Fisiología del evento Isquemia / Anoxia Rodolfo A. Cabrales Vega – MD Profesor Asociado Programa de Medicina

“Porque cualquier miembro suelto, ya esté recubierto por piel o por carne, está hueco. Y, cuando está sano, está lleno de aire; y, cuando está enfermo, de un líquido turbio”. Hipócrates – s IV A.C

OBJETIVO

Describir la fisiología de la hipoperfusión a partir de la descripción de un modelo explicativo del evento isquémico anóxico a nivel celular. Correlacionar el evento isquemia/anoxia con la situación clínica del paciente crítico

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

L

C P

K

H+H+

C R

Hans Adolf Krebs – Premio Nobel 1953

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

Membrana Interna Membrana Externa

Cresta Matriz

Mitocondria

En 1948, decubrió junto con Eugene P. Kennedy, que las mitocondrias son el sitio de fosforilación oxidativa en las células eucariotas.

Albert Lehninger

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

La fosforilación oxidativa funciona con dos tipos de reacciones que están acopladas, una utiliza reacciones químicas que liberan energía, mientras que la otra utiliza esa energía para llevar a cabo sus reacciones.14 El flujo de electrones a través de la cadena de transporte de electrones, desde donantes de electrones como NADH a aceptores de electrones tales como oxígeno, es un proceso exergónico – libera energía, mientras que la síntesis de ATP es un proceso endergónico, el cual requiere de energía. Tanto la cadena de transporte de electrones como la ATP sintasa, están embebidos en la membrana, y la energía es transferida de la cadena de transporte de electrones a la ATP sintasa por el movimiento de protones a través de la membrana, en un proceso llamado quimiosmosis

…demostraron que la coenzima NADH se encuentra relacionada con vías metabólicas tales como el ciclo del ácido cítrico y la síntesis de ATP Albert Lehninger

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

Peter Mitchell – Teoría Quimiostática - Nobel 1978

La Cadena de Transferencia de Electrones (CTE) comprende dos procesos: • Transporte a lo largo de la membrana, de un complejo de proteínas transportadoras a otro. • Translocación de protones a través de la membrana, esto significa que son pasados desde el interior o matriz hacia el espacio intermembrana. Se forma un gradiente de protones. El oxígeno es el aceptor terminal del electrón, el cual se combina con electrones e iones H+ para producir agua.

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA La secuencia de eventos:

1. Paso de los electrones a través del complejo I (NADH-Q reductasa) hasta la ubiquinona, los iones H+ traspasan la membrana hacia el espacio intermembrana. 2. complejo III (citocromo c reductasa) transfiere electrones desde la Q al citocromo C, generando un nuevo bombeo de protones al exterior. 3. complejo IV es una citocromo C oxidasa. Pasa los e- del citocromo C al oxígeno, el oxígeno reducido (1/2 O2-) toma dos iones H+ y forma H2O.

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

A medida que los electrones fluyen por la CTE, los protones (H+) son transferidos del interior al exterior de la membrana. Esto forma un gradiente de protones, dado que las cargas (+) son retiradas del interior mientras que las (-), permanecen en el interior (en gran parte como iones OH- ). La diferencia es de 3 unidades de pH. El pH en la cara externa de la membrana puede llegar a 5.5, mientras que el pH justo en la cara interna de la misma puede llegar a 8.

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

H2 e

H+

A T

Ca3e

e O2

H20

LA CADENA RESPIRATORIA

P

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

s

ARTICULO DE INTERES

Los trabajos más recientes incluyen estudios estructurales de las enzimas involucradas en la fosforilación oxidativa, llevados a cabo por John E. Walker. Walker y Boyer obtuvieron el Premio Nobel en 1997.

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

La solución ideal es usar alguna molécula no orgánica que pueda aceptar electrones y convertirse así en una molécula reducida.

El oxígeno es perfecto para esto, porque luego de recibir los electrones se combina con dos protones convirtiéndose así en el residuo líquido perfecto para el ambiente: H2O.

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

Características Si por alguna razón se disminuye la cantidad de O2 que llega a la mitocondria, se disminuye la “descarga” de electrones en la cadena respiratoria.

Este fenómeno restringe la producción de ATP y el VO2.

Consecuencias metabólicas de la isquemia

La isquemia es una disminución del consumo de oxígeno celular debido a una limitación del aporte de oxígeno a la mitocondria, generado por alteración de la perfusión tisular, cuyas principales consecuencias son una disminución de la producción de moléculas de ATP y un aumento de ácido láctico

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

A

B

D

C

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA ISQUEMIA Disminución del flujo sanguineo Oxigenación, Remoción de metabolitos Acumulación de productos de desecho

Activación del Sistema Endocrino-Neural

Compromiso celular (Parenquima – Soporte – Endoteliales)

A

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

A

B

D

C

Compromiso celular (Parenquima – Soporte – Endoteliales)

Disminución del potencial de membrana Alteracion de la permeabilidad

Incremento de lactato Aumento de H+ Disminución oxidación de NAD

Alteración del transporte celular Salida de Potasio

Aumento de Na y H20 intracelular Activación de la Na –K ATPasa

Disminución de AMPc y adenilato ciclasa Alteraciones en función hormonal

B

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

A

B

D

C

Disminución de AMPc y adenilato ciclasa Alteraciones en Insulina, Glucagón, Corticosteroides Catecolaminas

Entrada de Sodio a la célula

Alteración del Ca++

Salida enzimática Sustratos bajos Edema celular y de organelas

Activación de fosfolipasas

C Acción sobre membrana

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

A

B

D

C

Liberación de factores toxicos

Destrucción celular

Cambios irreversibles intracelulares

D Alteración del DNA

Edema mitocondrial Actividad anormal de nucleótidos Capacidad metabólica comprometida

DANO CELULAR

CAIDA DE AMPc

ACCION ENZIMA TICA

FALLA DE ADENIL CICLASA

FALLA MITOCON DRIAL ENTRADA DE Na ++ ALTERACION DEL Ca++

MUERTE CELULAR EN EL CHOQUE

FASES ( Modelo de Trump)

I – II – III

IV

V- VI - VII

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

FASE I

APELOTONAMIENTO DE LA CROMATINA NUCLEAR

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

FASES II Y III

K+ ATP asa

Na +

Na +

EDEMA CELULAR

ATP asa

K+

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

FASES IV Ca Ca Ca Ca Ca

Ca

Ca

Ca Ca

Ca

FASES V – VI y VII

CONSOLIDACION DE LA MUERTE

Conclusiones

1. Las alteraciones de los índices y consumo de fosfatos de determinan el estado de las capacidad de sobrevivir a privación de oxígeno.

de formación alta energía células y su períodos de

FISIOLOGIA DEL EVENTO ISQUEMIA/ANOXIA

Conclusiones 2. La comprensión de la interacción entre oxigenación tisular, concentración de fosfato de alta energía, la acumulación de P y las alteraciones de la producción de lactato e hidrogeniones es clave para, en el contexto clínico, detectar y corregir tempranamente la lesión celular.

Conclusiones 3. Es necesario “cerrar la brecha” existente entre los métodos bioquímicos y clínicos para detectar hipoxia tisular ya que éstos difieren grandemente. El éxito se basa en obtener una prueba que permita una detección temprana y, por ende, un tratamiento oportuno

ARTICULO DE INTERES