentration-dependiente, alta lipofilicidad, Gram (+) and Gram (-)

Tabl.77.6: Inhibidores topoisomerasa.

Manual de patología aviar

A Anadón & H Brugère

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Medidas de salud

77. CONSIDERACIONES FARMACOLOGICAS Existen marcadas diferencias anatómicas y fisiológicas entre las especies de aves y de mamíferos. Por lo tanto, se puede esperar variaciones tanto en la velocidad como en el grado de absorción, distribución y eliminación (metabolismo y excreción) de medicamentos. Mientras que el tratamiento de las enfermedades bacterianas de las aves de corral cuenta con principios generales similares a los de la medicación de mamíferos, existen diferencias anatómicas y fisiológicas importantes que influyen en los enfoques terapéuticos. Por esta razón, la administración de medicamentos no debe ser una simple extrapolación de los regímenes de dosificación establecidos para las especies de mamíferos. ANATOMIA Y FISIOLOGIA COMPARADA CON RESPECTO A LA ADMINISTRACION DE MEDICAMENTOS

El sistema digestivo es el rasgo distintivo principal entre las aves (especies granívoras y carnívoras). Cada especie aviar (es decir, las aves domésticas, de caza y exóticas) tiene ciertas características distintivas, algunas de las cuales contribuyen a variaciones en la via en que se metabolizan los medicamentos. Para cada parte del sistema digestivo, se pueden observar variaciones entre especies, dependiendo del tipo de dieta y de la práctica alimenticia. A continuacion se hacen comentarios específicos sobre algunos rasgos anatómicos y fisiológicos que se relacionan con la administración del medicamento en las aves de corral. Esófago & buche El esófago conecta la faringe con el proventrículo. A diferencia de los mamíferos, el esófago de las aves se divide en un parte cervical y otra torácica. En muchas, pero no en todas las especies de aves, el esófago cervical se ensancha dentro del buche. El buche sirve como un órgano de almacenamiento que también juega un papel en el ablandamiento del alimento. Debido a que el buche tiene un epitelio queratinizado, la absorción de los fármacos es normalmente mínima o no existe en esta sección del tracto digestivo. Sin embargo, la disponibilidad y absorción de los medicamentos administrados por vía oral puede estar influenciada por la flora y el pH del buche. El pH del buche es de aproximadamente 6. Por lo tanto algunos medicamentos adicionados al agua de bebida puede precipitar en el

buche, originando un retraso en el tránsito y una absorción baja, como es el caso de la tetraciclina. Además, la presencia de una flora a base de Lactobacillus en el buche puede inactivar a los antibióticos macrólidos. Dependiendo de la consistencia del alimento, el vaciado del buche en los pollos varía de 3 a 24 h. Esto puede tener un impacto importante en el modelo de absorción de los medicamentos administrados en el alimento. Estomago (proventriculo & molleja) El estómago se subdivide en tres porciones. La porción más rostral es el proventrículo (estómago verdadero) o estómago glandular. A esta le sigue la segunda porción, denominada la zona intermedia, y la tercera porción, la molleja (estómago muscular) o ventrículo. Las células de las glándulas gástricas secretan pepsinógenos (proenzimas proteolíticas) y ácido clorhídrico. Algunos medicamentos bases débiles pueden ser inactivados (por ejemplo, penicilina G y eritromicina) debido al componente ácido fuerte del contenido gástrico. La mayoría de los fármacos ingeridos en forma de solución pasan rápidamente por el buche y el estómago para llegar en pocos minutos en el intestino. El jugo pancreático alcalino neutraliza el contenido ácido procedente de la molleja y la absorción tiene lugar a nivel intestinal. Intestino (intestino delgado, ciego, intestino grueso & cloaca) Como en los mamíferos, la absorción en las aves tiene lugar principalmente en el duodeno y el yeyuno superior. El tránsito rápido en el intestino delgado y el desarrollo limitado de la parte distal del tracto digestivo (relacionado con la adaptación al vuelo) explican el corto tiempo de paso a traves del tracto digestivo de aproximadamente 5-6 h en pollos de engorde para los medicamentos que no están en el buche atrapados con el alimento. La presencia de una microflora bacteriana puede variar considerablemente según las especies de aves. En avestruces, la microflora es variada e importante y coloniza la totalidad del tracto gastrointestinal; en los pollos, la microflora es más abundante en el colon); en las palomas, la microflora es mínima. Como puede ocurrir en el buche, en la mayoría de las aves, la microflora intestinal comensal pueden inactivar ciertos medicamentos por una transformación metabólica de naturaleza Manual de patología aviar

Capítulo 77

INTRODUCCION

532 ● MEDIDAS DE SALUD

hidrolítica o reductora. Aparte de la biotransformación intestinal, la presencia o ausencia de sistemas de bombas de exoflujo bacteriano (sistema de transporte activo para la eliminación algunos antibióticos, tales como tetraciclinas, macrólidos y quinolonas a partir de las células bacterianas) también tendrán un impacto importante en la biodisponibilidad de los medicamentos administrados por vía oral.

Sección V

Sistema hepático El metabolismo de un medicamento puede variar entre las especies (a veces incluso entre las estirpes de una especie), ya que la relación entre el metabolismo y la excreción se determina por el metabolismo basal y la genetica. Se ha reportado que el metabolismo tiene un papel muy importante en las especies de aves (tasa metabólica mas alta y temperatura corporal mas elevada) en comparación con los mamíferos. El metabolismo de los medicamentos muestra principalmente vías similares en diferentes especies animales, pero las reacciones de biotransformación varian sustancialmente debido a las grandes variaciones en las propiedades catalíticas. Se han descrito en las aves reacciones de fase I (oxidación, reducción, e hidrólisis) y de fase II (conjugación), pero para ciertos medicamentos las vías pueden diferir totalmente en las especies de aves. Se han caracterizado completamente pocas formas de enzimas del citocromo P450. Para las reacciones de fase II, en anseriformes (pato, oca) y galliformes (pollo, pavo), la reacción de la ornitina (producción de urea a partir de amoníaco) es más importante que la vía de la glucuronidación (vía de metabolismo de fase II que da lugar a la conjugación de medicamentos). Por el contrario, la conjugación con ornitina parece no estar presente en las palomas, mientras que es predominante la conjugación con glicina. Sistema renal La corteza renal aviar contiene dos tipos de nefronas, un tipo reptiliano sin asa de Henle, y una nefrona que se asemeja a los riñones de mamíferos, que contienen un bien definida asa de Henle. En general, las aves tienen una tasa de filtración glomerular mas baja que los mamíferos con un peso corporal similar, es constante en los mamíferos, e intermitente en las aves. La capacidad de las células

Manual de patología aviar

túbulares aviares para secretar los medicamentos es desconocida; sin embargo, la mayoría de los productos de desecho (85-95% de ácido úrico) se eliminan por secreción. La reabsorción de medicamentos a partir del filtrado tubular se produce generalmente por difusión, y la cantidad y tasa de reabsorción del medicamento es proporcional a la concentración del medicamento en el filtrado; esta también depende del grado de ionización. El riñón de las aves tiene una capacidad limitada para concentrar la orina, con un ratio osmolar medio orina-plasma de aproximadamente dos. El pH de la orina varía de 4,7 a 8,0 (dependiendo del estadio de la puesta) en las aves hembra y es aproximadamente 6,4 en las aves macho. Los riñones contienen un sistema portal renal que drena en las regiones inferiores del organismo. Los vasos portales suministran una red capilar peritubular, de modo que los medicamentos como las penicilinas, que se secretan activamente, si se inyectan en una de las extremidades posteriores pueden ir a los túbulos antes de ir a la circulación sistémica . Sistema respiratorio Los pulmones de las aves son pequeños, teniendo en cuenta el porcentaje de peso corporal, en comparación con los pulmones de los mamíferos. A diferencia de los pulmones de los mamíferos, los pulmones de las aves son relativamente rígidos y su volumen no cambia durante el ciclo respiratorio. La disponibilidad sistémica de los medicamentos administrados por nebulización es baja. Las diferencias anatómicas en la estructura del pulmón y la perdida de actividad física de un ave enferma durante el tratamiento, incluso en condiciones óptimas, alcanzaran una media de solo el 20% de los tejidos pulmonares y no llegaran a la mayoría de los sacos aereos. Para alcanzar los niveles del medicamento en los pulmones y sacos aereos, las partículas deben tener un tamaño de entre 1 y 3 µm. En los pollos, generalmente las partículas de aerosol, de entre 3 y 7 µm son depositadas sobre la superficie de la mucosa de la cavidad nasal y la tráquea. Los niveles terapéuticos de los medicamentos en el tracto respiratorio pueden también técnicamente obtenerse por aplicación intratraqueal; pero esto no se considera práctico en la aves de corral.

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CARACTERISTICAS FARMACOLOGICAS DE LOS ANTIMICROBIANOS

Para los antimicrobianos, la información sobre las características farmacológicas, incluyendo el modo de acción y el perfil cinético, es útil para permitir a los veterinarios seleccionar el mejor producto para un patógeno determinado. Propiedades farmacodinámicas El término farmacodinámica antibiótica incluye la relación entre las concentraciones del medicamento en el lugar de infección y el efecto antibacteriano. El conocimiento de las propiedades farmacodinámicas de un medicamento en particular permite a los clínicos determinar el régimen de dosificación más apropiado. En general, los antibióticos se pueden dividir de acuerdo con las propiedades generales de los antimicrobianos, tales como su modo de acción (es decir, bactericida o bacteriostático), y su concentración y/o efectos tiempodependientes (es decir, tipos de action de muerte bacteriana). Por ejemplo, los aminoglucósidos, fluoroquinolonas y polimixinas son concentracióndependiente, y la mayoría de los agentes de β-lactámicos, macrólidos, lincosamidas, fenicoles, sulfamidas y dimaninopirimidinas no son dependientes de la concentracion ni del tiempo). Los antimicrobianos co-dependientes son dependientes de la duración de la exposición y del mantenimiento de la concentración del medicamento. Sin embargo, la distinción entre mecanismos de accion concentración- y tiempo-dependiente no es absoluta. Se hace una distinción entre concentración mínima de un antibiótico necesaria para inhibir el crecimiento (la concentración mínima inhibitoria o CMI), y la concentración mínima necesaria para matar a un organismo (la concentración minima bactericida o CMB). El indicador más utilizado de eficacia y potencia es la CMI. Cuando el CMI se determina frente a un número suficiente de cepas de especies microbianas sensibles, se determina la media o la media geométrica de los valores CMI50 y CMI90. A continuación, es posible fijar una dosis provisional a través de la integracion de datos farmacocineticos/farmacodinámicos, usando uno o más de los índices: razón concentración observada máxima (Cmax): CMI90 (para algunas clases de fármacos concentracion-dependiente); razón área bajo la curva concentracion-tiempo (AUC:CMI90 ) (para la mayoría de clases de medicamentos concentración- y co -dependientes, por ejemplo fluoroquinolonas, macrólidos y tetraciclinas); y porcentaje de tiempo por encima de la CMI90 durante el intervalo de la dosis (T>CMI90). El

último es la proporción del intervalo entre dosis para los que la concentración en plasma/suero excede la CMIv y se expresa como un porcentaje del intervalo entre dosis. Hay datos científicos que proponen valores numéricos para estos índices (por ejemplo, Cmax: CIM90 ≥ 10:1 por aminoglucósidos; razón AUC:CMI90 ≥ 125h para fluoroquinolonas ; T>CMI90 ≥ 50% para beta-lactámicos). De hecho, estos valores constituyen una guía para la dosis clínicamente eficaz. Rasgos farmacocinéticos La farmacocinética describe cuantitativamente los cambios en la concentración del medicamento en el organismo en el tiempo como una función de la dosis administrada. Generalmente, se basa en someter los datos de concentracion-tiempo en suero/plasma a modelos matemáticos, que proporcionan datos sobre la absorción, distribución, metabolismo y excreción del medicamento y sus metabolitos. Sin embargo, es necesario considerar la farmacocinética en plasma y tejidos de los medicamentos en relación con los residuos en productos alimenticios procedentes de las aves de corral. La farmacocinética también se ve influida por la solubilidad en lipidos del medicamento. Los parámetros farmacocinéticos mas relevantes son el volumen de distribución (Vd), que relaciona la concentración del fármaco en un tiempo determinado para una cantidad de medicamento en el organismo en este tiempo; la concentración observada máxima (Cmax); el tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax); la semivida de eliminación, el aclaramiento y la curva área bajo la concentración (AUC). El grado de unión a proteínas de la sustancia farmacológica en el plasma y las concentraciones del antimicrobiano en el lugar de infección puede ser de importancia. De acuerdo con las diversas características anatómicas y fisiológicas, los parámetros farmacocinéticos pueden diferir entre las distintas especies de aves. Desde la perspectiva de los residuos, las variables farmacocinéticas importantes son Cmax, Tmax, AUC, semivida de absorción, semivida terminal y biodisponibilidad. En relación con los residuos tisulares, los parámetros, aclaramiento, volumen de distribución y semivida de eliminacion también tienen especial importancia. Para una dosis dada, si el aclaramiento total es alto, el AUC será bajo y esto tendrá un impacto en los residuos dado que el AUC en plasma se relacionará con concentraciones tisulares (aunque de una manera compleja). El aclaramiento es el parámetro farmacocinético que determina la cantidad de dosis. Por otra parte la semivida terminal determina el intervalo entre las dosis. Manual de patología aviar

Capítulo 77

A Anadón & H Brugère

534 ● MEDIDAS DE SALUD Ionofórico (Poliéteres ionóforos)

Actúan sobre el estadio de ciclo de vida

Monensina (Na+ selectivo), lasalocid (complejo con Ca++), maduramicina, narasina (K+ selectivo), salinomicina (K+ selectivo) y semduramicina

Estadios asexual y sexual de los coccidios. Trofozoito/esporozoito

No-ionofórico 4-hidroxi-quinolona (decoquinato) Guanidina (robenidina) Quinazolinona (halofuginona)

Esporozoitos y esquizontes tempranos Estadios multiples (primera y segunda generacion de esquizontes) Estadios asexuales (Primera generacion de esquizontes)

Benzenoacetonitrilos (diclazurilo, clazurilo, toltrazurilo) Multiples estadios (zigotos, gametocitos, esquizontes) Carbanilida (nicarbazina) Tiaminas (amprolium) Piridinol (clopidol)

Estadios multiples (primera y segunda generacion de esquizontes) Estadios multiples (primera generacion de esquizontes y estadios sexuales y esporulation de oocistos) Esporozoitos y esquizontes tempranos

Tabl.77.7. Agentes anticoccidiales.

MEDICAMENTOS COMUNMENTE USADOS EN MEDICINA AVIAR

Antibióticos De acuerdo con el modo de acción, las clases de antibióticos más importantes que se utilizan en las aves de corral se enumeran en Tabl.77.1 a 77.6.

Sección V

Anticoccidiales o cocidiostátos Existen dos clases de tratamientos contra la coccidiosis: (1) coccidiostáticos, que detienen o inhiben el crecimiento de los coccidios intracelulares y dan lugar a una infección latente después de la retirada del fármaco, y (2) Coccidiocidas, que matan a la mayoría de los estadios coccidiales. Algunos fármacos anticoccidiales pueden ser inicialmente coccidiostáticos pero eventualmente se convierte en coccidiocidas. La mayoría de los anticoccidiales que actualmente se utilizan en la producción de aves de corral son coccidiocidas. Los anticoccidiales se pueden agrupar en dos tipos principales (ver Tabl.77.7). En el primer grupo se incluyen los antibióticos poliéteres ionóforos que se producen por fermentación con varias cepas de Streptomyces spp. y Actinomadura spp.). El segundo grupo incluye otros compuestos sintéticos (no-ionofóricos). No existen productos actualmente autorizadas como histomonóstatos y usados como aditivos para piensos en la Unión Europea (UE). En los UE, la nitarsona (un compuesto de arsénico orgánico) es el único aditivo para piensos permitido para prevenir la histomoniasis. Sin embargo, no es eficaz en el tratamiento de la enfermedad. Manual de patología aviar

Se han desarrollado un número de estrategias para prolongar la vida útil de los coccidiostatos, sin dejar de controlar la coccidiosis. Los programas utilizados para los coccidiostatos son los siguientes: (a) continuo (b) «shuttle» y (c) rotación. En algunos casos, a las aves se les da un coccidiostato de forma continuada a través de las manadas sucesivas, pero se pueden dar durante la vida de las manadas dos o más coccidiostatos (por ejemplo, programas «shuttle»), siendo conveniente proporcionar un coccidiostatoo particular durante un período durante el cual se da un tipo de alimento. Los programas «shuttle» y de rotación se utilizan para impedir el desarrollo de resistencia a los medicamentos. Un programa «shuttle» supone un cambio de coccidiostato durante un solo período de crecimiento (es decir , una clase puede usarse en la racion de arranque o iniacion, otra en la de engorde, retornado a la primera para la ración de acabado seguido de una periodo de retirada). Un ‘programa de rotación’ tiene como objetivo rotar los medicamentos entre los períodos de crecimiento (por ejemplo, cambiando el medicamento(s) que se utiliza cada cuatro meses, después de uno o dos periodos, para ir a un programa de invierno y de verano, etc.) Estos programas tienen la ventaja de las diferentes propiedades de los coccidiostátos con distinto modo de acción (por ejemplo, entre ionóforos que comparten un modo de acción similar y no-ionóforos), emparejando el espectro de actividad, potencia, y costo del medicamento frente al riesgo de infección, mientras que desciende la tasa de desarrollo de la resistencia. En la

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actualidad en la UE, existen coccidiostatos antimicrobianos para pollos y pavos que se pueden utilizar bajo ciertas condiciones; por ejemplo, los ionóforos comúnmente incorporados en la racion de pollos: monensina (100-125 mg/kg ), lasalocid (75-125 mg/kg), salinomicina (50-70 mg/kg), narasina (60-70 mg/kg), maduramicina (5 mg/kg), y semduramicina (25 mg/kg); para pollitas de puesta (hasta las 16 semanas de edad): monensina (100-120 mg/kg), lasalocid (75-125 mg/kg), hasta las 12 semanas de edad: salinomicina (70 mg/kg); y para los pavos: monensina (90-100 mg/kg) (hasta las 16 semanas de edad), lasalocid (75-125 mg/kg) (hasta las 12 semanas de edad), maduramicina (5 mg/kg) (hasta a 16 semanas de edad ). Otros medicamentos que pueden usarse en medicina aviar Antifungicos: anfotericina B, ketoconazol, nistatina, itraconazol, fluconazol. Endoparásiticidas: ivermectina, levamisol, flubendazol, toltrazurilo, clazurilo, piperazina, parconazole, amprolium. Ectoparasiticidas: ivermectina, butóxido de piperonilo. Anti-inflamatorios: ácido salicílico, ácido acetilsalicílico. Antivirales: aciclovir Más detalles acerca de estos medicamentos se pueden encontrar en otros capítulos de este libro. Hay que tener en cuenta que las regulaciones varían en el tiempo y en función de los paises.

REFERENCIAS

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Capítulo 77

A Anadón & H Brugère