REVISIONES

Aplicaciones terapéuticas de la octreótida F.J. Carrera-Huesoa, J.A. Carrera-Huesob e I. Llorentec a

Especialista en Farmacia Hospitalaria. Departamento de Farmacia y Tecnología Farmacéutica. Universidad de Navarra. bEspecialista en Anestesiología-Reanimación. Departamento de AnestesiologíaReanimación. Clínica Universitaria de Navarra. Universidad de Navarra. cEspecialista en Endocrinología. Sección de Endocrinología. Hospital Nuestra Señora de las Nieves. Santa Cruz de la Palma.

octreotida

La somatostatina (SS) es un tetradecapéptido natural aislado por Brazeau et al1 del hipotálamo ovino pero posteriormente se comprobó una más extensa distribución en el organismo, sobre todo en el tracto gastrointestinal donde se encuentra aproximadamente el 70% del total de la SS corporal2. Su interés inicial se centró en la posibilidad de inhibir la secreción de la hormona del crecimiento (GH), pero actualmente es conocido que la SS (somatostatina 14) tiene además otros efectos fisiológicos de carácter inhibidor que aparecen descritos en la tabla 1. La utilización clínica de la SS queda limitada por su rápido aclaramiento plasmático, su vida media es de 3 min6 lo que obliga a que se administre en perfusión intravenosa continua, así como por el efecto rebote que se produce al interrumpir el tratamiento7. Por estas razones se han tratado de investigar análogos de la SS que presentaran una vida media más larga y que no fueran degradados con tanta rapidez como la molécula original8, entre ellos cabe destacar a la octreótida (SMS 201995)9 y a la lanreótida (BIM 23014)10. También está disponible en la actualidad una forma de liberación prolongada del lanreótido (somatulina)11,12 que permite una administración intramuscular única a intervalos de 10-14 días, aportando una mayor comodidad para los pacientes. La octreótida (OCT) es un análogo sintético de la SS que presenta similares efectos farmacológicos a ésta5. Su efecto inhibidor sobre la GH es 45 veces más potente que la SS nativa, pero es sólo dos veces más efectivo en la inhibición de la secreción de insulina pancreática9. La OCT es un octapéptido que presenta como principal ventaja que se puede administrar vía subcutánea, cuya biodisponibilidad es del 100% y con una semivida de eliminación aproximada de 90 min13 y, a diferencia de la SS, no produce un efecto rebote al interrumpir su administración. La concentración sérica de la OCT se incrementa linealmente con la dosis y se distribuye principalmente en plasma, uniéndose en un 65% a las proteínas plasmáticas, principalmente a las lipoproteínas14. Alrededor del 32% de la dosis subcutánea es excretada por orina de forma inalterada y el aclaramiento plasmático se reduce a la mitad en pacientes con insuficiencia renal, por lo que es recomendable ajustar la dosis del fármaco en casos de disfunción renal15. La dosis usual de la OCT no está bien definida y en general debe individualizarse de acuerdo a la respuesta y a la tole-

Correspondencia: Dr. J.A. Carrera-Hueso. Departamento de Anestesiología-Reanimación. Clínica Universitaria de Navarra. Avda. Pío XII, s/n. 31008 Pamplona. Manuscrito aceptado el 24-11-1995

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rancia del paciente16,17. Así, en adultos puede iniciarse con 50 µg s.c. una-tres veces al día, incrementando la dosis paulatinamente hasta un máximo de 1.500 µg/día. La dosis más habitual es de 100 µg cada 8 h17 y en niños la dosis recomendada oscila de 1 a 10 µg diarios por kg de peso16,17. La OCT para perfusión continua se administra en 50-200 ml de solución salina fisiológica o en dextrosa al 5%, durante 15-30 min; también se puede administrar en bolos en situaciones urgentes (crisis del síndrome carcinoide)17. Su estabilidad en jeringas de polipropileno es de 22 días a temperatura ambiente18 y no se recomienda la administración de la OCT en las bolsas de nutrición parenteral total19. Recientemente se ha obtenido una preparación de la OCT para su administración por vía intranasal y ha sido ensayado en pacientes acromegálicos20, 0,5 mg tres veces al día, absorbiéndose el 20% de la dosis a los 10 min de su administración21, con una buena aceptación por parte de los pacientes a pesar de provocar una pasajera tumefacción de la mucosa nasal. Como principales desventajas observadas con la administración de OCT se han descrito una desensibilización al fármaco en tratamientos a largo plazo22 y la aparición de colelitiasis23,24. Además, los efectos adversos más comúnmente descritos son el dolor en el sitio de inyección, náuseas, dia-

TABLA 1 Efectos de la somatostatina2-4 y de la octreótida5 Inhibición de la secreción endocrina Tracto gastrointestinal Gastrina Colecistocinina Secretina Péptido intestinal vasoactivo (VIP) Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa Glucagón Factor de crecimiento epidérmico Páncreas Insulina Glucagón Polipéptido pancreático Glándula pituitaria Hormona de crecimiento (GH) Hormona estimulante del tiroides (TSH) Prolactina Hormona adrencorticotrófica (ACTH)

Inhibición de la secreción exocrina: Estómago Ácido clorhídrico Pepsina Páncreas Lipasa Amilasa Proteasas Bicarbonato Hígado Flujo biliar Intestino Bicarbonato Fluido, agua Efectos sobre la motilidad y absorción gastrointestinal Incremento de la absorción de electrólitos Incremento de la absorción de agua Relajamiento muscular de la boca Aumento del tránsito Reducción de la absorción de glucosa Reducción de la absorción de aminoácidos

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rrea e intolerancia a la glucosa25,26. También se han descrito como efectos secundarios hipocalcemia, hipoglucemia, pancreatitis, gastritis, hepatitis, tromboflebitis, trombocitopenia, alopecia y dependencia física27-31. Para minimizar los riesgos de los posibles efectos secundarios gastrointestinales es recomendable administrar la OCT entre las comidas o antes de acostarse, y en tratamientos de larga duración se recomienda realizar un examen ecográfico de la vesícula biliar antes y a intervalos de 6-12 meses durante el mismo16,17. Aunque en nuestro país las indicaciones terapéuticas aprobadas para su utilización se ciñen al tratamiento de la acromegalia y tumores endocrinos gastroenteropancreáticos (tumores carcinoides, VIPomas, glucoganomas, insulinomas, CRFomas y gastrinomas), su potencial terapéutico y aplicación está siendo investigada recientemente para otras situaciones patológicas. En este estudio se pretende dilucidar la efectividad de la OCT como tratamiento de dichas situaciones que resumimos en la tabla 2; entre ellas cabe destacar una más aceptada utilización de la OCT en diversa patología digestiva y diabetes, así como una incipiente utilización en el tratamiento y diagnóstico de diversos tumores. Aplicaciones en endocrinología Una de las principales aplicaciones de la SS y sus análogos deriva de su efecto inhibidor de la secreción de múltiples hormonas, tanto hipofisarias como procedentes de las células neuroendocrinas del sistema digestivo y páncreas endocrino32.

TABLA 2 Aplicaciones clínicas de la octreótida Patología endocrina Tumores neuroendocrinos Acromegalia Otros tumores neuroendocrinos Tumores gastroenteropancreáticos Síndrome carcinoide Otros tumores gastroenteropancreáticos Diabetes mellitus Neisidioblastosis Patología digestiva Pancreatitis Pancreatitis aguda Pancreatitis crónica Fístulas Fístulas enterocutáneas Fístulas pancreáticas Profilaxis de fístulas Hemorragias digestivas altas HDA por rotura de varices gastroesofágicas HDA por úlcera péptica Diarreas refractarias Síndrome del intestino corto Resección intestinal Síndrome de inmunodeficiencia adquirida Otros procesos diarreicos Otras patologías Síndrome de dumping Obstrucción gastrointestinal Cáncer Otras aplicaciones Psoriasis Síndrome poliquístico ovárico Tratamiento del dolor Trasplantes de órganos Otras

Tumores neuroendocrinos Acromegalia. La causa más frecuente de acromegalia es el adenoma hipofisario productor de GH y sus complicaciones características son la diabetes mellitus y la hipertensión arterial33. La resección transesfenoidal selectiva del adenoma suele conseguir la rápida disminución de las concentraciones de GH y la normalización de las funciones metabólicas y cardiovasculares. El resultado inicial es positivo en el 85% de los enfermos con adenomas menores de 10 mm de diámetro sin evidencia de invasión local34. La irradiación convencional se utiliza como forma complementaria del tratamiento quirúrgico35. Los estudios multicéntricos realizados por Ezzat et al36 y Vancet et al37 asientan las indicaciones del tratamiento farmacológico en pacientes acromegálicos secundario a tumor hipofisario, las cuales son38-40: el fracaso del tratamiento quirúrgico y/o radioterápico, aquellos casos en los que la cirugía está contraindicada y cuando el adenoma hipofisario es extenso con objeto de disminuir su tamaño. Para estas indicaciones, la OCT parece tener una eficacia similar o superior a la bromocriptina41,42, siendo la terapia conjunta de ambos fármacos más idónea en pacientes que mantienen aumentadas las concentraciones de GH tras la administración de OCT durante 4 h. La administración de OCT reduce la secreción de GH en el 90% de los pacientes, así como el tamaño del tumor hipofisario en la mitad de los mismos, habiéndose comunicado incluso la resolución completa en algunos casos36.37,43. La OCT produce una importante mejoría de la cefalea44, de la intolerancia a la glucosa45, del síndrome de apnea del sueño46, de la tumefacción de tejidos blandos, de la hipersudación y de los dolores articulares44, en las primeras semanas del tratamiento32. Así mismo, la hipertensión arterial se reduce con una mejoría de las funciones cardíaca y renal47.

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Otros tumores neuroendocrinos. Los adenomas hipofisarios productores de hormona estimulante del tiroides (TSH) son poco frecuentes (1% de los tumores hipofisarios), si bien se caracterizan por su gran agresividad48. El tratamiento de elección es la cirugía e irradiación hipofisaria y la combinación de ambos tratamientos es curativa en el 40% de los casos49. Dado que la SS nativa inhibe la secreción de la TSH hipofisaria14, se ha empleado la OCT como terapia alternativa con resultados esperanzadores50. La SS no tiene efecto sobre las concentraciones basales o estimuladas de ACTH en condiciones fisiológicas, pero la OCT es capaz de reducir las concentraciones elevadas de ACTH que se presentan en pacientes con síndrome de Nelson51, secreción ectópica de ACTH52 y la enfermedad de Cushing por adenoma hipofisario53, aunque la aplicación de la OCT en esta última indicación es controvertida54. Así mismo, la OCT se ha empleado en el tratamiento de adenomas hipofisarios productores de gonadotropinas55, adenomas mixtos secretores de GH y prolactina56, y de GH y TSH57; con resultados discordantes. La OCT también mejoró los adenomas hipofisarios no secretores58, y se ha comunicado la mejoría de la agudeza visual en un paciente con afectación quiasmática, aunque sin reducción del tamaño tumoral59. En pacientes con carcinoma medular de tiroides metastásico la administración subcutánea de OCT produce una mejoría sintomática de la diarrea y la pérdida de peso junto con una reducción de las concentraciones de calcitonina sérica y antígeno carcinoembrionario60. Recientemente se ha comunicado la supresión de TSH con la administración del fármaco tras la resección quirúrgica de los carcinomas diferenciados de tiroides50.

F.J. CARRERA-HUESO ET AL.– APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA OCTREÓTIDA

Tumores gastroenteropancreáticos Síndrome carcinoide. La quimioterapia, la embolización de los vasos hepáticos y el tratamiento hormonal no ofrecen un claro beneficio en el tratamiento del síndrome carcinoide61. Desde 1986 se ha comprobado la eficacia de la OCT en el tratamiento del síndrome carcinoide62. Vinik y Maottari63 han observado una disminución de la diarrea en el 83% de los pacientes tratados con 250 µg s.c. cada 6 h, suprimiendo las sibilancias y el enrojecimiento cutáneo en cada uno de los 14 enfermos estudiados. En cambio, Oberg et al64 sólo observaron una disminución de la diarrea y el enrojecimiento cutáneo en la mitad de los casos, aunque las dosis de OCT administradas fueron menores. También se ha comunicado mejoría de los síntomas musculosqueléticos, telangiectasia y de la angina de pecho, aunque permanece sin esclarece si la OCT previene la insuficiencia cardíaca y si es capaz de inhibir el crecimiento tumoral62-64. La OCT es eficaz en la profilaxis de las crisis del síndrome carcinoide que se caracterizan por hipotensión, diarrea y broncoconstricción65. La combinación de la OCT junto a otros tratamientos como el interferón o la quimioterapia intraarterial con fluorouracilo, puede incrementar la eficacia del mismo65,66. Otros tumores gastroenteropancreáticos. Dado el efecto inhibidor que la SS ejerce sobre la secreción digestiva, insulina, glucagón y VIP, la OCT se ha utilizado en tumores de extirpe gastropancreático con diferentes resultados. En el síndrome de Zollinger-Ellison la OCT no ha demostrado una eficacia superior al tratamiento convencional con antihistamínicos H2 y omeprazol67. Annibale et al68 estudiaron la influencia del tratamiento con OCT en pacientes con hipergastrinemia debida al síndrome de Zollinger-Ellison o hiperfuncionalidad de las células G del antro gástrico, obteniendo una disminución de las concentraciones de gastrina, lo que indica el posible papel de la OCT en la terapia de la hipersecreción de ácido gástrico asociado a enfermedades hipergastrinémicas. La OCT ha demostrado ser eficaz en el tratamiento de la dermatitis asociada al glucagonoma69, aunque no corrige la diabetes ni disminuye el tamaño del tumor70. La administración de OCT produce una mejoría de la hipoglucemia en alrededor del 60% de los pacientes con VIPomas y también se ha mostrado eficaz en la disminución del tamaño tumoral71. La OCT se ha utilizado en el tratamiento de insulinomas, observándose un descenso de las concentraciones de insulina en cerca del 50% de los pacientes, mejorando la hipoglucemia en el 60% de los mismos, aunque no reduce el tamaño tumoral72,73. Diabetes mellitus Actualmente es conocido el efecto negativo que la hipersecreción de GH y glucagón tienen sobre la estabilidad metabólica de los pacientes afectados de diabetes mellitus tipo I74. Así mismo, se ha implicado a la GH en la promoción y desarrollo de la microangiopatía diabética. Dado que la SS y sus análogos inhiben la síntesis y liberación de GH y glucagón y retrasan la absorción intestinal de glucosa2,75, su aplicación terapéutica puede constituir una alternativa para mejorar el control glucémico de los pacientes diabéticos insulinodependientes y prevenir el desarrollo de la microangiopatía diabética76. Aunque la OCT inhibe la secreción de insulina5, no se ha observado ningún efecto clínicamente significativo en los pacientes insulinodependientes tratados con este fármaco74.

La OCT administrada a dosis de 50 µg s.c. cada 8 h reduce la excursión glucémica posprandial y las necesidades de insulina en más del 50% de los diabéticos insulinodependientes77. El tratamiento crónico durante 8 semanas mostró una reducción significativa de los requerimientos insulínicos y de la hemoglobina glucosilada78, si bien tanto la dosificación empleada como la propia heterogeneidad de la diabetes han determinado una marcada variabilidad de los efectos de la OCT sobre el control metabólico79. La implicación de la GH en la patogenia del fenómeno del alba o hiperglucemia de la madrugada ha promocionado el empleo de OCT como maniobra terapéutica orientada a evitar dicho fenómeno80. Su administración subcutánea a dosis de 50-100 µg a las 24 h disminuye significativamente la hiperglucemia de las primeras horas de la mañana contribuyendo a conseguir una mayor estabilidad metabólica. Respecto a la utilidad de la OCT en la profilaxis de la microangiopatía diabética todavía no se han comunicado resultados de estudios a largo plazo que permitan obtener conclusiones válidas. La OCT mejora la agudeza visual y previene o reduce la neovascularización en pacientes con retinopatía diabética proliferativa que no responden a fotocoagulación81. No obstante, Kirkegaard et al82, no observaron una mejoría de la retinopatía diabética precoz en un grupo de diabéticos tipo I. Así mismo, con objeto de detener la progresión de la nefropatía diabética, se ha utilizado la OCT y su administración determina una disminución del tamaño renal y del incremento de la filtración glomerular que caracterizan las primeras fases de esta complicación83. La OCT también permite mejorar la diarrea y la hipotensión ortostática debida a la neuropatía diabética autonómica84,85. Bello et al86 han descrito 2 casos de cetoacidosis diabética que mejoraron de forma completa tras la administración continua de OCT, por lo que podría ser una de sus futuras aplicaciones terapéuticas. La capacidad de la OCT para inhibir la secreción de insulina podría restarle utilidad como tratamiento coadyuvante de la diabetes tipo II donde existe una función insular residual75. Sin embargo, se ha descrito el control de las hipoglucemias secundarias a sobredosificación de sulfonilureas con la administración de OCT87.

Neisidioblastosis La OCT ha sido utilizada con resultados aceptables para el tratamiento de la neisidioblastosis, enfermedad infantil caracterizada por una hiperglucemia grave debida a una excesiva secreción de insulina88,89. El tratamiento con OCT ha permitido normalizar la glucemia y reducir los requerimientos de glucosa, si bien puede llegar a ser necesaria la realización de una pancreatectomía subtotal89. A largo plazo se demuestra una altísima incidencia de diabetes insulinodependientes en los niños sometidos a dicha intervención quirúrgica, por lo tanto debe establecerse el tratamiento farmacológico antes de adoptar una decisión quirúrgica90. Patología digestiva

Pancreatitis Pancreatitis aguda. El tratamiento de la pancreatitis aguda está encaminado a inhibir la secreción de enzimas pancreáticas91. La SS y la OCT se han empleado en el tratamiento de la misma por su capacidad de inhibir la función pancreática exocrina y además se les atribuye un posible efecto citoprotector24,92.

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Los resultados de la SS para el tratamiento de la pancreatitis aguda son contradictorios. Estudios multicéntricos no demostraron ningún beneficio93, pero Choi et al94, en un estudio realizado en 71 pacientes, doble ciego y aleatorizado, encontraron una menor incidencia en la formación de abscesos pancreáticos y seudoquistes en los pacientes tratados con SS, aunque no observaron diferencias en cuanto a la mortalidad. En un metaanálisis posterior, Carballo et al95 analizaron 6 ensayos aleatorizados en los que se utilizó SS para el tratamiento de la pancreatitis aguda. En ninguno la SS modificó significativamente la mortalidad del grupo tratado frente a placebo; en cambio, analizados conjuntamente, la SS reduce significativamente la mortalidad asociada a la pancreatitis aguda. Pocos estudios han investigado la eficacia de la OCT en esta indicación. En el ensayo aleatorizado con 19 pacientes realizado por Beecchey-Newman96, los pacientes que recibieron el fármaco (250 µg s.c. y 0,5 µg/kg/h a continuación) desarrollaron menos indicadores pronósticos graves que los que recibieron placebo y además requirieron menos analgésicos. La OCT puede ayudar a disminuir el riesgo de muerte por sepsis97 así como la aparición de otras complicaciones, obteniéndose mejores resultados con la administración de altas dosis de OCT (200-500 µg s.c. cada 8 h) frente a bajas dosis (100 µg s.c. cada 8 h) y al grupo placebo, la duración del estudio fue de 10 días98. Son necesarios estudios clínicos en un mayor número de pacientes para poder determinar la efectividad del fármaco en esta indicación. Un 7% de los pacientes sometidos a colangiopancreatografía endoscópica retrógrada presentan pancreatitis y hasta un 50% de los pacientes tienen elevaciones séricas de lipasa y amilasa pancreática sin significación clínica99. La SS y su análogo se han administrado previamente a la realización de esta técnica diagnóstica con el fin de disminuir dichas complicaciones. Aunque algunos autores observan un descenso de la incidencia de pancreatitis99, en cambio otros no han observado tal beneficio100. Es de destacar el estudio multicéntrico realizado por Sternlieb et al101 donde quedó patente un aumento muy significativo de la incidencia de pancreatitis en el grupo que recibió OCT antes y después del procedimiento diagnóstico (59 frente al 6% del grupo placebo), lo que obligó a suspender dicho estudio.

Pancreatitis crónica. El tratamiento de la pancreatitis crónica está dirigido a la supresión de la causa de la misma (p. ej., ingestión de alcohol etílico), aliviar el dolor y administrar enzimas pancreáticas, evitando las complicaciones asociadas. Entre éstas destacan la formación del seudoquiste pancreático, la hipertensión portal y ascitis y el desarrollo de diabetes mellitus102. La OCT puede ser útil en el tratamiento del dolor de la pancreatitis crónica al inhibir la secreción pancreática y su acumulación en el ductus, incrementar el flujo sanguíneo e inhibir a la sustancia P5,25. Rosenberg y Brown97 estudiaron a 5 pacientes con pancreatitis crónica que recibieron, según necesidades, de 50 a 100 µg de OCT cada 8 h durante 3 semanas y el dolor cesó en 3 de los 5 pacientes tratados a las 48 h. La complicación más común asociada a la pancreatitis crónica es la formación de seudoquistes y recientemente se ha valorado la eficacia de la OCT para su tratamiento. Gullo y Barbara103 obtienen una reducción del tamaño del seudoquiste en 4 de los 7 pacientes tratados con 100 µg de OCT tres veces al día durante 2 semanas y ningún paciente tuvo dolor, aunque han observado la necesidad de ampliar la duración del tratamiento en algunos pacientes. También se ha

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asociado la OCT cuando el drenaje percutáneo del seudoquiste no consigue su resolución, obteniéndose excelentes resultados104-106. La OCT también ha sido de utilidad en el tratamiento de la ascitis pancreática107,108, Segal et al109, obtuvieron la resolución de la ascitis pancreática en 9 de 10 pacientes tratados con OCT durante un período medio de 22 días.

Fístulas Fístulas enterocutáneas. La OCT se ha empleado en el tratamiento de fístulas enterocutáneas por sus propiedades de inhibir la secreción gástrica y de incrementar el tiempo del tránsito intestinal dando como resultado una disminución del débito de la fístula5,110. Los resultados obtenidos utilizando OCT o SS para el tratamiento de fístulas enterocutáneas son contradictorios y difíciles de comparar. Scott et al111 no observaron una reducción significativa del débito de las mismas en pacientes tratados con OCT frente a los que recibieron placebo. Pero Nubiola-Calonge et al112 administraron OCT (300 µg/día s.c.) a 14 pacientes que no respondieron al tratamiento convencional (nutrición parenteral, cimetidina y succión nasogástrica) durante 7 días, consiguiendo el cierre de las fístulas enterocutáneas en 11 de ellos en un tiempo medio de 4,5 días. Spiliotis et al113 administraron la misma dosis de OCT en pacientes con cáncer que presentaron fístulas enterocutáneas postoperatorias, 22 de ellas de alto débito, y observaron una reducción del débito al 94% y cierre en el 80% de las mismas en un tiempo medio de 13,6 días. El fracaso del cierre de las fístulas se asoció a bajas concentraciones de albúmina sérica y a previa quimio y/o radioterapia. Kocak et al114 consiguieron una reducción aproximada del 50% del débito de las fístulas biliares, pancreáticas e intestinales. El tratamiento quirúrgico permanece siendo de elección para las fístulas complicadas por formación de abscesos o por obstrucción distal115. Fístulas pancreáticas. Las fístulas pancreáticas acontecen aproximadamente en el 20% de los pacientes sometidos a cirugía pancreática, pero también pueden deberse como complicación de pancreatitis o secundarias a un traumatismo116. Su tratamiento es conservador, consistiendo en la administración de fluidos, electrólitos y nutrición parenteral117. Agentes colinérgicos, inhibidores de la anhidrasa carbónica o el glucagón se han mostrado ineficaces95. Estudios no controlados114,117,118 y varios casos clínicos119 han descrito una disminución del débito de la fístula y del tiempo de cierre de la misma con la utilización de la OCT. Aunque se han administrado dosis variables, la dosis óptima de la OCT en esta indicación fue de 50 µg s.c. dos veces al día120. Sin embargo, las fístulas secundarias a la obstrucción ductal no responderán probablemente a la OCT siendo la cirugía su tratamiento de elección121. Profilaxis de fístulas. Buchler et al122 han comprobado, en un estudio multicéntrico, aleatorizado y estratificado, la utilidad de la administración de OCT (100 µg cada 8 h s.c. durante 7 días) en la profilaxis de fístulas pancreáticas y complicaciones postoperatorias tras resección pancreática frente a un grupo placebo. En pacientes con tumores pancreáticos se observó un menor número de compliaciones (formación de abscesos, fístulas pancreáticas, shock, sepsis, insuficiencia pulmonar y renal, pancreatitis) que en el grupo que recibieron placebo, un 38 frente a un 65%, respectivamente. También se observó una disminución en la mortalidad a los 90 días en el grupo tratado, con 3,2 frente a un 5,8%.

F.J. CARRERA-HUESO ET AL.– APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA OCTREÓTIDA

En otros 2 estudios multicéntricos realizados en Italia123 y Alemania124 la administración de 300 µg de OCT s.c. al día, iniciando la primera dosis una hora antes de la intervención quirúrgica, se registraron mayores complicaciones en el grupo placebo que en el grupo tratado con OCT (un 29,2 frente a un 15,6% en el grupo italiano y un 55,4 frente a un 32% en el grupo alemán). Además, en ambos ensayos clínicos la incidencia de procesos de fistulización pancreática fue menor en el grupo tratado que en el grupo placebo (un 17,6 frente a un 38% y un 9 frente a un 18,5%, respectivamente). Cabe destacar que en ambos estudios los pacientes fueron estratificados en 2 subgrupos dependiendo de su alto (tumores de páncreas principalmente) o bajo (pancreatitis crónica) riesgo de desarrollar complicaciones per o postoperatorias, obteniéndose sólo resultados significativos en los pacientes de alto riesgo en el estudio alemán y en los de bajo riesgo en el estudio italiano. Estos estudios demuestran la justificación del empleo de OCT para prevenir las complicaciones derivadas de la cirugía pancreática. Sin embargo, son necesarios más estudios para establecer en qué grupos de pacientes se consigue un mayor beneficio profiláctico con la administración de OCT.

Hemorragias digestivas altas Hemorragias digestivas altas por rotura de varices gastroesofágicas. El tratamiento quirúrgico de los pacientes cirróticos con hemorragias digestivas altas por rotura de varices gastroesofágicas conlleva una elevada mortalidad125, por lo que se han utilizado para el tratamiento de las mismas el taponamiento con balón esofágico, fármacos vasoactivos y la escleroterapia126. El taponamiento con balón esofágico permite el control del sangrado en el 80% de los pacientes, sin embargo, el resangrado precoz acontece aproximadamente en la mitad de los mismos y esta técnica se acompaña de una inaceptable alta incidencia de complicaciones127. La vasopresina consigue un cese del sangrado en menos del 50% de los casos y, además, el fármaco no está exento de importantes efectos adversos. Para atenuar estos efectos a nivel sistémico, la vasopresina se ha administrado en combinación con la nitroglicerina y también se ha utilizado la terlipresina, un análogo de la vasopresina128,129. La escleroterapia consigue el control del sangrado hasta en el 95% de los casos cuando se realizan dos sesiones, pero no siempre se puede disponer de esta modalidad terapéutica130. La SS al reducir el flujo sanguíneo hepático y la hipertensión portal131, se utiliza en el control del sangrado varicoso debido a que estudios comparativos de la SS frente al taponamiento con balón132 y vasopresina133 demuestran una mayor eficacia y una menor incidencia de efectos adversos. Planas et al134 en un ensayo aleatorizado de 70 pacientes cirróticos con sangrado varicoso compararon la SS y la escleroterapia, no observando diferencias significativas en cuanto a la mortalidad en las primeras 6 semanas y al resangrado en ambos grupos; en cambio, acontecieron mayores complicaciones en el grupo tratado con escleroterapia, lo que indica que la SS es más segura y tan efectiva como la escleroterapia en el control del sangrado por varices gastroesofágicas. De igual manera, la OCT reduce significativamente la hipertensión portal en animales y en pacientes con hipertensión portal5,24,131. A diferencia de la SS, han sido realizados pocos estudios con la OCT para comprobar su eficacia en esta indicación. Mckee135 realizó un estudio comparativo en 48 pacientes tratados con OCT o taponamiento con balón sin obtener diferencias significativas entre ambos grupos, pero el grupo tratado con OCT no tuvo efectos adversos y no se

produjo ningún fallecimiento. También se han realizado diversos estudios comparativos de la OCT frente a la terlipresina, obteniéndose resultados contradictorios136-138. En un estudio aleatorizado realizado por Sung et al139 compararon la eficacia de la OCT frente a la escleroterapia en 100 pacientes sin obtener diferencias significativas entre ambos grupos, pero la curación fue del 100% en los pacientes que se les practicó escleroterapia selectiva tras la estabilización con OCT. Cello y Chan140 recomiendan la estabilización previa con OCT y posterior escleroterapia, y en caso de que fracase, realizar taponamiento con balón e infusión continua con OCT. Sin embargo, a pesar de la inocuidad a priori de la OCT, Ginés et al141 observaron cambios significativos en la función renal de los pacientes cirróticos tratados con OCT, especialmente en presencia de ascitis, lo que indica que la OCT debe ser utilizada con precaución en estos pacientes. Son necesarios más estudios para conocer las complicaciones renales asociadas al tratamiento de las hemorragias digestivas de origen varicoso con OCT.

Hemorragias digestivas altas por úlcera péptica. Debido a la capacidad de la SS de inhibir la secreción de ácido gástrico y pepsina, estimular la producción de moco y reducir el flujo sanguíneo esplácnico5,142, se pensó que podía desempeñar un importante papel en el tratamiento de las hemorragias digestivas que se producen en pacientes con úlcera péptica143. Sin embargo, la mayoría de los estudios realizados con SS obtienen resultados poco esperanzadores144-146. Igualmente con la OCT también se han obtenido resultados similares, a pesar de que es 10 veces más potente que la SS nativa en inhibir la secreción gástrica147. Mientras Jenkins et al148 probaban la eficacia de la OCT controlando la hemorragia digestiva en los 5 pacientes tratados, Christiansen et al149 no observaron diferencias significativas entre los grupos de pacientes tratados con OCT frente a los que recibieron placebo. Por lo tanto, la OCT no está indicada en el tratamiento de hemorragias asociadas a úlceras pépticas, siendo la terapia hemostática endoscópica (electrocoagulación, láser o escleroterapia) el tratamiento de elección150. Diarreas refractarias La diarrea es considerada refractaria cuando no responde al tratamiento específico con preparaciones antidiarreicas a dosis convencionales y es persistente si su duración es superior a 14 días151. Este tipo de diarreas continúa siendo un importante problema clínico y se debe a una reducción de la absorción intestinal y/o a un incremento de la secreción intestinal152. La OCT ha sido utilizada para el tratamiento de las diarreas refractarias por su capacidad de promover la absorción intestinal e inhibir la secreción gástrica, pancreática e intestinal153.

Síndrome del intestino corto. La diarrea producida en el síndrome del intestino corto está asociada al incremento de la secreción hormonal y a la disminución de la superficie de absorción; quizá también contribuya un componente secretor. El tratamiento convencional incluye el soporte nutricional, administración de antidiarreicos, antihistamínicos H2 y colestiramina154. La OCT reduce la diarrea e incrementa la absorción de agua y electrólitos en los pacientes con síndrome de intestino corto; sin embargo, los beneficios terapéuticos pueden ser negativos por la malabsorción de las grasas, que puede ser la causante de la diarrea154. Han sido realizados diversos estudios155-158 en un número reducido de pacientes donde la

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OCT se administró a dosis variables. Aunque los grupos de pacientes han sido heterogéneos, con diferente longitud intestinal y débito diarreico (2-8,2 l/día), todos los estudios refieren una reducción del débito que varía entre un 16 y un 72%. Dosis superiores de OCT a 50 µg s.c. cada 12 h no son más eficaces, alcanzando una reducción del débito de un 75-100% a largo plazo155-157, aunque la seguridad de su utilización prolongada no ha sido comprobada. Estudios controlados con un mayor número de pacientes con síndrome de intestino corto durante un tiempo prolongado permitirá conocer qué pacientes serían los más beneficiados por el tratamiento y a su vez valorar la seguridad del mismo.

Resección intestinal. La diarrea es una complicación frecuente tras la resección del íleo terminal159 y la OCT puede controlar la diarrea en estos pacientes160,161, incluso la malabsorción de grasas es menor en los pacientes que responden al tratamiento156. La administración prolongada de OCT permite el control de la diarrea asociada a ileostomía refractaria a la terapéutica convencional (loperamida, glucocorticoides, ranitidina, opio y enzimas pancreáticas162. Su mecanismo de acción para controlar la diarrea en estos pacientes es desconocido; el estudio realizado por Cullen et al163 en perros concluyen que el beneficio aportado por la OCT no tuvo correlación con el aumento de las concentraciones plasmáticas de motilina, sustancia P o VIP. La OCT reduce a la mitad las necesidades de aporte de fluidos y electrólitos164 y de aminoácidos165 en los pacientes sometidos a yeyunostomía con nutrición parenteral domiciliaria. Síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Alrededor del 50% de los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) padecen diarrea, y aunque la diarrea esté asociada a infecciones oportunistas como las causadas por Cryptosporidium, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) puede ser el ocasionante de la misma166. Independientemente del factor etiológico, el tratamiento de la diarrea en estos pacientes es limitado167. El VIH parece tener una secuencia aminoacídica similar al VIP168 y los pacientes infectados por VIH tienen las concentraciones sanguíneas de VIP elevadas, lo que puede explicar la eficacia de la OCT para el tratamiento de la diarrea en estos pacientes169. La OCT es eficaz para el tratamiento de la diarrea en pacientes con sida170-171, especialmente en aquellos casos en los que ningún patógeno es identificado como causante de la misma. Romeu et al172 han establecido el rango de la dosis óptima de OCT para el tratamiento de la diarrea asociada al sida entre 100-250 µg s.c. cada 8 h. Más recientemente también se ha demostrado la eficacia de la OCT para el tratamiento de la diarrea asociada al sida en pacientes con cultivos positivos a especies de Cryptosporidium169,173. Otros procesos diarreicos. La diarrea es una complicación frecuente en pacientes oncológicos que reciben quimioterápicos y ningún tratamiento ha sido efectivo hasta el momento. La perfusión de OCT durante 7 días en pacientes con carcinoma colorrectal tratados con fluorouracilo y leucovorín resolvió completamente la diarrea en 15 de los 16 pacientes tratados con OCT174. Igualmente, en un ensayo aleatorizado175 se estudió la seguridad y eficacia de la OCT frente a placebo en 43 pacientes oncológicos tratados con cisplatino que habían presentado diarrea al cabo de las 24 h de la administración del citostático y sólo en un 5% de los mismos se mantuvo el proceso diarreico mientras que en el grupo placebo persistió en el 75%. La OCT ha mejorado las diarreas secretoras motivadas por tumores endocrinos, con una respuesta de hasta el 90% de los pacientes con VIPomas64, tumor carcinoide62 y gastrinoma. En la diarrea acontecida en la enfermedad del injerto

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contra el huésped la OCT ha permitido reducir en un 50% el volumen diarreico durante el período de tratamiento176. La OCT también se ha utilizado en el tratamiento de las diarreas debidas a alteraciones en la motilidad intestinal. La diarrea esteatorreica de difícil tratamiento acontece en el 10-20% de los pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes, normalmente asociada a neuropatía autonómica85,177. Varios casos clínicos sugieren que la OCT a dosis de 150-300 µg/día puede reducir el volumen de la diarrea a menos de 1 l diario178,179. La OCT puede ser de utilidad en la diarrea asociada a la amiloidosis secundaria a mieloma múltiple180 y a la esclerosis sistémica181.

Aplicación de la octreótida en otros procesos digestivos Síndrome de dumping. La sintomatología del síndrome de dumping ocurre tras las comidas copiosas y ricas en hidratos de carbono en pacientes sometidos a intervención quirúrgica por úlcera péptica182. Se dan dos tipos de cuadros característicos: el precoz y el tardío. El síndrome precoz se produce en los 30 min siguientes a la comida como consecuencia del rápido vaciamiento del contenido hiperosmolar gástrico en la parte proximal del intestino delgado; y los pacientes sufren un conjunto de síntomas vasomotores. El síndrome tardío se produce de 90 min a 3 h después de las comidas, y está producido por una hipoglucemia motivada por una excesiva secreción de insulina que puede llevar al paciente a confusión mental y síncope183,184. El tratamiento de elección son las medidas dietéticas, comidas no muy abundantes y repetidas, ricas en proteínas y grasas, y pobres en hidratos de carbono182; sin embargo, un 3-5% de los pacientes no responden a este tratamiento183. La OCT ha sido utilizada con excelentes resultados para tratar tanto el síndrome temprano como el tardío cuando las medidas dietéticas han fracasado185,186. También la OCT se ha utilizado en pacientes sometidos a gastrectomía no respondedores a las medidas dietéticas, en los que el síndrome de dumping puede ocurrir en el 50% de los mismos187. Pocos estudios han valorado la seguridad del fármaco a largo plazo; Mackie et al188 trataron a 7 pacientes tras gastrectomía o vagotomía durante 3 meses con 50 µg s.c. de OCT y tres de ellos tuvieron que abandonar el tratamiento por la aparición de efectos adversos al fármaco. Obstrucción gastrointestinal. La obstrucción gastrointestinal es una complicación frecuente en pacientes con cáncer avanzado y en ocasiones la cirugía está contraindicada. La OCT ha permitido controlar los vómitos y las náuseas producidas por la obstrucción intestinal en estos pacientes al disminuir el volumen de las secreciones gastrointestinales24,189. Khoo et al190 controlaron los vómitos y las aspiraciones gástricas en el 75% de 24 pacientes con vómitos intratables que recibieron una perfusión de OCT (100-600 µg/día) durante una media de 9 días. Cáncer Especial interés despierta la utilización de la OCT en el diagnóstico y tratamiento de diversos tumores. La SS y sus análogos inhiben el crecimiento tumoral en varios modelos animales, así como en cultivos celulares191. La inhibición del crecimiento tumoral por los análogos de la SS parece estar mediado por la inhibición de la secreción de GH y de IGF-1192, los cuales estimulan la proliferación celular, por la inhibición de la angiogénesis193 y también por un efecto directo sobre los receptores de SS en las células tumorales194.

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Se han identificado receptores de SS en una amplia variedad de células tumorales, diferenciándose tres subtipos195. La OCT tiene una alta afinidad por el subtipo-2 y éste se expresa abundantemente en linfomas, tumores neuroendocrinos (adenomas pituitarios, feocromocitomas y otros) y en tumores del sistema nervioso central (astrocitomas, neuroblastomas y meningiomas). Este subtipo de receptor también se expresa, aunque en menor medida, en los cánceres de mama y ovario196. Los otros subtipos de receptores SS se expresan también en tumores como los cánceres de mama, ovario, páncreas exocrino, próstata y colon. Ello abre la posibilidad para utilizar otros análogos de la SS que posean una mayor afinidad por estos subtipos de receptores, como la lanreótida y el RC-160197. Los receptores de SS pueden identificarse con métodos de unión in vitro, con técnicas de biología molecular y mediante técnicas de imagen in vivo. Éstas permiten la precisa localización de los tumores y sus metástasis198. Inicialmente se empleó el (123I-Tyr3)-OCT, pero se observó una alta incidencia de radiactividad debido a su eliminación hepática. Actualmente se utiliza otro radioligando, 111InDTPA-OCT, del cual el 90% de la dosis se excreta por orina a las 24 h de su administración199. La gammagrafía con el 111In-DTPA-OCT es una técnica sencilla y posee una elevada sensibilidad que permite el diagnóstico de más del 75% de los tumores con elevado número de receptores de SS200 y esta técnica parece más sensible que la medida de marcadores tumorales séricos en el cáncer de mama201. Además, los resultados obtenidos se correlacionan con la autorradiografía de los receptores SS in vitro de los distintos tumores199. Esta técnica podría discernir qué tipo de pacientes se beneficiarían del tratamiento con OCT. A pesar del conocimiento del efecto antitumoral de la OCT, pocos estudios y en escaso número de pacientes han analizado el efecto clínico anticanceroso del mismo. La administración de OCT a pacientes con cánceres de próstata202, mama203, pulmonar de células pequeñas204 y en el cáncer de páncreas205, pone en evidencia una potencial eficacia para el tratamiento de los mismos. Aunque en dichos estudios se observa un descenso de marcadores séricos tumorales en los pacientes tratados con OCT, ensayos clínicos controlados en un amplio número de pacientes deben realizarse para establecer la eficacia de los análogos de la SS tanto en el aumento de la expectativa de vida de los pacientes como en el tipo de tumores respondedores al tratamiento. Otras aplicaciones terapéuticas de la octreótida

Psoriasis Weber et al206 describieron la relación entre concentraciones elevadas de GH y psoriasis, y en consecuencia se ha ensayado la SS y su análogo como tratamiento de la misma. La ausencia de psoriasis en los pacientes con acromegalia ha hecho pensar que otras alteraciones hormonales pueden ser factores influyentes en la patogenia de la psoriasis, entre ellas la sustancia P y el factor de crecimiento epidermal207. Se han obtenido buenos resultados clínicos con la perfusión i.v. de SS, con remisión completa o parcial hasta en un 80% de los pacientes; también se ha observado una disminución del dolor en pacientes con artropatía psoriásica208 y ha demostrado ser más efectiva en pacientes con psoriasis eritrodérmica o con grandes placas de psoriasis209,210. La mejoría clínica de las lesiones psoriásicas también aparece con la administración subcutánea de OCT aunque no se

modifiquen las concentraciones de GH207, pero son necesarios más estudios para identificar los tipos de psoriasis que mejor responden a la OCT211.

Síndrome poliquístico ovárico En el síndrome poliquístico ovárico están aumentadas las concentraciones séricas de hormona luteinizante y andrógenos que motivan desarreglos en la menstruación e infertilidad. Esto puede deberse a un hiperinsulinismo y la OCT actuaría por inhibición de la secreción de insulina212,213. Prevelic et al214 indican que la OCT puede beneficiar a estas pacientes con síndrome poliquístico ovárico y mejorar el tratamiento de la infertilidad si se administra junto a la gonadotropina coriónica humana. En este sentido, Goni et al213 estudiaron el efecto de la OCT (50 µg s.c., cada 12 h) o placebo durante un mes en 15 pacientes con síndrome poliquístico ovárico, tras la administración de gonadotropina coriónica humana durante 6 meses. Observaron una disminución significativa del tamaño ovárico de las pacientes tratadas y no hubo supresión de concentraciones de esteroides ováricos ni gonadotropinas; esta reducción ovárica es atribuible a la supresión de las concentraciones de insulina sin afectar a la tolerancia a la glucosa.

Tratamiento del dolor La SS es capaz de unirse a receptores morfínicos en el sistema nervioso central, comportándose como un agonistaantagonista215. Chrubasik et al216 han administrado SS por vía intratecal, intraventricular y epidural para el alivio del dolor en pacientes sometidos a cirugía y en pacientes oncológicos, obteniendo una potente acción analgésica, tanto en el dolor agudo como crónico de forma comparable a la morfina. La OCT puede tener un efecto analgésico por su capacidad de inhibir la secreción de sustancia P217. La OCT atraviesa pobremente la barrera hematoencefálica218 y los resultados analgésicos obtenidos tras su administración i.v. y s.c. no han sido eficaces219, lo que hace necesaria su administración directa dentro del sistema nervioso central. Penn et al220 administraron OCT (2,5 µg/h) intratecalmente, hasta un máximo de 20 µg/h, a 6 pacientes oncológicos durante 3 meses. La dosis de opiáceos oral requerida para controlar su dolor disminuyó en todos ellos, pero se desarrolló tolerancia a la OCT. La tolerancia cruzada de la OCT con la morfina no está demostrada220, e incluso Reverberi et al221 afirman que la perfusión epidural de OCT tiene efectos sinérgicos con la administración oral de morfina en pacientes con cáncer de próstata metastatizado. También la OCT se ha administrado para el tratamiento de pacientes con cáncer cervicofacial por vía intraventricular222 y en el tratamiento de la cefalea asociada a tumores hipofisarios223 con un excelente control del dolor. Todavía permanece por determinar el papel de la OCT en otros tipos de dolor.

Trasplantes de órganos La OCT ha sido utilizada para prevenir o disminuir las complicaciones de los trasplantes de órganos224,225, especialmente en el trasplante de páncreas226,227. Entre las complicaciones más frecuentes que acontecen tras la realización del trasplante pancreático se incluyen: dehiscencia de la anastomosis, pancreatitis, peritonitis, formación de abscesos y fístulas228. La OCT puede limitar estas complicaciones al inhibir la secreción pancreática exocrina229. Así, se observa un descenso de la concentración de amilasa en la secreción fistulosa

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pancreática tras la administración de OCT226, junto con una disminución del débito de la misma en pacientes trasplantados de páncreas230 o combinado de páncreas y riñón228. Igualmente se ha empleado la OCT para tratar la pancreatitis desarrollada en estos pacientes trasplantados observándose una disminución de la concentración de la amilasa sérica, urinaria y en el líquido peritoneal227. Las fístulas biliares observadas tras el trasplante hepático responden a la OCT con un descenso del 50% de su débito, aunque siempre es requerida la corrección de su obstrucción224. La administración de OCT ha conseguido el cierre parcial de un importante cortocircuito pulmonar en 2 pacientes cirróticos que requerían oxigenoterapia, permitiendo un mejor manejo de los mismos durante el trasplante hepático y no requirieron oxigenoterapia durante el postoperatorio231. Una limitación del empleo de la OCT en este tipo de pacientes es su interacción con la ciclosporina oral produciendo una disminución del 50% de los niveles de ciclosporina en sangre227,232, se piensa que dicha interacción se debe al disolvente aceitoso de la misma, dado que no se observa dicho fenómeno con el empleo de la ciclosporina intravenosa229.

Otras aplicaciones El control de la hipercalcemia observada en pacientes con feocromocitoma, hiperparatiroidismo y carcinoma de pulmón de células pequeñas se ha conseguido con OCT233-235. Aunque este fármaco puede inhibir la secreción de hormona paratiroidea, interferir la absorción de calcio o promover su excreción233, su mecanismo de acción es desconocido. Incluso la OCT tiene un efecto inhibidor sobre la síntesis y secreción de la calcitonina y sobre el crecimiento de las células C236. La OCT también ha sido utilizada en otras entidades patológicas como en la enfermedad de Ménétrièr237, hemorragia secundaria a angiodisplasia del intestino delgado238, polipeptidioma pancreático diseminado239, con resultados variables. Conclusión Numerosos trabajos apuntan que la OCT puede ser útil como tratamiento de un mayor número de entidades patológicas que las estrictamente aprobadas en nuestro país, las cuales son los tumores neuroendocrinos y los tumores gastroenteropancreáticos. La OCT puede constituir un complemento terapéutico en la diabetes mellitus insulinodependiente para estabilizar el control metabólico; tendría gran trascendencia si se confirmase su eficacia en el control de la microangiopatía diabética. En los niños con neisidioblastosis parece razonable el empleo de OCT antes de adoptar una decisión quirúrgica. La administración de OCT en pacientes afectados de pancreatitis (aguda o crónica) es controvertida, aunque puede disminuir tanto sus complicaciones como la incidencia del dolor. Queda por demostrar su utilidad en el tratamiento de fístulas enterocutáneas, aunque los buenos resultados obtenidos por distintos investigadores animan a continuar el estudio de su eficacia. Estudios multicéntricos demuestran la utilidad de la OCT en la profilaxis de fístulas tras resección pancreática. En cambio, no está indicada su administración en la profilaxis de las complicaciones derivadas de la realización de la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica. Cabe resaltar la utilización de la OCT en las hemorragias digestivas altas por rotura de varices esofágicas, no estando

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indicada su administración en las hemorragias debidas a úlcera péptica. Con OCT se han obtenido excelentes resultados en diversos procesos diarreicos, y su eficacia está comprobada en la diarrea asociada al síndrome de inmunodeficiencia adquirida. La OCT es eficaz en el control del síndrome de dumping, pero se requieren más estudios para valorar la seguridad del tratamiento prolongado con este fármaco. Despierta especial interés el empleo del análogo de la SS como procedimiento diagnóstico en tumores con un elevado número de receptores de SS mediante gammagrafía con 111 In-DTPA-OCT y queda abierto un amplio campo de investigación sobre el papel de los diferentes análogos de la SS en el tratamiento de los tumores que expresan dichos receptores.

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Brazeau P, Vale W, Burgus R. Hypothalamus peptide that inhibits the secretion of inmunoreactive pituitary growth hormone. Science 1973; 179: 77-79. 2. Shulkes A. Somatostatin: physiology and clinical applications. Baillieres Clin Endocrinol Metab 1994; 8: 215-236. 3. Reichlin S. Somatostatin (first of two parts). N Engl J Med 1983, 309: 1.495-1.501. 4. Reichlin S. Somatostatin (second of two parts). N Engl J Med 1983; 309: 1.556-1.563. 5. Harris AG. Somatostatin and somatostatin analogues: pharmacokinetics and pharmacodynamics effects. Gut 1994; 35 (Supl 3): 1-4. 6. Lamberts SWJ. A guide to the clinical use of somatostatin analogue SMS 201-995 (Sandostatin). Acta Endocrinol (Copenh) 1987; 286: 5466. 7. Marbach P, Briner U, Lemaire A, Schweitzer A, Terasaki T. From Somatostatin to Sandostatin®: Pharmacodynamics and Pharmacokinetics. Metabolism 1992; 41 (Supl 2): 7-10. 8. Astorga-Jiménez R. Análogos de la somatostatina: perspectivas actuales y futuras. Med Clin (Barc) 1989; 93: 508-515. 9. Bauer W, Briner U, Doepfner W. A very potent and selective octapeptide analogue of somatostatin with prolonged action. Life Sci 1982; 31: 1.133-1.140. 10. Tolis G, Malachtari S, Lekatsas N, Tissier S, Mollard M, De Rouge B. Supression of growth hormone secretion by BI M 23014 (betanaphthyl-D-Ala-Cys-Tyr- Trp-Lys- Val- Cys- Thr-NH2) delivered by pump of a slow release formulation (monthly inyections) in active acromegaly [resumen]. Kioto: International Congress Endocrinology, 1988; 02-21-106. 11. Caron P, Cogne M, Gusthiot-Joudet B, Wakim S, Catus F, Bayard F. Intramuscular injections of slow-release lanreotide (BIM 23014) in acromegalic patients previously treated with continuous subcutaneous infusion of ocreotide (SMS 201-995). Eur J Endocrinol 1995; 132: 320-325. 12. Johnson MR, Chowdrey HS, Thomas F, Grint C, Lightman SL. Pharmacokinetics and efficacy of the long-acting somatostatin analogue somatuline in acromegaly. Eur J Endocrinol 1994; 130: 229-234. 13. Kutz K, Nuesch E, Rosenthaler J. Pharmacokinetics of SMS 201-995 in healthy subjects. Scand J Gastroenterol 1986; 21 (Supl 11): 65-72. 14. Chanson P, Timsit J, Harris AG. Clinical pharmacokinetics of octreotide. Therapeutic applications in patients with pituitary tumors. Clin Pharmacokine 1993; 25: 375-391. 15. Kallivretakis N, Yetis A, Del Pozo E. Pharmacokinetics of SMS 201-995 in normal subjects and in patients with severe renal failure. Neuroendocrinol Lett 1985; 7: 92. 16. American Hospital Formulary Service Drug Information 1995. Bethesda: American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 1995; 2.160-2.162. 17. Physicians’ Desk Reference (49.a ed.). Montvale: Medical Economics Data Production Company, 1995; 2.188-2.190. 18. Stiles ML, Allen LV, Resztak KE, Prince SJ. Stability of octreotide acetate in polypropylene syringes. Am J Hosp Pharm 1993; 50: 2.3562.358. 19. Rosen GH. Potential incompatibility of insulin and octreotide in total parenteral nutrient solutions. Am J Hosp Pharm 1989; 46: 1.128. 20. Weeke J, Christensen SE, Orskov H, Kaal A, Pedersen MM, Illum P et al. A randomized comparison of intranasal and injectable octreotide administration in patients with acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1992; 75: 163-169.

F.J. CARRERA-HUESO ET AL.– APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA OCTREÓTIDA

21. Harris AG, Weeke J, Christensen SE, Kaal A, Illum P, Orskov H.Preliminary results with sandostatin nasal powder in acromegelic patients. Metabolism 1992; 41 (Supl 9): 72-75. 22. Londong W, Angerer M, Kutz K, Landgraf R, Londong V. Diminishing efficacy of octreotide (SMS 201-995) on gastric functions of healthy subjects during one-week administration. Gastroenterology 1989; 96: 713-722. 23. Dowling RH, Hussani SH, Murphy GM, Wass JA. Gallstones during octreotide therapy. Digestion 1993; 54 (Supl 1): 107-120. 24. Daughaday WH. Octreotide is effective in acromegaly, but often results in cholethiasis. Ann Intern Med 1990; 112: 159-160. 25. Grosman I, Simon D. Potential gastrointestinal uses of somatostatin and its synthetic analogue octreotide. Am J Gastroenterol 1990; 85: 1.061-1.072. 26. Comi RJ. Octreotide: a hormone for all diseases. Cleve Clin J Med 1990; 57: 37-39. 27. Arosio M, Bazzoni N, Ambrosil B, Faglia G. Acute hepatitis after treatment of acromegaly with octreotide [carta]. Lancet 1988; 2: 1.498. 28. Grandon JD, Schulman RH, Chapnick EK, Sepkowitz DV. Octreotideinduced acute pancreatitis in a patient with acquired inmunodeficiency syndrome. South Med J 1991; 84: 1.410-1.411. 29. Hanna WT, Maull KI. Sandostatin-induced thrombocytopenia [carta]. South Med J 1990; 83: 77. 30. Jonsson A, Manhem P. Octreotide and loss of scalp hair [carta]. Ann Intern Med 1991; 115: 913. 31. Nathanson L, Sochet A, Williams ME. Migratory thrombophlebitis during Sandostatin (SMS 201-995, Sandoz) therapy for malignant carcinoid syndrome. Invest New Drugs 1989; 7: 285-287. 32. Díez JJ, Salvador J, Gómez-Pan A. Aplicaciones actuales y nuevas perspectivas terapéuticas de los análogos de somatostatina. Endocrinología 1992; 39: 456-457. 33. Melmed S. Acromegaly. N Engl J Med 1990; 322: 966-979. 34. Ross DA, Wilson CB. Results of transsphenoidal microsurgery for growth hormone-secreting pituitary adenoma in a series of 214 patients. J Neurosurg 1988; 68: 854-867. 35. Eastman RD, Gordon P, Roth J. Conventional supervoltage irradiation is an effective treatment for acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1979; 48: 931-940. 36. Ezzat S, Snyder PJ, Young WF, Boyajy LD, Newman C, Klibanski A et al. Octreotide treatment of acromegaly: a randomized, multicenter study. Ann Intern Med 1992; 117: 711-718. 37. Vance ML, Harris AG. Long-term treatment of 189 acromegalic patients with the somatostatin analog octreotide. Results of the International Multicenter Acromegaly Study Group. Arch Intern Med 1991; 151: 1.573-1.578. 38. Jaffe CA, Barkan AL. Acromegaly. Recognition and treatment. Drugs 1994; 47: 425-445. 39. Lamberts SWJ, Reubi JC, Krenning EP. Somatostatin analogs in the treatment of acromegaly. Endocrinol Metab Clin North Am 1992; 21: 737-752. 40. Lucas-Morante T, García-Uría J, Estrada J, Saucedo G, Cabello A, Alcaniz J et al. Treatments of invasive growth hormone pituitary adenomas with long-acting somatostatin analog SMS 201-995 before transsphenoidal surgery. J Neurosurg 1994; 81: 10-14. 41. Wagenaar AH, Harris AG, Van der Lely AJ, Lamberts SW. Dynamics of the acute effects of octreotide, bromocriptine and both drugs in combination on growth hormone secretion in acromegaly. Acta Endocrinol Copenh 1991; 125: 637-642. 42. Halse J, Harris AG, Kvistborg A, Kjartansson O, Hanssen E, Smiseth O et al. A randomized study of SMS 201-995 versus bromocriptine treatment in acromegaly: clinical and biochemical effects. J Clin Endocrinol Metab 1990; 70: 1.254-1.261. 43. Barakat S, Melmed S. Reversible shrinkage of a growth hormone-secreting pituitary adenoma by a long-acting somatostatin analogue, octreotide. Arch Intern Med 1989; 149: 1.443-1.445. 44. Lamberts SW, Uitterlinder P, Del Pozo E. SMS 201-995 induces a continuous decline in circulating growth hormone and somatomedin-C levels during therapy of acromegalic patients for over two years. J Clin Endocrinol Metab 1987; 65: 703-710. 45. Koop BL, Harris AG, Ezzat S. Effect of octreotide on glucose tolerance in acromegaly. Eur J Endocrinol 1994; 130: 581-586. 46. Grunstein RR, Ho KK, Sullivan CE. Effect of octreotide, a somatostatin analog, on sleep apnea in patients with acromegaly. Ann Intern Med 1994; 121: 478-483. 47. Merola B, Cittadini A, Colao A, Ferone D, Fazio S, Sabatini D et al. Chronit treatment with the somastotatin analog octreotide improves cardiac abnormalities in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 1993; 77: 790-793. 48. Beckers A, Abs R, Mahler C, Vandalem JL, Pirens G, Hennen G et al. Thyrotropin-secreting pituitary adenomas: report of seven cases. J Clin Endocrinol Metab 1991; 72: 477-483. 49. McCutcheon IE, Weintraub BD, Oldfield EH. Surgical treatment of thyrotropin-secreting pituitary adenomas. J Neurosurg 1990; 73: 674683. 50. Lee EJ, Kim KR, Lim SK, Lee HC, Kim DI, Kim SH et al. Reduction in size of a thyrotrpin-secreting pituitary adenoma treated with octreotide acetate (somatostatin analog). Eur J Endocrinol 1994; 131: 109-112.

51. Lamberts SWJ, Uitterlinder P, Klijn JMG. The effect of the long-acting somatostatin analogue SMS 201-995 on ACTH secretion in Nelson’s syndrome and Cushing’s disease. Acta Endocrinol (Copenh) 1989; 120: 760-766. 52. De Rosa G, Testa A, Liberale I, Pirronti T, Granone P, Picciocchi A. Successful treatment of ectopic Cushing’s syndrome with the long-acting somatostatin analog octreotide. Exp Clin Endocrinol 1993; 101: 319-325. 53. Invitti C, De Martín M, Brunami A, Piolini M, Cavagnini F. Treatment of Cushing’s syndrome with the long-acting somatostatin analgue SMS 201-995 (Sandostatin). Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 32: 275-281. 54. Duquenne M, Dousset B, Weryha G, Fade-Schneller O, Duriez T, Anthoine D et al. Paradoxical effect of octreotide in neoplastic inappropriate corticotropin secretion [carta]. Lancet 1991; 338: 1.407-1.408. 55. Blanco C, Lucas T, Alcañiz J, Davila N, Serrano P, Barcelo B et al. Usefulness of thyrotropin-releasing hormone test, SMS 201-995, and bromocriptine in the diagnosis and treatment of gonadotropin-secreting pituitary adenomas. J Endocrinol Invest 1994; 17: 99-104. 56. Sadoul JL, Thyss A, Freychet P. Invasive mixed growth hormone/prolacting secreting pituitary tumour: complete shrinking by octreotide and bromocriptine, and lack of tumour growth relapse 20 months after withdrawal. Acta Endocrinol (Copenh) 1992; 126: 179-183. 57. Sassolas G, Serusclat P, Claustrat B, Trovillas J, Merabet S, Cohen R et al. Plasma alpha-subunit levels during the treatment of pituitary adenomas with the somatostatin analog (SMS 201-995). Horm Res 1988; 29: 124-128. 58. Gasperi M, Petrini L, Pilosu R, Nardi M, Marcello A, Mastio F et al. Octreotide treatment does not affect the size of most non-functioning pituitary adenomas. J Endocrinol Invest 1993; 16: 541-543. 59. Ducati A, Losa M, Fava E. Acute effects on visual function of a somatostatin analog (SMS 201-995) evaluated using a neurophysiological approach [resumen]. J Endocrinol Invest 1991; 14 (Supl 2): 120. 60. Mahler C, Verhelst J, De Longueville M, Harris A. Long-term treatment of metastatic medullary thyroid carcinoma with the somatostatin analogue octreotide. Clin Endocrinol (Oxf) 1990; 33: 261-269. 61. Vinik AI, Thompson N, Eckhauser F, Moattari AR. Clinical features of carcinoid syndrome and the use somatostattin analogue in its management. Acta Oncol 1989; 28: 389-402. 62. Kvols LK, Moertel CG, O’Connell MJ, Schutt AJ, Rubin J, Hahn RG. Treatment of the malignant carcinoid syndrome. Evaluation of a longacting somatostatin analogue. N Engl J Med 1986; 315: 663-666. 63. Vinik A, Maottari AR. Use of somatostatin analo in management of carcinoid syndrome. Dig Dis Sci 1989; 34 (Supl 3): 14-27. 64. Oberg K, Norheim I, Theodorsson E. Treatment of malignant midgut carcinoid tumours with a long-acting somatostatin octreotide. Acta Oncol 1991; 30: 503-507. 65. Hajarizadeh H, Ivancev K, Mueller CR, Fletcher WS, Woltering EA. Effective palliative treatment of metastatic carcinoid tumours with intraarterial chemotheapy/chemoembolization combined with octreotide acetate. Am J Surg 1992; 163: 479-483. 66. Joensuu H, Katka K, Kujari H. Dramatic response of a metastatic carcinoid tumor to a combination fo interferon and octreotide. Acta Endocrinol (Copenh) 1992; 126: 184-185. 67. Hurst RD, Modlin IM. The therapeutic role of the octreotide in the management of surgical disorders. Am J Surg 1991; 162: 499-507. 68. Annibale B, Delle-Fave G, Azzoni C, Corleto V, Camboni G, D’Ambra G et al. Three months of octreotide treatment decreases gastric acid secretion and argyrophil cell density in patients with Zollinger-Ellison syndrome and antral G-cell hyperfunction. Aliment Pharmacol Ther 1994; 8: 95-104. 69. Jockenhovel F, Lederbogen S, Olbricht T, Schmidt-Gayk H, Krenning EP, Lamberts SW et al. The long-acting somatostatin analogue octreotide alleviates symptoms by reducing posttranslational conversion of prepro-glucagon to glucagon in a patient with malignant glucagonoma, but does not prevent tumor growth. Clin Investig 1994; 72: 127-133. 70. Rosenbaum A, Flourie B, Chagnon S, Blery M, Modigliani R. Octreotide (SMS 201-995) in the treatment of metastatic glucagonoma: report of one case and review of the literature. Digestion 1989; 42: 116-120. 71. Yasunami Y, Funakoshi A, Ryu S Shinozaki H, Jimi A, Miyazaki K et al. In vitro release of vasoactive intestinal polypeptide and pancreatic polypeptide from human VIPoma cells and its inhibition by somatostatin analogue (SMS 201-995). Surgery 1994; 115: 713-717. 72. Glaser B, Rosler A, Halperin Y. Chronic treatment of a benign insulinoma using the long acting somatostatin analogue SMS 201-995. Isr J Med Sci 1990; 26: 1-2. 73. Debas HT, Gittes G. Somatostatin analogue therapy in functioning neuroendocrine gut tumors. Digestion 1993; 54 (Supl 1): 68-71. 74. Orskov H, Flyvbjerg A, Frystyk J, Ledet T, Moller N, Christensen SE et al. Octreotide and diabetes: theoretical and experimental aspects. Metabolism 1992; 41 (9 Supl 2): 66-71. 75. Davies RR, Turner SJ, Alberti KG, Johnston DG. Somatostatin analogues in diabetes mellitus. Diabet Med 1989; 6: 103-111. 76. Malerbi DA, De Camargo JW, Cesar FP, Wajchenberg BL. Acute effect of the somatostatin analogue SMS 201-995 on plasma glucose and triglycerides in insulin-dependent diabetic patients. Braz J Med Biol Res 1992; 25: 593-600. 77. Nosari I, Lepore G, Querci F, Maglio ML, Sileo F, Pagani G. Effects of a somatostatin derivated (SMS 201-995) on postprandial hyperglycemia

513

MEDICINA CLÍNICA. VOL. 106. NÚM. 13. 1996

78.

79.

80.

81. 82.

83.

84. 85. 86. 87. 88.

89. 90.

91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98.

99. 100. 101.

102. 103.

514

in insulin-dependent diabetics studies by means of a closed-loop device. J Endocrinol Invest 1989; 12: 413-417. Grossman LD, Shumak SL, George SR, Singer W, Zinman B. The effects of SMS 201-995 (sandostatin) on metabolic profiles in insulindependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1989; 68: 6367. Osei K, O’Dorisio TM, Malarkey WB, Cataland S. Continuous subcutaneous octreotide infusion: dose-response relationships between metabolic effects and octretoide clearance in patients with insulin-dependent (type I) diabetes. J Lab Clin Med 1991; 118: 56-64. Navascues I, Gil J, Pascau C, Senen D, Del Pozo E, Serrano-Ríos M. Effect of a long-acting somatostatin derivated SMS 201-995 (Sandostatin) on glucose homeostasis in type I diabetes mellitus. Horm Res 1988; 29: 92-94. Mallet B, Vialettes B, Haroche S, Escoffier P, Gastaut P, Taubert JP et al. Stabilization of severe proliferative diabetic retinopathy by long-term treatment with SMS 201-995. Diabete Metab 1992; 18: 438-444. Kirkegaard C, Norgaard K, Snorgaard O, Bek T, Larsen M, Lund-Andersen H. Effect of one year continous subcutaneous infusion of a somatostatin analogue, octreotide, on early retinopathy, metabolic control and thyroid function in type I (insulin-dependent) diabetes mellitus. Acta Endocrinol (Copenh) 1990; 122: 766-772. Serri O, Beauregard H, Brazeau P, Abribat T, Lambert J, Harris A et al. Somatostatin analogue, octreotide, reduces increased glomerular filtration rate and kidney size in insulin-dependent diabetes. JAMA 1991; 265: 888-892. Hoeldtke RD, Davis KM, Joseph J, Gonzales R, Panidis IP, Friedman AC. Hemodynamic effects of octreotide in patients with autonomic neuropathy. Circulation 1991; 84: 168-176. Nakabayashi H, Fujii S, Miwa U, Seta T, Takeda R. Marked improvement of diabetic diarrhea with the somatostatin analogue octreotide. Arch Intern Med 1994; 154: 1.863-1.867. Bello F, Falko JM, O’Dorisio TM, Osei K. The use of continuous subcutaneous octreotide infusion in brittle type I diabetic patients. Diabet Med 1991; 8: 385-387. Moore DF, Wood DF, Volans GN. Features, prevention and management of acute overdose due to antidiabetic drugs. Drug Saf 1993; 9: 218-229. Smith SS, Shulman DI, O’Dorisio TM, McClenathan DT, Borger JA, Bercu BB et al. Watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria syndrone in an infant: effect of the long-acting somatostatin analogue SMS 201995 on the disease and linear growth. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1987; 6: 710-716. Daneman D, Ehrlich RM. The enigma of persistent hyperinsulinemic hypoglucemia of infancy [editorial]. J Pediatr 1993; 123: 573-575. Leibowitz G, Glaser B, Higazi AA, Salameh M, Cerasi E, Landau H. Hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy (nesidioblastosis) in clinical remission: high incidence of diabetes mellitus and persistent beta-cell dysfunction at long-term follow-up. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80: 386-392. Buchler MW, Binder M, Friess H. Role of somatostatin and its analogues in the treatment of acute and chronic pancreatitis. Gut 1994; 35 (Supl 3): 15-19. Zsabo S, Usadel KH. Cytoprotection-organoprotection by somatostatin: gastric and hepatic lesions. Experientia 1982; 38: 254-256. D’Amico D, Favia G, Biasiato R, Casaccia M, Falcone F, Fersini M et al. The use of somatostatin in acute pancreatitis-results of a multicenter trial. Hepatogastroenterology 1990; 37: 92-98. Choi TK, Mok F, Zhan WH, Fan ST, Lai EC, Wong J. Somatostatin in the treatment of acute pancreatitis: a prospective randomised controlled trial. Gut 1989; 30: 223-227. Carballo F, Domínguez E, Fernández-Calvet L, Martínez-Pancorbo C, García A, De la Morena J. Is somatostatin useful in the treatment of acute pancreatitis? - A metaanalysis. Digestion 1991; 49: 12-13. Beechey-Newman N. Controlled trial of high-dose octreotide in treatment of acute pancreatitis. Evidence of improvement in disease severity. Dig Dis Sci 1993; 38: 644-647. Rosenberg L, Brown RA. Sandostatin in the management of nonendocrine gastrointestinal and pancreatic disorders: a preliminary study. Can Assoc Gen Surg 1991; 34: 223-229. Binder M, Uhl W, Friess H, Malfertheiner P, Buchler MW. Octreotide in the treatment of acute pancreatitis: results of a unicenter prospective trial with three different octreotide dosages. Digestion 1994; 55 (Supl 1): 20-23. Tulassay Z, Papp J. The effect of long-acting somatostatin analogue on enzyme changes after endoscopic pancreatography. Gastrointest Endosc 1991; 37: 48-50. Binmoeller KF, Harris AG, Dumas R, Grimaldi C, Delmont JP. Does the somatostatin analogue octreotide protect against ERCP induced pancreatitis? Gut 1992; 33: 1.129-1.133. Sternlieb JM, Aronchick CA, Retig JN, Dabezies M, Saunders F, Goosenberg E et al. A multicenter, randomized, controlled trial to evaluate the effect of prophylactic octreotide on ERCP-induced pancreatitis. Am J Gastroenterol 1992; 87: 1.561-1.566. Sarles H. Definitions and classification of pancreatitis. Pancreas 1991; 6: 470-474. Gullo L, Barbara L. Treatment of pancreatic pseudocysts with octreotide. Lancet 1991; 388: 540-541.

104. Morali GA, Braverman DZ, Shemesh D, Abramovitz Z, Jacobsohn WZ. Successful treatment of pancreatic pseudocyst with a somatostatin analogue and catheter drainage. Am J Gastroenterol 1991; 86: 515518. 105. D’Agostin HB, Van Sonnenberg E, Sánchez RB, Goodacre BW, Villaveiran RG, Lyche K. Treatment of pancreatic pseudocysts with percutaneous drainage and octreotide. Work in progress. Radiology 1993; 187: 685-688. 106. Segal I. Controversies in the management of pancreatic pseudocysts: alternative therapies to surgery. Gastroenterologist 1993; 1: 34-38. 107. Parekh D, Segal I. Pancreatic ascites and effusion. Risk factors for failure of conservative therapy and the role of ectreotide. Arch Surg 1992; 127: 707-712. 108. Rushforth JA, Beck JM, McMahon M, Puntis JW. Resolution of pancreatic ascites with octreotide. Arch Dis Child 1993; 68: 135-136. 109. Segal I, Parekh D, Lipishitz J, Gecelter G, Myburgh JA. Treatment of pancreatic ascites and external pancreatic fistulas with a long-acting somatostatin analogue (Sandostatin). Digestion 1993; 54 (Supl 1): 5358. 110. Kolts BE, Achem SR, Geller AJ. Somatostatin: a new approach to healing gastrointestinal fistulas. Hosp Formul 1992; 27: 1.028-1.039. 111. Scott NA, Finnegan S, Irving MH. Octreotide and postoperative fistulae: a controlled prospective study. Acta Gastroenterol Belg 1993; 56: 266270. 112. Nubiola-Calonge P, Badia JM, Sancho J, Gil MJ, Segura M, Sitges-Serra A. Blind evaluation of the effect of octreotide (SMS 201-995), a somatostatin analogue, on small-bowel fistula output. Lancet 1987; 2: 672-673. 113. Spiliotis J, Briand J, Gouttebel MC, Astre C, Louer B, Saint-Aubert B et al. Treatment of fistulas of the gastrointestinal tract with total parenteral nutrition and octreotide in patients with carcinoma. Surg Gynecol Obstet 1993; 176: 575-580. 114. Kocak S, Bumin C, Karayalcin K, Alacayir I, Aribal D. Treatment of external biliary, pancreatic and intestinal fistulas with a somatostatin analog. Dig Dis 1994; 12: 62-68. 115. Grosman I, Simon D. Potential gastrointestinal uses of somatostatin and its synthetic analogue octreotide. Am J Gastroenterol 1990; 85: 1.061-1.072. 116. Zinner MJ, Cameron JL. Pancreatic cutaneous fistulas. Surg Gynecol Obstet 1974; 138: 710-712. 117. Lansden FT, Adams DB, Anderson MC. Treatment of external pancreatic fistulas with somatostatin. Am Surg 1989; 55: 695-698. 118. Prinz RA, Pickleman J, Hoffman JP. Treatment of pancreatic cutaneous fistulas with a somatostatin analog. Am J Surg 1988; 155: 36-42. 119. Harwood DJ, Girotti MJ. Octreotide acetate to treat pancreatid fistula. Can J Hosp Pharm 1992; 45: 248-250. 120. Anand BS, Goodgame R, Graham DY. Pancreatic resection in man: effect of fasting, drugs, pancreatic enzymes, and somatostatin. Am J Gastroenterol 1994; 89: 267-270. 121. Saari A, Schroder T, Kivilaakso E, Kalima T, Lempinen M. Treatment of pancreatic fistulas with somatostatin and total parenteral nutrition. Scand J Gastroenterol 1989; 24: 859-862. 122. Buchler M, Friess H, Klempa I, Hermanek P, Sulkowski U, Becker H et al. Role of octreotide in the prevention of postoperative complications following pancreatic resection. Am J Surg 1992; 163: 125-130. 123. Bassi C, Falconi M, Lombardi D, Briani G, Vesentini S, Camboni-MG et al. Prophylaxis of complications after pancreatic surgery: results of a multicenter trial in Italy. Italian Study Group. Digestion 1994; 55 (Supl 1): 41-47. 124. Fiss H, Klempa I, Hermanek P, Sulkowski U, Uhl W, Beger HG et al. Prophylaxis of complications after pancreatic surgery: results of a multicenter trial in Germany. Digestion 1994; 55 (Supl 1): 35-40. 125. Spence RAJ. Surgical measures for active variceal bleeding. Gastrointest Endosc Clin Nort Am 1992; 2: 77-94. 126. Burroughs AK. Octreotide in variceal bleeding. Gut 1994; 35 (Supl 3): 23-27. 127. Vlavianos P, Gimson AE, Westaby D, Williams R. Balloon tamponade in variceal bleeding: use and misuse. BMJ 1989; 298: 1.158-1.159. 128. Freeman JG, Lishman AH, Cobden I, Record CO. Controlled trial of terlipressin («Glypressin») versus vasopressin in the early treatment of oesophagical varices. Lancet 1982; 2: 266-268. 129. Gimson AES, Westaby D, Hegarty J, Watwon A, Williams R. A randomized trial of vasopressin and vasopressin plus nitroglycerin vs vasopressin alone in the control of acute variceal hemorrhage. Hepatology 1986; 6: 410-413. 130. Williams SG, Westaby D. Management of variceal haemorrahge. BMJ 1994; 308: 1.213-1.217. 131. Jenkins SA, Barter JN, Snowden S, Whitehouse G, Shields R. The effects of somatostatin and SMS 201-995 on hepatic and systemic haemodynamics in patients with cirrhosis and portal hypertension. Fibrinolysis 1988; 2: 48-50. 132. Jaramillo JL, De la Mata M, Mino G. Somatostatin versus Segstaken ballonn tamponade for primary haemostasia of bleeding esophageal varices. A randomized pilot study. J Hepatol 1991; 12: 100-105. 133. Saari A, Klvilaakso E, Inberg M, Paakkonen M, Lahtinen J, Hockersted K et al. Comparison of somatostatin and vasopressin in bleeding esophageal varices. Am J Gastroenterol 1990; 85: 804-807. 134. Planas R, Quer JC, Boix J, Canet J, Armengol M, Cabre E et al. A pros-

F.J. CARRERA-HUESO ET AL.– APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LA OCTREÓTIDA

135. 136. 137. 138. 139. 140. 141. 142. 143. 144.

145.

146. 147. 148.

149. 150. 151. 152. 153. 154. 155. 156. 157.

158.

159. 160.

161. 162. 163.

pective randomized trial comparing somatostatin and sclerotherapy in the treatment of acute variceal bleeding. Hepatology 1994; 20: 370375. McKee R. A study of octreotide in esophageal varices. Digestion 1990; 45 (Supl 1): 60-65. Campisi C, Padula P, Peressini A, Boccardo F, Biraghi M, Casaccia M. Emorragie digestive alta. Confronto fra Terlipressina e Octreotide. Minerva Chir 1993; 48: 1.091-1.096. Silvain C, Carpentier S, Savtereau D. A randomized trial of glypressin plus transdermal nitroglycering versus octreotide in the control of acute variceal haemorrahge [resumen]. Hepatology 1991; 14: 133. Walker S, Kreichgauer HP, Bode JC. Terlipressin vs somatostatin in bleeding esophageal varices: a controlled; double-blind study. Hepatology 1992; 15: 1.023-1.030. Sung JJ, Chung SC, Lai CW, Chan FK, Leung JW, Yung MY et al. Octreotide infusion of emergency sclerotherapy for variceal haemorrhage. Lancet 1993; 342: 637-641. Cello JP, Chan MF. Octreotide therapy for variceal hemorrhage. Digestion 1993; 54 (Supl 1): 20-26. Ginés A, Salmerón JM, Ginés P, Jiménez W, Salo J, Piera C et al. Effects of somatostatin on renal function in cirrhosis. Gastroenterology 1992; 103: 1.868-1.874. Mozell EJ, Woltering EA, O’Dorisio TM. Non-endocrine applications of somatostatin and octreotide acatate: facts and flights of fancy. Dis Mon 1991; 37: 749-848. Balibrea JL, Torres AJ, Merlo FH, Suárez A, Lobato RF, Cuberes R. Somatostatin in the management of gastrointestinal hemorrhage: bleeding ulcers. Horm Res 1988; 29: 103-105. Coraggio F, Bertini G, Catalano A, Scarpato P, Gualdieri L. Clinical, controlled trial of somatostatin with ranitidine and placebo in the control of peptic hemorrhage of the upper gastrointestinal tract. Digestion 1989; 43: 190-195. Saperas E, Piqué JM, Pérez-Ayuso R, Fuster F, Terés J, Bordas JM et al. Somatostatin compared with cimetidine in the treatment of bleeding peptic ulcer without visible vessel. Aliment Pharmacol Ther 1988; 2: 153-159. Somerville KW, Henry DA, Davies JG, Hine KR, Haekey CJ, Langman MJ. Somatostatin in treatment of haematemesis and melaena. Lancet 1985; 1: 130-132. Olsen JA, Loud FB, Christiansen J. Inhibition of meal stimulatedgastric acid secretion by an octapeptide somatostatin analogue SMS 201-995. Gut 1987, 28: 464-467. Jenkins SA, Taylor BA, Nott DM, Ellebogen S, Haggie J, Shields R. Management of massive upper gastrointestinal haemorrhage from multiple sites of peptic ulceration with somatostatin and octreotide-a report of five cases. Gut 1992; 33: 404-407. Christiansen J, Ottenjann R, Von Arx F. Placebo-controlled trial with the somatostatin analogue SMS 201-995 in peptic ulcer bleeding. Gastroenterology 1989; 97: 568-574. Cook DJ, Guyatt GH, Salena BJ, Laine JA. Endoscopy therapy for acute nonvariceal upper gastrointestinal hemorrhage: a meta-analysis. Gastroenterology 1992: 102: 139-148. Gattuso JM, Kamm MA. Adversive effects of the drugs in the management of constipation and diarrhoea. Drug Saf 1994; 10: 47-65. Farthing MJ. Octreotide in the treatment of refractory diarrhoea and intestinal fistulae. Gut 1994; 35 (Supl 3): 5-10. Harris AG. Octreotide in the treatment of disorders gastrointestinal tract. Drug Investigation 1992; 4 (Supl 3): 1-54. Rosen GH. Somatostatin and its analogs in the short bowel syndrome. Nutr Clin Pract 1992; 7: 81-85. Ladefoged K, Christensen KC, Henghoj J, Jarnum S. Effect of a long acting somatostatin analogue SMS 201-995 on jejunostomy effluents in patients with severe short bowel syndrome. Gut. 1989; 30: 943-949. Cooper JC, Williams NS, King RF, Woltering EO, Williams S, Rice D. Effects of a long-acting somatostatin analogue in patients with severe ileostomy diarrhoea. Br J Surg 1986; 73: 128-131. Nightingale JMD, Walker ER, Burnham WR, Farthing MJG, Lenard-Jones JE. Octreotide (a somatostatin analogue) improves the quality of life in some patients with a short intestine. Aliment Pharmacol Therap 1989; 3: 367-373. Rodrigues CA, Lennard-Jones JE, Thompson DG, Farthing MJ. The effect of octreotide, soy polysaccharide, codeine and loperamide on nutrient, fluid and electrolyte absorption in the short-bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther 1989; 3: 159-169. Grosman I, Simon D. Potential gastrointestinal uses of somatostatin and its synthetic analogue octreotide. Am J Gastroenterol 1990; 85: 1.061-1.072. Kusuhara K, Kusunoki M, Okamoto T, Sakanoue Y, Utsunomiya J. Reduction of the effluent volume in high-output ileostomy patients by a somatostatin analogue, SMS 201-995. Int J Colorectal Dis 1992; 7: 202-205. Sharkey MF, Kadden ML, Stabile BE. Severe posthemicolectomy diarrhea: evaluation and treatment with SMS 201-995. Gastroenterology 1990; 99: 1.144-1.148. Neef B, Horing E, Von-Gaisberg U. Successful treatment of a life-threatening ileostomy diarrhea with the somatostatin analog octreotide. Dtsch Med Wochenschr 1994; 119: 869-874. Cullen JJ, Eagon JC, Kelly KA. Gastrointestinal peptide hormone during

164. 165.

166. 167. 168.

169. 170. 171. 172. 173. 174.

175. 176.

177. 178. 179. 180. 181. 182. 183. 184. 185. 186. 187. 188. 189. 190. 191. 192. 193.

postoperative ileus. Effect of octreotide. Dig Dis Sci 1994; 39: 1.1791.184. O’Keefe SJ, Peterson ME, Fleming CR. Octreotide as an adjunct to home parenteral nutrition in the management of permanent end-jejunostomy syndrome. JPEN 1994; 18: 26-34. O’Keefe SJ, Haymong MW, Bennet WM, Oswald B, Nelson DK, Shorter RG. Long-acting somatostatin analogue therapy and protein metabolism in patients with jejunostomies. Gastroenterology 1994; 107: 379388. Gaginella TS, O’Dorisio TM. Octreotide: entering the new era of peptidomimetic theraphy [editorial]. Drug Intell Clin Pharm 1988; 22: 154155. Friedman LS. Somatostatin therapy for AIDS diarrhea: muddy waters. Gastroenterology 1991; 101: 1.446-1.448. Ruff MR, Martin BM, Ginns EI, Farrar WL, Pert CB. CD4 receptor binding peptides that block HIV infectivity cause human monocyte chemotaxis. Relationship to vasoactive intestinal polypeptide. FEBS Lett 1987; 211: 17-22. Manfredi R, Vezzadini P, Fanti MP, Chiodo F. Vasoactive intestinal polypeptide (VIP) secretion and refactory diarrhea in patients with AIDS or AIDS-related complex. Scan J Infect Dis 1994; 26: 55-57. Cello JP, Grendell JH, Basuk P, Simon D, Weiss L, Wittner M et al. Effects of octreotide on refractory AIDS-associated diarrhea. A prospective, multicenter clinical trial. Ann Intern Med 1991; 115: 705-710. Fanning M, Monte M, Sutherland LR, Broadhead M, Murphy GF, Harris AG. Pilot Study of sandostatin (octreotide) therapy of refractory HIV-associated diarrhea. Dig Dis Sci 1991; 36: 476-480. Romeu J, Miro JM, Sirera G, Mallolas J, Arnal J, Valls ME et al. Efficacy of octreotide in the management of chronic diarrhoea in AIDS. AIDS 1991; 5: 1.495-1.499. Kreinik G, Burstein O, Landor M, Bernstein L, Weiss LM, Wittner M. Successful management of intractable cryptosporidial diarrhea with intravenous octreotide, a somatostatin analogue. AIDS 1991; 5: 765-767. Petrelli NJ, Rodríguez-Bigas M, Rustum Y, Herrera L, Creaven P. Bowel rest, intravenous hydration, and continuous high-dose infusion of octreotide acetate for the treatment of chemotherapy-induced diarrhea in patients with colorectal carcinoma. Cander 1993; 72: 1.543-1.546. Cascinu S, Fedeli A, Fedeli SL, Catalano G. Control of chemotherapyinduced diarrhea with octreotide. A randomized trial with placebo in patients receiving cisplatin. Oncology 1994; 51: 70-73. Bianco JA, Higano C, Singer J, Appelbaum FR, McDonald GB. The somatostatin analog octreotide in the management of the secretory diarrhea of the acute intestinal graft-versus-host disease in a patient after bone marrow transplantation. Transplantation 1990; 49: 1.194-1.195. Ogbonnaya KI, Arem R. Diabetic diarrhea: pathophysiologic, diagnosis, and management. Arch Intern Med 1990; 150: 262-267. Dudl RJ, Anderson DS, Forsythe AB, Ziegler MG, O’Dorisio TM. Treatment of diabetic diarrhea and ortostatic hypotension with somatostatin analogue octreotide. Am J Med 1987; 83: 584-588. Mourad FH, Gorard D, Thillainayagam AV, Colins-Jones D, Farthing MJG. Effective treatment of diabetic diarrhoea with the somatostatin analogue, octreotide. Gut 1992; 33: 1.578-1.580. Yam LY, Oropilla SB. Octreotide for diarrhea in amyloidosis [carta]. Ann Intern Med 1991; 115: 577. Soudah HC, Hasler WL, Owyang CH. Effect of octreotide on intestinal motility and bacterial overgrowth in scleroderma. N Engl J Med 1991; 325: 1.461-1.467. Lamers CBHW, Bijlstra AM, Harris AG. Octreotide, a long-acting somatostatin analog, in the management of postoperative dumping syndrome. An update. Dig Dis Sci 1993; 38: 359-364. Miller TA. Treatment of severe postgastrectomy dumping with a longacting somatostatin analog: is effective management finally available? Gastroenterology 1991; 101: 1.129-1.130. Primrose JN. Octreotide in the treatment of the dumping syndrome. Digestion 1990; 45 (Supl 1): 49-59. Geer RJ, Richards WO, O’Dorisio TM, Woltering EO, Williams S, Rice D et al. Efficacy of octreotide acetate in treatment of severe postgastrectomy dumping syndrome. Ann Surg 1990; 212: 678-687. Gray JL, Debas HT, Mulvihill SJ. Control of dumping symptoms by somatostatin analogue in patients after gastric surgery. Arch Surg 1991; 126: 1.231-1.236. Behrns KE, Sarr MG. Diagnosis and management of gastric emptying disorders. Adv Surg 1994; 27: 233-235. Mackie CR, Jenkins SA, Hartley MN. Treatment of severe postvagotomy/postgastrectomy symptoms with the somatostatin analogue octreotide. Br J Surg 1991; 78: 1.338-1.343. Mercadante S, Spoldi E, Caraceni A, Maddaloni S, Simonetti MT. Octreotide in reveling gastrointestinal symptoms due to bowel obstruction. Palliat Med 1993; 7: 295-299. Khoo D, Hall E, Motson R, Riley J, Denman K, Waxman J. Palliation of malignant intestinal obstruction using octreotide. Eur J Cancer 1994; 30: 28-30. Schally AV. Oncological applications of somatostatin analogues. Cancer Res 1988; 48: 6.977-6.985. Manni A. Somatostatin an growth hormone regulation in cancer. Biotherapy 1992; 4: 31-36. Fassler JE, Highes JH, Titterington L, Woltering EA, Barnie R. Somatostatin analog: an inhibitor of angiogenesis? Clin Res 1988; 36: 869.

515

MEDICINA CLÍNICA. VOL. 106. NÚM. 13. 1996

194. Reubi JC, Krenning EP, Lamberts SWJ, Kvols L. Somatostatin receptors in malignant tissues. J Steroid Biochem Mol Biol 1990; 37: 1.0731.077. 195. Weckbecker G, Raulf F, Stolz B, Bruns C. Somatostatin analogs for diagnosis and treatment of cancer. Pharmacol Thr 1993; 60: 245-264. 196. Reubi JC, Schaer JC, Waser B, Mengod G. Expression and localization of somatostatin receptor SSTR1, SSTR2, and SSTR3 messeger RNAs in primary human tumors using in situ hybridization. Cancer Res 1994; 54: 3.455-3.459. 197. Breeman WA, Hofland LJ, Van-der-Pluijm M, Van-Koetsveld PM, DeJong M, Setyono-Han B et al. A new radiolabelled somatostatin analogue [111In-DTAP-D-Phe1]RC-160: preparation, biological activity, receptor scintigraohy in rats and comparation with [111In-DTPA-D-PHe 1]octreotide. Eur J Nucl Med 1994; 21: 328-335. 198. Reubi JC, Laissue J, Waser B, Horisberger U, Schaer JC. Expression of somatostatin receptors in normal, inflamed, and neoplastic human gastrointestinal tissues. Ann N Y Acad Sci 1994; 733: 122-137. 199. Krenning EP, Kwekkeboom DJ, Reubi JC, Van-Hagen PM, Van-Eijck CH, Oei HY et al. 111In-octreotide scintigraphy in oncology. Metabolisem 1992; 41(9 Supl 2): 83-86. 200. Bombardieri E, Crippa F, Cataldo I, Chiti A, Seregni E, Soresi E et al. Somatostatin receptor imaging of small cell lung cancer (SCLC) by means of 111In-DTPA octreotide scintigraphy [resumen]. Eur J Cancer 1995; 31: 184-188. 201. Van-Eijck CH, Krenning EP, Bootsma A, Oei HY, Van-Pel R, Lindemans J et al. Somatostatinreceptor scintigraphy in primary breast cancer. Lancet 1994; 343: 640-643. 202. Verhelst J, De Longueville M, Ongena P, Denis L, Mahler C. Octreotide in advanced prostatic cancer relapsing under hormonal treatment. Acta Urol Belg 1994; 62: 83-88. 203. Weckbecker G, Tolcsvai L, Liu R, Bruns C. Preclinical studies on the anticancer activity of the somatostatin analog octreotide (SMS 201995). Digestion 1993; 54 (Supl 1): 98-103. 204. Rieu M, Rosilio M, Richard A, Vannetzel JM, Kunhn JM. Paradoxical effect of somatostatin analogues on the ectopic secretion of corticotropin in two cases of small cell carcinoma. Horm Res 1993; 39: 207-212. 205. Ebert M, Fires H, Berger HG, Buchler MW. Role octreotide in the treatment of pancreatic cancer. Digestion 1994; 55 (Supl 1): 48-51. 206. Weber G, Klughardt G, Neidhardt M. Psoriasis and human growth hormone: aetilogy and therapy. Arch Dermatol Res 1981; 270: 361-365. 207. Camisa C, Maceyko RF, O’Dorisio TM, Schacht GE, Mekhjian HS. Treatment of psoriasis with long-term administration of somatostatin analog 201-995. J Am Acad Dermatol 1989; 21: 139-141. 208. Weder G, Klughardt G, Neidhardt M, Galle K, Frey H, Geiger A. Treatment of psoriasis with somatostatin. Arch Dermatol Res 1982; 272: 31-36. 209. Matucci-Cerinic M, Lotti T, Cappugi P, Boddi V, Fattorini L, Panconesi E. Somatostatin treatment of psoriatic arthritis. In J Dermatol 1988; 27: 56-58. 210. Matucci-Cerinic M, Pignone A, Lotti T, Partsch G, Livi R, Cagnoni M. Golds salts and somatostatin: a new combine analgesic treatment for psoriatic arthritis. Drugs Exp Clin Res 1992; 18: 53-61. 211. Camisa C, Mehle AL, Benedetto E. A somatostatin analogue (octreotide acetate) vs. placebo in the treatment of psoriasis [resumen]. Clin Res 1989; 37: 968. 212. Prevelic GM, Wurzburger MI, Balint-Peric L. The effect of somatostatin analogue octreotide (Sandostatin) on luteinizing hormone and ovarian steroids in insulin-dependent diabetic women without residual insulin secretion. Gynecol Endocrinol 1992; 6: 259-263. 213. Goni MH, Markussi V, Tolis G. Octreotide effects on ovarian morphology in insulin-resistant PCOS patients followinf six-moths decapeptyl treatment. Am J Reprod Immunol 1994; 31: 104-111. 214. Prevelic GM, Wurzburger MI, Balint-Peric L, Hardiman P, Okolo S, Maletic D et al. Effects of somatostatin analogue, octreotide, in policystic ovary syndrome. Metabolism 1992; 41 (Supl 9): 76-79. 215. Terenius L. Somatostatin and ACTH are peptides with partial antagonist-like selectivity for opiate receptors. Eur J Pharmacol 1976, 38: 211-213. 216. Chrubasik J, Meynader J, Blond S. Somatostatin, a potent analgesic. Lancet 1984; 2: 19.

516

217. Harris AG. Future medical prospects for Sandostatin. Metabolism 1990; 39 (Supl 9): 180-185. 218. Jaehde U, Maserreuw R, De-Boer AG, Fricker G, Nagelkerke JF, Vonderscher J et al. Quantification and visualization of the transport of octreotide, a somatostatin analogue, across monolayers of cerebrovascular endothelial cells. Pharm Res 1994; 11: 442-448. 219. De Conno F, Saita L, Ripamonti C, Ventafrida V. Subcutaneous octreotide in the treatment of pain in advanced cancer patients. J Pain Symptom Manage 1994; 9: 34-38. 220. Penn RD, Paice JA, Kroins JS. Octreotide: a potent new nonopiate analgesic for intrathecal infusion. Pain 1992; 49: 13-19. 221. Reverberi C, Artioli F, Di Donato C, Guaitoli T, Carapezzi C. Associazione morfina solfato per os-octreotide in peridurale continua nel dolore oncologico. Descrizione di un caso clinico. Minerva Anestesiol 1993; 59: 463-465. 222. Candrina R, Galli G. Intraventricular octreotide for cancer pain [carta]. J Neurosurg 1992; 76: 336-337. 223. Webb SM, Cabezas R, Montañés R, De Leiva A. Efecto analgésico de un análogo de la somatostatina, SMS 201-995, sobre la cefalea asociada a tumor hipofisario. Med Clin (Barc) 1989; 93: 501-502. 224. Railo M, Salmela K, Isoniemi J, Kyllonen L, Hockerstedt K. Use of somatostatin in biliary fistulas of transplanted liver. Transplant Proc 1992; 24: 391-393. 225. Ikoma A, Nakada K, Suzuki T, Nakamura K, Reynolds JC, Todo S et al. Gastrointestinal motility in the immediate postoperative period after intestinal transplantation, with special reference to acute rejection. Transplant Proc 1994; 26: 1.657-1.658. 226. Basadonna G, Fox U, Ribaldone G, Lanzetta M, Corti D, Elli A et al. The use of SMS 201-995, a somatostatin analog, in pancreas transplantation. Transplant Proc 1990; 22: 602-603. 227. Stratta RJ, Taylor RJ, Lowell JA, Bynon JS, Cattral M, Langnas AN et al. Selective use of Sandostatin in vascularized pancreas transplantation. Am J Surg 1993; 166: 598-605. 228. Sutherland DER. Pancreas and islets transplantation. II. Clinical trials. Diabetologia 1981; 20: 435-450. 229. Rosenberg L, Dafoe DC, Schwarz R, Campbell DA Jr. Turcotte JG, Tsai ST et al. Administration of somatostatin analog (SMS 201-995) in the treatment of a fistula occurring after pancreas transplantation. Interference with cyclosporine immunosuppression. Transplantation 1987; 43: 764-766. 230. Friman S, Wingren U, Asztely M, Persson H, Karlberg I. Extreme hypercholeresis in a patient with a transplanted liver reduced by treatment with somatostatin. Transplant Proc 1992; 24: 394-395. 231. Salem O, Dindzans VJ, Freeman J, O’Dorisio T, Ruthardt F, Van Thiel DH. Liver transplantation following preoperative closure of intrapulmonary shunt. J Okla State Med Assoc 1994; 87: 53-55. 232. Cooper MM, Wright FH, Smith JL, Corry RJ. Successful treatment of a high-output fistula with a somatostatin analogue following pancreas transplantation. Transplant Proc 1989; 21: 3.738-3.741. 233. Danier PM. Octreotide acetate therapy for hypercalcemia complicating small cell carcinoma of the lug. South Med J 1991; 84: 1.250-1.254. 234. Miller D, Edmonds MW. Hypercalcemia due to hyperparathyroidism treated with a somatostatin analogue. Can Med Assoc J 1991; 145: 227-228. 235. Harrinson M, James N, Broadley K, Bloom SR, Armour R, Wimalawansa S et al. Somatostatin analogue treatment for malignant hypercalcemia. BMJ 1990; 300: 1.313-1.314. 236. Mekonen Y, Raue F, Zink A, Ziegler R. Long-term exposure to SMS 201-995 inhibits proliferation and calcitonin realise in neoplasic Ccells. Horm Metab Res 1993; 25: 528-531. 237. Yeaton P, Frierson HF. Octreotide reduces enteral protein losses in Menetrier’s disease. Am J Gastroenterol 1993; 88: 95-98. 238. Rossini FP, Arrigoni A, Pennazio M. Octreotide in the treatment of bleeding due to angiodysplasia of the small intestine. Am J Gastroenterol 1993; 88: 1.424-1.427. 239. Sakai H, Kodaira S, Ono K, Maekawa S, Yamane M, Shaura K et al. Disseminated pancreatic polypeptidioma. Intern Med 1993; 32: 737741.