Antiparkinsonianos

Carmine Pascuzzo Lima La Enfermedad de Parkinson es la enfermedad degenerativa más frecuente después de la Enfermedad de Alzheimer, afectando un 1-3 % de la población mayor de 60 años (frecuencia global de hasta 0,5 %). Esta enfermedad es de carácter progresivo e involucra la degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la pars compacta de la sustancia negra, habitualmente proyectadas hacia el cuerpo estriado (núcleos caudado y del putamen). Debe destacarse que esta proyección neural es solo parte de la compleja red de conexiones de los ganglios basales, cuyas alteraciones patológicas pueden llevar a distintos trastornos de tipo motor. Aparentemente, también pueden estar involucrados otros grupos neuronales, como por ejemplo las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus. Clínicamente, la enfermedad de Parkinson se evidencia por trastornos motores progresivos que aunque pueden responder inicialmente a la terapia, siempre terminan deteriorando las capacidades del paciente. Estos trastornos motores suelen incluir bradicinesia, alteraciones reflejas, tremor y rigidez. La clínica suele hacerse ostensible cuando se pierde alrededor de 50 % de las neuronas dopaminérgicas (pérdida del 75-80% de la transmisión dopaminérgica estriatal), implicando que el desarrollo subclínico puede ser prolongado (hasta una o dos décadas). El apéndice incluye otros detalles sobre la enfermedad. M ANEJO FARMACOLÓGICO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Ya que en la actualidad no se puede lograr su cura total, el tratamiento de la enfermedad de Parkinson busca mejorar la calidad de vida de los pacientes, con terapias farmacológicas y no farmacológicas. Estas terapias en el mejor de los casos implican solo la disminución y/o el retraso de la aparición de manifestaciones más serias, por lo que el soporte social y familiar de los pacientes es crucial. Solo de manera reciente ha comenzado el establecimiento de lineamientos de consenso para manejar la enfermedad de Parkinson, pero en general los esquemas se dirigen a la restitución de la función dopaminérgica a nivel estriatal. En la figura anexa se muestran de forma esquemática las diversas posibilidades terapéuticas desde el punto de vista de la terapia farmacológica.

Aunque su administración exógena es posible, la dopamina no atraviesa la barrera hemato-encefálica, por lo que se administra su precursor, la levo-dihidroxifenilalanina o levodopa, que será entonces sustrato de la DOPA descarboxilasa para convertirse en dopamina (punto 1 en el esquema). Ya que la levodopa puede metabolizarse antes de pasar al SNC, conviene inhibir las reacciones involucradas: a) Conversión a dopamina, que puede evitarse con inhibidores periféricos de la DOPA descarboxilasa (punto 2 en el esquema) b) Conversión

a

3-O-

metildopa,

que

puede

evitarse

con

por

administración

de

inhibidores de la catecol-Ometiltransferasa

(COMT;

punto 3a en el esquema) En

ambos

intervención

casos,

la

farmacológica

favorece que más levodopa alcance

el

SNC,

pero

la

inhibición de la COMT podría incluir beneficios a otros dos niveles: Menor conversión central de levodopa a 3-O-metildopa (COMT; punto 3 en el esquema) y menor degradación central de la dopamina (punto 3c en el esquema). La dopamina se metaboliza también por la monoamina oxidasa (MAO), por lo que los inhibidores de esa enzima también disminuyen su degradación central (además, disminuyen el metabolismo oxidativo de la dopamina, ver luego; punto 4 en el esquema). El fin de la acción de la dopamina se debe a su recaptación por la terminal sináptica; la inhibición de esta captación prolonga la permanencia de la dopamina en el espacio sináptico (punto 5 en el esquema), lo cual puede lograrse también si se favorece la liberación de dopamina (punto 6 en el esquema). Además de modificar farmacológicamente la transmisión dopaminérgica endógena, puede recurrirse al uso directo de agonistas dopaminérgicos (punto 7 en el esquema). La disminución endógena de la función dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson genera un predominio de la función colinérgica por lo que los agentes anticolinérgicos serían también de utilidad al restaurar el equilibrio relativo de los dos sistemas (punto 8 en el esquema). Finalmente, hay diversas intervenciones farmacológicas que buscan más la protección general del SNC antes que acciones específicas en la enfermedad de Parkinson (“neuroprotectores”, ver luego; punto 9 en el esquema).

Levodopa. Inhibidores de la DOPA descarboxilasa Ya se indicó que la dopamina no atraviesa la barrera hematoencefálica, por lo que su precursor, la levodopa, se administra en su lugar. La levodopa es captada por los sistemas de transporte facilitado para aminoácidos aromáticos y ya en el SNC, entra a las neuronas dopaminérgicas para convertirse en dopamina. La levodopa se administra con agentes como la carbidopa o la benserazida, que son inhibidores periféricos de la DOPA descarboxilasa (à no cruzan la barrera hematoencefálica); con esto se busca maximizar los niveles centrales de dopamina y minimizar los periféricos. Esto permite reducir las manifestaciones periféricas, como náuseas, vómitos, alucinaciones y trastornos cardiovasculares (taquicardia, arritmias, aumento del consumo miocárdico de O2 , hipotensión ortostática, etc.). Lamentablemente, la levodopa tiene una duración de acción corta, que se hace más breve con el progreso de la enfermedad, por lo que se requiere aumentar la frecuencia de dosis (¡incluso hasta cada 90 minutos!). El uso de presentaciones de liberación controlada permite una dosificación menos frecuente (cada 6-8 horas), a expensas de una mayor dosis, pues la absorción total se reduce. El tratamiento prolongado con levodopa se asocia con fluctuaciones de la respuesta farmacológica, discinesias y problemas psiquiátricos. Aunque no se sabe con certeza, se cree que el mecanismo de producción de estos trastornos depende de la producción de radicales libres citotóxicos derivados del metabolismo dopaminérgico. Los factores que favorecen estos trastornos pueden relacionarse con la enfermedad (edad de inicio, duración) o con la terapia (dosis de levodopa, duración de la terapia). La fluctuación de la respuesta farmacológica con levodopa aumenta con el avance de la enfermedad, teniendo como máxima expresión el fenómeno de “wearing-off”, que implica el empeoramiento brusco de las manifestaciones de la enfermedad justo antes de la administración de la dosis siguiente. Las opciones terapéuticas incluyen mayor frecuencia de dosificación, el cambio a preparados de liberación controlada o el uso de un agente adicional (aparte de los inhibidores de la DOPA descarboxilasa). Las manifestaciones citadas determinan cierta tendencia a comenzar el uso de la levodopa solo si los trastornos motores del alteran significativamente la calidad de vida del paciente, aún si el diagnóstico hubiera sido precoz; igualmente, se tiende al uso de bajas dosis por el mayor tiempo posible. Pese a lo dicho, la levodopa es aún la droga más eficaz (y económica) para tratar la enfermedad de Parkinson, al punto que la respuesta positiva a la misma puede confirmar el diagnóstico. Los estudios clínicos recientes confirman que aunque los agonistas dopaminérgicos (ver luego) reducen la tasa de discinesias, la levodopa induce mayor recuperación motora, más control en actividades cotidianas y mejor calidad de vida. Aunque los movimientos adventicios pueden alarmar a las personas de su entorno, los pacientes suelen tolerar las discinesias moderadas mucho mejor que los trastornos motores.

Agonistas Dopaminérgicos El efecto antiparkinsoniano de estos fármacos se debe a su capacidad de mimificar a la dopamina, sobre todo en los receptores D2 -similares (D2 , D3 y D4 ). Químicamente, se determinan dos tipos básicos de estos agonistas, los ergóticos y no ergóticos. Estos agentes no se metabolizan por vías oxidativas y de esta manera no generan la producción de radicales libres que es propia del metabolismo de la dopamina. Además, su eficacia terapéutica no depende del número de neuronas dopaminérgicas funcionantes, a diferencia de lo que sucede con fármacos como la levodopa o los inhibidores del metabolismo de la dopamina. Por estas razones, el uso conjunto de estos agonistas con levodopa permita reducir la dosis de la misma, disminuyendo la frecuencia de respuestas motoras fluctuantes y discinesia. El tratamiento de la enfermedad de Parkinson podría comenzarse con agonistas dopaminérgicos como monoterapia en ciertos pacientes, sobre todo si son relativamente jóvenes, ya que permiten diferir la terapia con la levodopa. Hay pocas diferencias en eficacia entre estos agentes, por lo que la elección depende de la tolerabilidad para el paciente, del régimen de dosis y del costo. Las ventajas más notables se presentan en la cabergolina, por su dosificación, y en los agonistas no ergóticos, por su ligeramente mejor perfil de reacciones adversas (ver luego). Actualmente se están probando ciertas preparaciones en parches que permitirían mantener niveles más estables por períodos más largos. Agonistas Dopaminérgicos Ergóticos Los representantes básicos son la bromocriptina, la pergolida, la lisurida y la cabergolina. Todos actúan básicamente en los receptores D2 , D3 y D4 , aunque la pergolida tiene cierta actividad agonista D1 y la bromocriptina tiene actividad antagonista D1 . Aunque todos estos agentes tienen una eficacia parecida, los datos clínicos sugieren que la pergolida es más eficaz que la bromocriptina, lo que indica que los receptores D1 pueden ser parte importante de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson. Estos agentes pueden presentar acciones farmacológicas adicionales no dopaminérgicas, incluyendo la posibilidad de unión a receptores adrenérgicos y triptaminérgicos. Entre estos cuatro agentes, la cabergolina presenta una ventaja importante, como lo es el hecho de requerir dosificación solo una vez al día (“agonista dopaminérgico de larga duración”). Las reacciones adversas principales de estos agentes son las de tipo dopaminérgico, que por lo tanto son comunes con las de la levodopa (náuseas, vómitos, hipotensión ortostática, alucinaciones, exacerbación de discinesias, etc.). Algunas reacciones adversas propias de este grupo de agonistas dopaminérgicos son: Vasoespasmo, eritromelalgia y fibrosis pleura-pulmonar o retroperitoneal.

Agonistas Dopaminérgicos No-Ergóticos Los representantes disponibles son el ropinirol (el primero de este grupo) y el pramipexol. Ambos son agonistas potentes y selectivos de los receptores dopaminérgicos D2 -similares, aunque el pramipexol tiene una afinidad particular por los de tipo D3 . En general, la eficacia clínica de estos agentes parece ser superior a la de la bromocriptina y semejante a la de la pergolida. Los agonistas dopaminérgicos no ergóticos son bien tolerados, aunque se asocian a la consabida gama de efectos dopaminérgicos (náuseas, hipotensión, discinesias, etc.). Aunque no se reportan los efectos citados como propios de los agentes ergóticos (vasospasmo digital, efusión pleural, eritromelalgia, etc.), pueden relacionarse con una incidencia algo mayor de trastornos como confusión y alucinaciones. Hay reportes de pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos no ergóticos que presentaron súbitos “ataques de sueño” mientras conducían, resultando en accidentes de diversa gravedad. Si bien la frecuencia de este efecto es baja (17 episodios ante una exposición de 68.200 pacientes-año), parece razonable que a los pacientes tratados con pramipexol o ropinirol se les recomiende no conducir o realizar otras actividades riesgosas (más de la mitad de los casos fueron relativamente súbitos, con cierta somnolencia prodrómica en el resto). Apomorfina Aunque es claramente un “derivado no ergótico”, la apomorfina no se clasifica en ese grupo por ser un fármaco cuya acción antiparkinsoniana se conoce desde hace más de 50 años, en oposición a la reciente introducción de los “derivados no ergóticos verdaderos”. Este fármaco es el agonista dopaminérgico prototipo en estudios preclínicos (acción D1 y D2 ), y es el único antiparkinsoniano con potencia comparable a la de la levodopa en relación con la mejoría motora, pero su uso se ve limitado clínicamente por la necesidad de administración subcutánea (inyecciones intermitentes de 1 mg). Otra razón que limitaba su uso anteriormente era la intensidad de los efectos adversos de origen dopaminérgico (náuseas, vómitos, hipotensión postural), controlables luego con el uso del antagonista dopaminérgico periférico domperidona (mismo que suele usarse también en combinación con otras formas de terapia pro-dopaminérgica de la enfermedad de Parkinson). Con el uso de minibombas de infusión, en la actualidad la apomorfina podría administrarse con mayor facilidad, sobre todo en los pacientes con enfermedad de Parkinson de inicio precoz; no obstante, hasta que este tipo de mecanismos pueda difundirse ampliamente, la apomorfina no podrá considerarse seriamente para el tratamiento crónico de la enfermedad de Parkinson, limitándose su utilidad clínica actual a la de ser emetizante en el tratamiento de las intoxicaciones.

Inhibidores del metabolismo de la dopamina Ya que la dopamina se metaboliza por la COMT y la MAO B, los inhibidores de estas enzimas deberían aumentar sus niveles. Aunque no exactamente de la manera prevista por un mecanismo de acción tan simple, estos agentes son buenos coadyuvantes ante el deterioro de la terapia con levodopa. Inhibidores de la Monoaminooxidasa La selegilina es el agente prototipo de este grupo, un inhibidor selectivo de la monoamino oxidasa B. Pese a la intención original de que la administración de selegilina permitiría reducir la dosis de levodopa, esto no se ha observado clínicamente, pero hay mejoría psicomotora con su uso, que estaría relacionada más con un metabolito metanfetamínico que con la droga propiamente dicha. Además, las propiedades antioxidantes de la selegilina podrían también contribuir a su efecto terapéutico. Las reacciones adversas incluyen cefalea, sudoración profusa e insomnio, así como manifestaciones propias de la activación dopaminérgica (alucinaciones, náuseas, vómitos, hipotensión postural, etc.). Este fármaco se contraindica en pacientes que consuman otros inhibidores de la MAO y debe usarse con mucha precaución en pacientes que reciban agentes noradrenérgicos (como amitriptilina) o serotoninérgicos (como los triptanes) o si el paciente presenta enfermedad péptica o cardiovascular. Inhibidores de la Catecol-O-metiltransferasa La dopamina y su levodopa son metabolizadas por la COMT en el hígado, el tracto gastrointestinal y otros órganos y de esta manera los inhibidores de la COMT no solo disminuyen el metabolismo central de la dopamina, sino que también aumentan la cantidad de levodopa que alcanza el SNC (sinergismo de esta efecto con el de la carbidopa, ya que los mecanismos difieren). El entacapone es un inhibidor de baja liposolubilidad, por lo que no cruza con facilidad la barrera hematoencefálica, a diferencia del tolcapone, que no solo es más liposoluble (cruza la barrera), sino que también es un inhibidor más potente y de mayor vida media. Se ha comprobado que el uso de estos fármacos permite reducir la dosis de levodopa-carbidopa administrada concomitantemente. Dado que se ha reportado la posibilidad de insuficiencia hepática aguda con tolcapone, no se recomienda su uso sino en pacientes tratados con levodopa-carbidopa que presenten fluctuaciones sintomáticas importantes que no respondan bien a otras terapias (mejoran el “wearing off” de levodopa). Los trastornos hepáticos son menos frecuentes e intensos con entacapone, pero debe monitorizarse la función hepática con cualquiera de estos agentes. Aparte de los citados y de los efectos asociados a la activación dopaminérgica, los pacientes tratados con inhibidores de la COMT pueden presentar diarrea y coloración amarillo-brillante en la orina.

Anticolinérgicos Las primeras drogas usadas para tratar la enfermedad de Parkinson fueron los anticolinérgicos, pero hoy en día se prefiere la modulación farmacológica de la vía dopaminérgica. Así, estos agentes se consideran como coadyuvantes, solo usándose como monoterapia al principio de la enfermedad. Como se explicó anteriormente, en la enfermedad hay un desequilibrio relativo entre la transmisión dopaminérgica y la muscarínica, que puede restituirse inhibiendo la transmisión muscarínica y/o favoreciendo la transmisión dopaminérgica. Al interferir con sistemas distintos, los anticolinérgicos presentan un buen sinergismo con la levodopa, haciendo que su adición a la terapia sea particularmente útil en estadios avanzados de la enfermedad (especialmente buenos para aliviar el tremor). Como ventaja adicional, este sinergismo permite reducir la dosis de levodopa. Algunos representantes de este grupo son el trihexifenidilo, la benztropina, el biperideno, la prociclidina, la etopropazina, la difenhidramina y la orfenadrina Todos estos agentes son antagonistas muscarínicos competitivos, pero algunos pueden presentar acciones farmacológicas adicionales (por ejemplo, la difenhidramina puede unirse a los receptores histaminérgicos, considerándose de hacho como un antihistamínico). Todos estos agentes se usan por vía oral, aún cuando hay preparaciones parenterales de algunos, como es el caso de la orfenadrina. Aparte de estos aspectos, es poco lo que se sabe de la farmacocinética de estos compuestos, pero todos son captados por el SNC de manera relativamente rápida. Aunque hay cierta eliminación urinaria y biliar, los fármacos anticolinérgicos son extensamente metabolizados (N-deaquilación, N-oxidación, hidroxilación, etc.). La orfenadrina altera la acción de las isoenzimas P-450. Aunque no se contraindican de manera absoluta, estos agentes son poco tolerados en los pacientes ancianos, dado que los mismos son más sensibles tanto a los efectos anticolinérgicos periféricos (retención urinaria, visión borrosa, constipación, xerostomía, taquicardia, etc.) como los centrales (como la confusión mental). Pese a la existencia de nuevas y más eficaces alternativas para tratar la enfermedad de Parkinson, lo más probable es que el uso de los anticolinérgicos persista aún por un tiempo considerable, aún si esto fuera solo para el manejo de pacientes en los cuales el tremor es incapacitante. Como nota de interés, puede destacarse que en ciertos estudios preclínicos se ha determinado la posibilidad de que la terapia anticolinérgica de la enfermedad de Parkinson pueda ser mejorada con el uso concomitante de antagonistas de los receptores de adenosina.

Amantadina Se sabe del efecto antiparkinsoniano de la amantadina desde la década de los sesenta, cuando se usaba para la profilaxis de la influenza. La farmacología de la amantadina es compleja, ya que puede: a) Aumentar la liberación de dopamina b) Inhibir la recaptación de dopamina c) Bloquear los receptores muscarínicos d) Bloquear los receptores NMDA (glutamaérgicos) La amantadina es particularmente útil para el control de las discinesias y su uso debe ser considerado antes que el de la apomorfina o la neurocirugía funcional (ver luego). Los efectos antiparkinsonianos de la amantadina han hecho que en la actualidad se estén probando ciertos agentes que modifican la función glutamaérgica, incluyendo inhibidores de la liberación de glutamato, como la lamotrigina, o antagonistas del receptor NMDA, como el propilfosfonato Neuroprotectores En el contexto de la enfermedad de Parkinson (y de la de Alzheimer), se define a un neuroprotector como un agente capaz de retardar la tasa de progresión de la degeneración (y muerte) neuronal. Este concepto de neuroprotección se ha venido desarrollando en la última década e incluye agentes con mecanismos de acción como la reducción del estrés oxidativo, la inhibición de la excitotoxicidad, el aumento de factores tróficos, la facilitación de la función mitocondrial, la inhibición de la apoptosis y efectos antiinflamatorios. Aunque no hay agentes de prueba disponibles aún, se han considerado también las posibilidades de inhibir la agregación proteica, la regulación de los niveles citosólicos de dopamina y la facilitación de las funciones del sistema de ubiquitinas. La selegilina, ya descrita antes, puede ser un potencial neuroprotector, ya que inhibe el metabolismo oxidativo de la dopamina, pero además podría reducir la apoptosis celular a dosis inferiores a las necesarias para inhibir la MAO B. En el estudio DATATOP se probó el efecto de la selegilina y del alfa-tocoferol (vitamina E, antioxidante) y aunque no se demostró efecto para este último, si hubo beneficio con selegilina, lo que ha llevado a probar con otras propargilaminas (como antiapoptóticas). Los efectos inhibitorios de la excitotoxicidad se basan en modular la transmisión glutamaérgica. Aparte de la lamotrigina y el propilfosfonato, se ha estudiado el riluzol, fármaco capaz de alterar la transmisión glutamaérgica por bloqueo de los canales de sodio voltaje-dependientes. En modelos animales de enfermedad de Parkinson, el riluzol muestra un efecto neuroprotector no comprobado en humanos.

El factor neurotrófico derivado de la glía (GDNF) promueve la supervivencia de las neuronas dopaminérgicas, lo que ha sido comprobado en modelos de enfermedad de Parkinson en primates. En humanos, la infusión de GDNF en el ventrículo lateral de pacientes con enfermedad de Parkinson no indujo mejoría clínica, aunque en otro estudio en el que la infusión se realizó directamente en el putamen hubo una notoria mejoría motora. Actualmente se prueba una forma alterna de “administrar” GDNF, por medio del uso de vectores lentovirales con el gen de GDNF. Otro factor trófico que se ha estado probando es el GPI-1,046, o “neuroinmunofilina”, pero la información acerca del mismo es menor que la disponible para GDNF. Los intentos de facilitar la función mitocondrial han estado dirigidos sobre todo a la administración de la coenzima Q10, que es el aceptor electrónico de los complejos mitocondriales I y II y también es un potente antioxidante. Se ha comprobado cierta mejoría por administración oral de coenzima Q10 en pacientes con enfermedad de Parkinson, pero los datos no son concluyentes aún. Otro facilitador de la función mitocondrial que se ha estado probando clínicamente es la creatina. Dado que en la enfermedad de Parkinson se observa gliosis y reacción microglial, se ha deducido que la inflamación juega un papel importante en el proceso. Esta inflamación se ha logrado inhibir con minociclina en modelos animales, por lo que ahora se prueba este antibiótico en humanos. Prevención Farmacológica y Nutricional El desconocimiento acerca de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson impide el desarrollo de estrategias reales de prevención, pero la evidencia sugiere que una dieta rica en antioxidantes puede ser de utilidad. En el mismo orden de ideas y con la esperanza de prevenir o retrasar su aparición, se ha llegado a sugerir que en pacientes con factores de riesgo para desarrollo de la enfermedad de Parkinson o la enfermedad de Alzheimer puede ser de utilidad el tratamiento con múltiples antioxidantes. Además, se sugiere que este enfoque puede ser útil también en pacientes con enfermedad de Parkinson incipiente (definida en este como aquellos casos en los cuales el tratamiento con levodopa no es aún indispensable). Otras Intervenciones Farmacológicas Ya que el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es solo paliativo, pueden llegar a utilizarse fármacos que mejoren el control y el tono muscular, amén de otros que se dirijan al alivio de las manifestaciones no- motoras. Entre los agentes que se han utilizado se encuentran las benzodiazepinas, los anticonvulsivantes, los antiespasmódicos, la toxina botulínica, los antidepresivos y otros.

Intervenciones No Farmacológicas Cirugía Al principio se reservaba para casos de origen temprano, que generaban discapacidad para el paciente durante su vida laboral. Sin embargo, el avance técnico actual permite que la cirugía pueda ser considerada como una opción aún en pacientes de edad avanzada. Los dos tipos básicos de intervención quirúrgica que se han utilizado hasta ahora para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson son la talamotomía y la palidotomía. Estimulación Eléctrica Tras insertar un electrodo a nivel del núcleo talámico ventral intermedio, el mismo puede usarse para transmitir pulsos generados por un generador que se implanta subcutáneamente en el área pectoral. Con un pequeño magneto, el paciente puede activar el generador de pulsos, lo cual alivia el tremor en un lapso que varía de segundos a minutos. Actualmente se experimenta con técnicas de estimulación semejantes a la descrita, pero a nivel subtalámico y palidal. Aunque este tipo de procedimientos puede llegar a presentar resultados espectaculares, solo están indicados en alrededor de 1 % de los pacientes con enfermedad de Parkinson. En algunos pacientes con depresión que no responda a antidepresivos, se están considerando las terapias de electrochoque unilateral y de estimulación transmagnética. Fisioterapia En los pacientes con enfermedad de Parkinson, sobre todo cuando esta es incipiente, pueden obtenerse beneficios de la terapia física, sobre todo si la misma enfatiza en ejercicios que favorezcan el mantenimiento de la postura y un buen control de la marcha, con ejercicios de extensión para el cuello, el tronco y las extremidades. Terapia Celular El trasplante de células productoras de dopamina en el estriado es en teoría una posibilidad razonable, ya vez que el daño presentado en la enfermedad de Parkinson está bien circunscrito a una población neuronal concreta en un área bien delimitada, que además es de relativamente fácil acceso quirúrgico. Sin embargo, los pocos ensayos realizados hasta ahora no demuestran que los trasplantes de mesencéfalo fetal humano puedan modificar sustancialmente la situación clínica global de los pacientes.

APÉNDICE: ENFERMEDAD DE PARKINSON Clínica Como otros trastornos degenerativos del SNC, esta enfermedad comienza insidiosamente, con manifestaciones menores que pudieran llegar a ser notadas primero por personas cercanas al paciente. La facies del paciente se torna inexpresiva y el tono de voz puede hacerse monocorde. El paciente puede reportar rigidez o debilidad muscular, así como movimientos involuntarios en ocasiones, como por ejemplo al caminar o al escribir. Aunque la mayoría de los pacientes no presenta problemas motores serios al inicio, usualmente pueden hallarse signos de disfunción motora al examen físico. Los signos cardinales en la enfermedad de Parkinson son el tremor, la rigidez (hipertonía muscular) y la bradicinesia. Los reflejos posturales suelen alterarse, por lo que el paciente puede caer con facilidad. Cuando aparece, el tremor es bastante característico (aunque no es patognomónico); es un temblor rítmico, grueso, generalmente en manos, pies, mandíbula o lengua, que aparece en reposo o cuando se levantan los brazos (tremor postural). La rigidez parkinsoniana se conoce como “rigidez en rueda dentada”, implicando que el tono incrementado al movimiento pasivo se vence “a saltos”. La bradicinesia implica la pérdida de movimientos voluntarios o involuntarios, con “rareza” y lentitud de movimientos. Son manifestaciones de bradicinesia la “facies en máscara” y la “marcha en bloque” (giros durante la marcha con poca o ninguna rotación del esqueleto axial). La enfermedad de Parkinson puede presentar diversas manifestaciones no motoras, incluyendo depresión, apatía, demencia, ansiedad, pérdida de peso, trastornos del sueño, problemas autonómicos, disfunción sexual, alucinaciones, delirio y franca psicosis. Epidemiología La enfermedad de Parkinson es ligeramente más prevalente en hombres que en mujeres y aunque se pensó originalmente que podía ser más frecuente en la población blanca, luego se determinó que no había diferencias raciales de importancia. Aunque parece haber un mayor riesgo en zonas rurales, no se conoce la causa (se sospecha el efecto de pesticidas y otras toxinas. La enfermedad de Parkinson avanza lentamente, con una progresión de 2 a 30 años entre el diagnóstico y la incapacidad severa o la muerte. Antes de la terapia con levodopa, la mortalidad era el triple en los pacientes enfermos respecto a la población general, pero ahora la razón es solo de 1,2-1,3 veces. La genética de la enfermedad de Parkinson es compleja, y hasta ahora solo se han ligado a ella inequívocamente tres genes: el de la á-sinucleína, el de la parking y el DJ-1.

Diagnóstico El diagnóstico de la enfermedad de Parkinson es sólo clínico y generalmente se basa en la exclusión de otras causas de trastornos motores, ya que no hay pruebas disponibles. Los estudios necrópsicos en los que se ha demostrado la pérdida de neuronas dopaminérgicas muestran una correlación importante con las manifestaciones ya antes citadas como relevantes (tremor, rigidez y bradicinesia). Pese a esto, muchas veces el paciente puede llegar a morir con un diagnóstico errado de enfermedad de Parkinson. Se considera que una respuesta terapéutica buena o excelente ante levodopa o agonistas dopaminéricos es un criterio bastante adecuado para el diagnóstico “definitivo” de la enfermedad de Parkinson. Otros Trastornos “Parkinsonianos” Hay ciertas entidades en que los pacientes presentan una clínica casi indistinguible de la enfermedad de Parkinson, sin que en realidad padezcan la misma. Estas entidades a veces se conocen en conjunto como “atrofias de múltiples sis temas” e incluyen la parálisis supranuclear progresiva, el síndrome de Shy-Drager, la degeneración estriato-nigra y la atrofia olivopontocerebelar. También puede haber cierta clínica “parkinsoniana” en otros trastornos como encefalitis, traumas y accidentes cerebro-vasculares. Adicionalmente, una clínica semejante a la de la enfermedad de Parkinson puede aparecer por exposición a ciertos medicamentos o tóxicos (Parkinsonismo secundario). Entre los medicamentos que pueden causar parkinsonismo secundario se encuentran: Antieméticos (metoclopramida), antipsicóticos (haloperidol, clorpomazina), reserpina, metildopa, y litio. Los tóxicos incluyen el mercurio, el manganeso, el metanol, el etanol y la metilfenilltetrahidropiridina. BIBLIOGRAFÍA American Psychiatric Association. 1994. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (DSM-IV). 4th ed. Washington, DC: American Psychiatric Press. Behari M. 1999. Treatment of Parkinson’s disease: Fighting the surging enemy. Neurol India; 47:259-62. Brocks DR. 1999. Anticholinergic drugs used in Parkinson’s disease: An overlooked class of drugs from a pharmacokinetic perspective. J Pharm Pharmaceut Sci; 2 (2):39-46. Brooks DJ. 2000. Dopamine agonists: Their role in the treatment of Parkinson’s disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:685-9. Brundin P. 2002. GDNF treatment in Parkinson’s disease: Time for controlled clinical trials? Brain; 125(10): 2149-51. Escobar A. 2003. Fisiopatología y Neuropatología de la Enfermedad de Parkinson. Rev Mex Neuroci; 4(5):295-303. Góngora-Alfaro JL, Moo-Puc RE, Villanueva Toledo J, Arankowsky-Sandoval G, Álvarez-Cervera FJ, Pineda-Cortés JC, Heredia-López FJ, Bata-García JL. 2005. La cafeína y los antagonistas de los

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