Archivos de Bronconeumología de

La vacuna antineumocócica conjugada en la patología respiratoria

Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)

VOLUMEN 1 · NÚMERO 3 · AÑO 2014

Órgano Oficial de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica SEPAR

Junta Directiva de SEPAR

Comité Editorial

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Miembro de la Asociación de Prensa Profesional. Sección Ciencias de la Salud.

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Sumario Año 2014 Volumen 1 - Número 3

La vacuna antineumocócica conjugada en la patología respiratoria iv Prólogo 109 La infección neumocócica y la prevención antineumocócica en la patología respiratoria 109 Patogenia 110 Incidencia de la ENI 111 Incidencia de la neumonía 111 Resistencia a los antibióticos 112 Tipos de vacuna 113 Recomendaciones de la vacunación antineumocócica 118 Papel de Streptococcus pneumoniae en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 119 Agudizaciones de la EPOC y Streptococcus neumoniae 119 Neumonía neumocócica en la EPOC 119 Vacunación antineumocócica en la EPOC 120 Recomendaciones de las guías de práctica clínica (GPC) 122 Vacunación antineumocócica en pacientes con comorbilidades 123 Abuso de ingesta de alcohol 125 Hepatopatía 125 Enfermedad renal crónica 125 Enfermedades respiratorias crónicas 126 Enfermedades cardiovasculares 126 Enfermedad neumocócica invasiva y diabetes mellitus 126 Estados de inmunosupresión 126 Infección por el VIH 127 Asplenia 127 Enfermedades autoinmunes 127 Trasplante de órgano sólido 128 Trasplante de células hematopoyéticas 128 Pacientes portadores de implantes cocleares 128 Fístulas de líquido cefalorraquídeo (LCR) 132 Vacunación antineumocócica en fumadores 132 El tabaquismo como factor de riesgo de padecimiento de infección por neumococo 133 Estudios clínico-epidemiológicos que relacionan tabaquismo con infección por neumococo 134 Recomendaciones para la vacunación antineumocócica en fumadores

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Prólogo La enfermedad neumocócica condiciona una importante morbimortalidad y, con una cifra de muertes anuales superior a 1,5 millones, ha sido catalogada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) como la primera causa de muerte prevenible con vacunación. Sin duda, la mortalidad es mayor en los casos definidos como enfermedad neumocócica invasiva (ENI), es decir, aquellos en los cuales se demuestra bacteriemia o un cultivo positivo en cualquier líquido estéril, pero también es relevante en ausencia de esta condición. Así, si la mortalidad por neumonía neumocócica bacteriémica, que constituye entre el 60 y el 85% de la ENI, puede llegar a una mortalidad de hasta el 30% dependiendo de las características del paciente, la mortalidad en la no invasiva se sitúa entre el 1 y el 5%. Estas cifras son sin duda muy importantes, pero no contemplan una morbilidad neumocócica fundamental dentro de las enfermedades respiratorias, como es el caso de las exacerbaciones infecciosas de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), en las que el neumococo es el segundo patógeno más frecuentemente implicado y que juegan un papel fundamental en la mortalidad de la enfermedad. Ya hemos mencionado que la enfermedad neumocócica puede ser prevenida mediante la utilización de vacunas, cuya historia se remonta a la primera década del siglo xx, aunque es a partir de los años ochenta cuando su uso adquiere particular relevancia, sobre todo con la aparición de la vacuna polisacárida 23-valente, la que más serotipos cubre pero que, sin embargo, resulta de menor eficacia en los sujetos de riesgo. Además, esta vacuna no determina memoria inmune y desarrolla tolerancia, lo que limita su eficacia a medio plazo. El desarrollo de las vacunas conjugadas, que implican a las células T en el mecanismo de desarrollo de inmunidad, ha resuelto este problema y mejorado los resultados, de manera que a fecha de hoy es la vacuna conjugada 13-valente la que se recomienda como de elección para todos los grupos de población, complementada por la polisacárida 23-valente en los grandes inmunodeprimidos. Son los sujetos inmunodeprimidos los más susceptibles de desarrollar ENI y, por tanto, los más tributarios de vacunación. Esta situación incluye fundamentalmente sujetos con asplenia, con tumores hematopoyéticos, trasplantados, con enfermedades neoformativas o inmunológicas en tratamiento con quimioterapia o inmunosupresores, con infección por VIH, con enfermedad reumatológica o digestiva inflamatoria autoinmune y con enfermedad renal crónica en estadios 4 y 5. Pero junto a estos también se han identificado otros grupos de riesgo en sujetos inmunocompetentes, fundamentalmente los que presentan enfermedad respiratoria crónica, enfermedad hepática crónica, enfermedad cardiovascular crónica, diabetes mellitus, tabaquismo y abuso de alcohol. Aunque actualmente en nuestro país la vacuna conjugada solo es financiada por el sistema nacional de salud en la población inmunodeprimida, en el consenso publicado en el año 2013 por diecisiete sociedades

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científicas, entre las cuales se encontraba SEPAR, se recomienda la vacunación antineumocócica para todos los grupos mencionados. Junto a este consenso, nuestra sociedad tiene publicada también la primera guía de recomendaciones para la vacunación antineumocócica en fumadores. El documento que ahora se presenta pretende complementar el consenso mencionado, mediante una revisión exhaustiva de la evidencia científica disponible que permita afianzar las recomendaciones de SEPAR para la indicación de la vacuna neumocócica en la población general, en los grupos de riesgo y, dentro de estos, en aquellos que constituyen una de las dianas más importantes para la prevención dentro del ámbito de nuestra especialidad: enfermos crónicos, con particular énfasis en los que presentan enfermedad pulmonar obstructiva crónica y en fumadores. El documento ha sido coordinado por la directora del Comité Científico de la Sociedad y elaborado en colaboración con expertos de las tres áreas de trabajo de SEPAR directamente implicadas, como son la de EPOC, la de Infección Respiratoria y la de Tabaquismo. El resultado es una revisión que recoge la evidencia más actual y permite establecer las recomendaciones de vacunación en forma clara y ajustada a la práctica clínica diaria, objetivo último de este documento.

Pilar de Lucas Ramos Presidenta de SEPAR

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Año 2014 Volumen 1 - Número 3

La vacuna antineumocócica conjugada en la patología respiratoria Coordinadora: Dra. Inmaculada Alfageme Michavila Departamento de Medicina. Universidad de Sevilla. Unidad de Gestión Clínica de Neumología. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla, España

La infección neumocócica y la prevención antineumocócica en la patología respiratoria –– Inmaculada Alfageme Michavilaa –– Jessica Hilares Verab a Departamento de Medicina. Universidad de Sevilla. Unidad de Gestión Clínica de Neumología. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla, España b Unidad de Gestión Clínica de Neumología. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla, España

Papel de Streptococcus pneumoniae en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) –– Bernardino Alcázar Navarretea –– Juan Antonio Riesco Mirandab a Servicio de Neumología. AIG de Medicina. Hospital de Alta Resolución de Loja. Granada, España b Servicio de Neumología. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres, España

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Vacunación antineumocócica en pacientes con comorbilidades –– Francisco Sanz Herreroa,d –– Ane Uranga Echeverríab,d –– José María García Garcíac,d a Servicio de Neumología. Consorci Hospital General Universitari de València. Valencia, España  b Servicio de Neumología. Hospital de Galdakao-Usansolo. Vizcaya, España c Servicio de Neumología. Hospital San Agustín. Avilés, España d Área de Tuberculosis e Infecciones Respiratorias (TIR) de SEPAR. Barcelona, España Francisco Sanz Herrero y Ane Uranga Echeverría han contribuido en igual manera en la redacción de este artículo, por lo cual ambos deben ser considerados de igual forma como primeros firmantes del mismo.

Vacunación antineumocócica en fumadores –– Carlos A. Jiménez-Ruiza –– Segismundo Solano Reinab a Unidad Especializada en Tabaquismo. Madrid, España b Servicio de Neumología. Hospital Gregorio Marañón. Madrid, España

La infección neumocócica y la prevención antineumocócica en la patología respiratoria Autoras Inmaculada Alfageme Michavilaa, Jessica Hilares Verab a Departamento de Medicina. Universidad de Sevilla. Unidad de Gestión Clínica de Neumología. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla, España b Unidad de Gestión Clínica de Neumología. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla, España

Correspondencia Inmaculada Alfageme Departamento de Medicina. Universidad de Sevilla. Unidad de Gestión Clínica de Neumología. Hospital Universitario Virgen de Valme. Sevilla, España. Avda. Bellavista s/n. 41014 Sevilla, España Tel.: +34 95 501 53 81. E-mail: [email protected]

RESUMEN La infección neumocócica constituye un importante problema de salud pública a nivel mundial. Continúa teniendo una elevada morbimortalidad, sobre todo en niños pequeños y en mayores de 65 años. Entre las condiciones médicas que favorecen esta infección se encuentran algunas enfermedades respiratorias propiamente dichas, además de las situaciones de inmunodepresión que tienen muchos de nuestros enfermos: neoplásicos en tratamientos de quimioterapia, trasplantados, etc. En adultos, la forma más frecuente de infección es la neumonía, lo que le da particular relevancia en nuestra práctica diaria. La neumonía se presenta en su mayor parte como no bacteriémica. Por otra parte, las resistencias a antibióticos de los neumococos siguen estando presentes, y sobre todo la resistencia a macrólidos puede ser un problema clínico. Se dispone de una vacuna polisacárida para su prevención, que no ha demostrado eficacia en las formas no invasivas de infección ni tampoco ha demostrado modificación de la tasa de portadores. Recientemente se ha comercializado la vacuna conjugada antineumocócica 13-valente, que incluye a los serotipos con mayor relevancia clínica en adultos y que, tal como se ha visto tras la introducción de la vacuna conjugada heptavalente, tendría efecto sobre los portadores y sobre las infecciones no invasivas, incluyendo la neumonía. El 80% de las cepas resistentes a penicilina o a macrólidos se concentra en seis serotipos, todos ellos incluidos en la vacuna conjugada 13-valente, por lo que su uso podría ser una herramienta eficaz en la lucha contra las resistencias a los antibióticos.

INTRODUCCIÓN La enfermedad invasora causada por el Streptococcus pneumoniae (neumococo) constituye un importante problema de salud pública debido a su morbimortalidad. Las tasas más elevadas se encuentran en lactantes, niños pequeños y personas mayores de 65 años. El neumococo ocasiona anualmente alrededor de 1,2 millones de muertes en niños1; el número de muertes atribuible al neumococo en ancianos, en pacientes con SIDA y otros estados de inmunosupresión, y en personas con comorbilidades es difícil de cuantificar, pero probablemente exceda la tasa de mortalidad infantil. Esto hace que sea la enfermedad infecciosa prevenible más importante, y así lo ha reconocido la OMS, al establecer como objetivo incrementar el porcentaje de adultos mayores de 65 años vacunados frente al neumococo en sus objetivos para el 2020 (www. healthypeople.org).

PATOGENIA El neumococo es un habitante común del tracto respiratorio superior, y existe principalmente como una bacteria comensal junto con otros microorganismos en el epitelio respiratorio. Tras la colonización por uno

de los 93 serotipos identificados, una nueva cepa elimina otros serotipos de neumococo en competencia y persiste durante semanas (en adultos) o meses (en los niños), por lo general sin ningún tipo de consecuencias adversas. Este estado de portador mantiene el germen dentro de la población humana e induce una cierta inmunidad mediada por células B a la reinfección. La evidencia genética y epidemiológica muestra que hay dos estrategias para la supervivencia del neumococo. Hay clones específicos que se seleccionan con un fenotipo de enfermedad neumocócica invasiva y otros con un fenotipo de colonización persistente con bajo riesgo de invasión de los tejidos. El éxito del fenotipo de enfermedad neumocócica invasiva depende de su capacidad para la inducción rápida de la enfermedad y su eficaz contagio de persona a persona mediante la tos. Por el contrario, el fenotipo no invasivo utiliza varias estrategias de evasión inmune (adhesinas, etc.) que ayudan a la persistencia del germen a largo plazo en la nasofaringe. La persistencia del neumococo permite una trasmisión duradera y de baja intensidad, que conserva así las cepas no invasivas en la población. Los defectos en las defensas del huésped pueden alterar esta interacción entre el germen y el huésped y permitir que cepas de

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baja virulencia invadan al huésped inmunocomprometido2. Desde la nasofaringe, el neumococo puede extenderse al oído, los senos paranasales y la órbita, para originar cuadros clínicos de otitis media, sinusitis y conjuntivitis. El polisacárido capsular es el principal factor de virulencia del neumococo en estudios experimentales y clínicos. La cápsula es crucial durante la colonización, la invasión y la diseminación desde el tracto respiratorio. Impide la limpieza mecánica por el moco, protege contra la fagocitosis e impide físicamente que los anticuerpos y el complemento lleguen a las estructuras internas de la bacteria; induce la producción de anticuerpos protectores específicos en el huésped y desempeña un papel relevante en la biología de esta bacteria y en la fisiopatología de las enfermedades que produce. Por este motivo, las vacunas neumocócicas desarrolladas hasta la fecha están basadas en los polisacáridos capsulares. Además, otros componentes del neumococo, como el ácido lipoteicoico de la pared celular, las proteínas de superficie PspA y PspC, así como la neumolisina, pueden desencadenar una serie de respuestas por parte del huésped que son fundamentales en la patogénesis de la enfermedad neumocócica3. Asimismo, los fenómenos de adherencia a las células epiteliales, la capacidad invasora de los serotipos y clones y la respuesta inflamatoria que se produce, condicionan en gran medida el riesgo de infección y la gravedad de la misma. La colonización de las vías aéreas por el neumococo es fácilmente detectable hasta en el 10% de los adultos sanos; hasta el 20-40% de los niños sanos son portadores, y más del 60% si acuden a guarderías4. Se piensa que el periodo de transmisibilidad dura hasta que las secreciones de la boca y la nariz ya no contienen un número considerable de neumococos, lo cual suele ocurrir en las 24 horas que siguen a la instauración de un tratamiento antibiótico eficaz. Estas tasas de colonización varían a lo largo de las estaciones, con su máximo a mediados del invierno, al igual que sucede con la incidencia de la enfermedad neumocócica, ya que casi todas las infecciones neumocócicas ocurren en personas que son portadoras asintomáticas de S. pneumoniae en la nasofaringe. En adultos, el estado de colonización puede persistir entre cuatro y seis semanas, aunque es posible que se prolongue hasta seis meses. La mayoría de la gente colonizada con S. pneumoniae tiene sólo un serotipo en un momento dado, aunque el transporte simultáneo de más de un serotipo es posible. La duración de la colonización neumocócica en un individuo es serotipo-específica. La reciente adquisición de un serotipo invasivo es más importante como factor determinante del riesgo posterior de desarrollar enfermedad neumocócica invasiva que la duración de la colonización o el genotipo clonal específico.

INCIDENCIA DE LA ENI

Factores de riesgo claros demostrados por múltiples estudios clínicos (alto riesgo) • Menores de 2 años o mayores de 65 • Asplenia anatómica o funcional • Alcoholismo • Diabetes mellitus • Antecedente de gripe • Defectos de la inmunidad humoral (complemento o inmunoglobulinas) • Infección por VIH • Adquisición reciente de una nueva cepa virulenta Factores de riesgo probables (riesgo moderado) • Polimorfismos genéticos (p. ej., complemento, MBL, IRAK-4, Mal, MyD88) • Poblaciones aisladas • Pobreza, hacinamiento, uso escaso de la vacuna antineumocócica • Tabaquismo • Enfermedad pulmonar crónica • Enfermedad hepática grave • Antecedente de infección vírica • Función mucociliar escasa o deteriorada Factores de riesgo posibles (bajo riesgo) • Exposición reciente a antibióticos • Defecto en la inmunidad celular y en los neutrófilos • Reflejo de la tos disminuido, neumonitis por aspiración • Inhibidores de la bomba de protones y otros inhibidores de la acidez gástrica • Elevada cantidad de organismos en vías aéreas superiores • Guarderías MBL: mannose-binding lectin. IRAK: interleukin I receptor-associated kinase. Mal: myeloid differentiation primary response factor-88 adaptor-like

Las formas más graves de infección neumocócica se incluyen dentro del grupo denominado enfermedad neumocócica invasiva (ENI), constituido por bacteriemia (asociada o no a neumonía), meningitis, pleuritis, artritis, peritonitis primaria y pericarditis. La incidencia de la ENI varía sustancialmente según la edad, los antecedentes genéticos, el nivel socioeconómico, el estado inmunológico y la ubicación geográfica. Los factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad neumocócica invasiva se recogen en la Tabla 1.

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Tabla 1 Factores de riesgo de desarrollar neumonía neumocócica y enfermedad neumocócica invasiva (adaptado de Van der Poll2 )

En un gran estudio epidemiológico en EE.UU. en el año 1999, la incidencia general en niños mayores de cinco años fue de 98,7 por cada 100.000 niños por año. En el año 2005, la misma encuesta mostró que la incidencia se había reducido en un 75%, a 23,4 por cada 100.000 por año5. Este cambio se debió principalmente a las menores tasas de infección por los serotipos contenidos en la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente, que se había introducido en el año 2000. Este descenso se acompañó de un pequeño crecimiento de la infección por algunos serotipos no incluidos en la vacuna conjugada heptavalente. Este hecho ha animado el desarrollo de vacunas conjugadas que incluyan los serotipos con mayor significación clínica en adultos8.

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En nuestro medio, la incidencia global de la ENI es aproximadamente de 20-60 casos por 100.000 habitantes y año. Dichas tasas de incidencia son más elevadas en niños pequeños, personas ancianas y adultos con enfermedades de base o factores predisponentes. La enfermedad neumocócica es más rara en adultos jóvenes sin enfermedades de base (8,8 casos por cada 100.000 habitantes), y aumenta hasta 51,4 casos por cada 100.000 habitantes en diabéticos, 62,9 por cada 100.000 habitantes en pacientes con EPOC, 93,7 casos por cada 100.000 habitantes en enfermos con cardiopatías y 100,4 casos por cada 100.000 habitantes en personas alcohólicas6. La letalidad por ENI oscila entre el 16% y el 36%, y puede llegar a alcanzar el 50% en los mayores de 64 años7. Esta enfermedad es la primera causa de meningitis de la comunidad en adultos (alrededor del 40% de las meningitis bacterianas del adulto son de etiología neumocócica) y, en muchos países occidentales, también es la primera causa de meningitis bacteriana en niños y adolescentes, tiene una mortalidad importante y provoca unas secuelas neurológicas frecuentemente muy incapacitantes.

INCIDENCIA DE LA NEUMONÍA Además de estas formas invasivas, se estima que el S. pneumoniae es el microorganismo más frecuentemente implicado en la neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en los adultos, donde está presente en alrededor del 50% de los casos, y en otras patologías, como la otitis media aguda o la sinusitis en los niños. La NAC es causa de una importante morbilidad, con unas tasas en Europa y América del Norte que varían mucho, pero que se aproximan a entre cinco y once casos por cada 1.000 adultos8. La incidencia aumenta con la edad, que condiciona el ingreso hospitalario y, en casos graves, en unidades de cuidados intensivos, donde la letalidad puede llegar al 36%; de hecho, la NAC grave es la principal causa de muerte infecciosa en los países desarrollados y el neumococo es el germen que con más frecuencia ocasiona infección del tracto respiratorio inferior. En nuestro país, la incidencia de la NAC para las personas mayores de sesenta años es de 14 casos por cada 1.000 habitantes / año (IC del 95%: 12,7-15,3). Dicha incidencia se ve incrementada significativamente por la edad (29,4 casos por cada 1.000 habitantes / año en los de 85 años o más) y por el sexo (doble en varones: 19,3 vs 10,1)9. Similares valores se encontraron en otro estudio que recogía información de la hospitalización por NAC durante cinco años12. La tasa de incidencia anual global fue de 6,27 casos (IC del 95%: 6,25-6,29) por cada 1.000 habitantes de edad igual o superior a cincuenta años y de 10,29 casos (IC del 95%: 10,26-10,33) por cada 1.000 habitantes de edad igual o superior a 65 años. La tasa de incidencia anual global para las neumonías neumocócicas encontrada en el mismo estudio fue de 1,09 casos (IC del 95%: 1,09-1,10) por cada 1.000 habitantes de edad igual o superior a cincuenta años12. La bacteriemia se detecta en alrededor del 20% de los pacientes con neumonía neumocócica (y puede llegar hasta el 50% en los pacientes VIH e inmunodeprimidos), aunque es probable que se trate de una bacteriemia transitoria en la gran mayoría de los casos. La bacteriemia detectable es un signo de peor pronóstico y puede conllevar una infección metastásica, especialmente en las meninges, las articulaciones, el peritoneo y el endocardio. Sin embargo, estimar la neumonía neumocócica solamente a partir de la neumonía neumocócica bacteriémica en adultos subestima esta incidencia, ya que por cada caso de neumonía neumocócica bacteriémica hay al menos tres casos más de neumonía neumocócica no bacteriémica10.

Además de la mortalidad debida a la propia infección, desde 1993 diferentes estudios han documentado un exceso en la mortalidad esperada tras el seguimiento a largo plazo de pacientes hospitalizados por NAC, así como en la presencia de complicaciones cardiovasculares graves11. La tasa de mortalidad de la NAC es variable. Los datos de un estudio de base hospitalaria realizado en España entre 2003 y 2007 muestran una mortalidad que oscila entre 0,17 muertes por cada 1.000 habitantes para los pacientes de 50 a 54 años y de 5,5 muertes por cada 1.000 habitantes para los pacientes de 85 años o más, con tasas de letalidad del 11,5% y el 23,6%, respectivamente12. A nivel mundial, la neumonía mata a un número de personas superior al de cualquier enfermedad infecciosa, como el SIDA, el paludismo o la tuberculosis, con una letalidad del 5% al 7%, o incluso mayor en personas de edad avanzada13. La mortalidad en la ENI se ve rápidamente incrementada al coexistir alguna comorbilidad además del riesgo propio de la edad. Van Hoek14 describe una tasa de letalidad en personas sin enfermedad de base que osciló entre el 5,4% en personas de 16 a 64 años y un 29,1% en los mayores de 64 años, frente al 18,2% y el 33,3%, respectivamente, en los de similar edad con al menos un factor de riesgo; la tasa más alta correspondía a los pacientes con enfermedad hepática crónica (37,1% en los de 16-64 años y 53,3% en los mayores de 64 años), y la tasa de letalidad en los pacientes con enfermedad respiratoria crónica era del 18,3% en los sujetos con menos de 65 años y del 32,9% en los que tenían 65 años o una edad superior.

RESISTENCIA A LOS ANTIBIÓTICOS La existencia de cepas de neumococo resistentes a antibióticos es un problema de ámbito mundial y con altas tasas en nuestro medio. Sin embargo, a pesar de las altas tasas de resistencia en las pasadas décadas15, las tasas de mortalidad por ENI no han aumentado16. Se han realizado múltiples revisiones sistemáticas, sin gran concordancia en los resultados, aunque la mayor parte de ellas no encuentra relación entre mortalidad y resistencia a la penicilina17. Evidentemente la mortalidad depende de gran número de factores clínicos independientes de la sensibilidad antibiótica, entre los que se encuentran factores del huésped y factores de virulencia de la cepa o el serotipo. La resistencia a macrólidos podría tener mayor trascendencia; si bien no hay una clara relación con un incremento de la mortalidad, sí parece haber una relación con mayores tasas de fracaso terapéutico18 y progresión en la bacteriemia19 durante el tratamiento de la neumonía neumocócica con macrólidos en las cepas resistentes a los mismos. Lo cierto es que el 80% de las cepas resistentes a penicilina o a macrólidos se concentra en seis serotipos (6A, 6B, 9V, 14, 19F y 23F)20, y todos ellos están incluidos en la vacuna conjugada de trece serotipos, por lo que el uso de esta vacuna podría ser una herramienta eficaz en la lucha contra las resistencias a los antibióticos.

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TIPOS DE VACUNA En la actualidad coexisten dos tipos de vacuna antineumocócica, la polisacárida y la conjugada.

Vacuna polisacárida de 23 serotipos (PPV23) La vacuna polisacárida antineumocócica está compuesta por preparados purificados de polisacáridos capsulares de neumococo. La primera se introdujo en EE.UU. en 1977 y contenía 14 serotipos; en 1983 se introdujo la vacuna polisacárida de 23 serotipos, que reemplazó a la anterior, ya que estos 23 cubrían el 88% de los serotipos que ocasionaban la enfermedad neumocócica invasiva en adultos, además de aportar inmunidad cruzada con otros serotipos, lo que hacía que cubriera hasta un 8% más de enfermedad bacteriémica. En España está disponible desde 1999. La PPV23 induce una inmunidad similar a la que ocasiona la enfermedad por neumococo; su administración provoca un aumento de los niveles de anticuerpos, que van disminuyendo progresivamente en un plazo de entre tres y diez años21. Sin embargo, en la producción de estas inmunoglobulinas no hay intervención de las células T, y por tanto no queda ningún recuerdo en el sistema inmunitario. Ante un nuevo contacto con el mismo antígeno, pues, se producirá una respuesta similar a la inicial. Las vacunas de polisacáridos capsulares son inmunógenas en los adultos, pero al generar un tipo de respuesta independiente de las células T tienen el inconveniente de que son poco inmunógenas en los niños menores de dos años y en inmunodeprimidos. El uso de esta vacuna no ha demostrado ningún efecto sobre la colonización nasofaríngea, y por lo tanto no confiere protección significativa frente a infecciones neumocócicas no invasivas22, como bronquitis, otitis, neumonía, etc., y tampoco ha demostrado efecto en la modificación de cepas resistentes a antibióticos23. Debido a la progresiva disminución de los anticuerpos a lo largo del tiempo se recomendaba una segunda dosis de PPV23. Sin embargo, en los casos en que se administró una segunda dosis24 se ha demostrado una respuesta inmune inferior a la producida con la primera (fenómeno de tolerancia inmunitaria o hiporrespuesta), por lo que la segunda dosis no ocasionaría un refuerzo inmunitario. No obstante, se desconoce si esta menor cantidad de anticuerpos producidos con la segunda dosis se traduce en un descenso en la intensidad de la protección clínica.

Eficacia de la vacuna polisacárida de 23 serotipos La eficacia de esta vacuna para prevenir la ENI ha sido evaluada en múltiples estudios y ha sido objeto de varios metaanálisis a lo largo de los años. El último de Moberley25, que incluía dieciocho ensayos clínicos randomizados con 64.852 participantes y siete ensayos no randomizados con 62.294 participantes, demuestra eficacia en la prevención contra la ENI (OR: 0,26, IC 95%: 0,14 a 0,45), lo que se traduce en una protección del 74% (IC 95%: 56% a 85%). Este efecto protector no se mantiene en todos los subgrupos: estaba ausente en los adultos con enfermedad crónica, que son una población vulnerable para la enfermedad neumocócica, y tampoco estaba en los pacientes con enfermedad respiratoria crónica. La eficacia de la vacuna ante otros procesos, como la neumonía o la mortalidad, es menos clara. El reciente estudio de Maruyama26 analiza la eficacia de esta vacuna para prevenir la neumonía en sujetos residentes en 23 centros de mayores, y encuentra una eficacia del 64% (IC 95%: 32% a 81%) para prevenir la neumonía presuntamente neumocócica y

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de un 45% (IC 95%: 22% a 61%) para la neumonía de cualquier causa. Si se analiza la eficacia en enfermedades respiratorias específicas, no hay unanimidad: Alfageme27 encuentra una eficacia del 76% (IC 95%: 20% a 93%) para prevenir NAC en pacientes con EPOC diagnosticados mediante espirometría de menores de 65 años y que presentaban mayor obstrucción al flujo aéreo, pero no en los restantes. La eficacia estimada en el mismo metaanálisis para prevenir la neumonía era del 28% (IC 95%: 7% a 44%), pero dada la gran variabilidad entre los estudios, los autores lo consideraron no concluyente y sin evidencia para demostrar que previene la neumonía de cualquier causa en adultos, neumonía neumocócica o NAC en pacientes con EPOC.

Vacuna conjugada 13-valente (PCV13) Tanto por las limitaciones de la vacuna polisacárida como por su ausencia de eficacia en niños menores de dos años e inmunodeprimidos, en los últimos años se han obtenido vacunas conjugadas con proteínas que han solucionado algunas de estas deficiencias. Las vacunas antineumocócicas conjugadas están compuestas por una proteína transportadora y un número variable de polisacáridos provenientes de distintos serotipos (ver Tabla 2). Tabla 2 Composición de las distintas vacunas antineumocócicas. Serotipos cubiertos por las principales vacunas polisacárida y conjugadas

Serotipos incluidos en la vacuna PPV23

1, 2, 3, 4, 5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F, 20, 22F, 23F, 33F

PCV7

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

PCV10

1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 23F

PCV13

1, 3, 4, 5, 6A, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F, 23F

La eficacia de estas vacunas conjugadas se vio tras la introducción de la vacuna conjugada para Haemophilus influenzae y Neisseria meningitidis. Los antígenos proteicos provocan una respuesta inmune que precisa de células T, lo que da lugar a una mayor inmunogenicidad y a la activación de las respuestas de memoria. Las vacunas antineumocócicas conjugadas generan respuestas de anticuerpos en las mucosas (IgA), con lo que disminuye la colonización nasofaríngea por los serotipos presentes en la vacuna, se reduce la circulación de neumococos y se produce una inmunidad de grupo que dificulta la adquisición de nuevos portadores y de futuros enfermos28,29. Otro efecto potencial de este tipo de vacuna es la disminución de la enfermedad causada por S. pneumoniae resistente a los antibióticos. La vacuna inicial conjugada fue la heptavalente que se introdujo en España en 2001 en niños, ya que incluía los serotipos más frecuentemente encontrados en estos pacientes. Posteriormente se ha sustituido por la 13-valente, que contiene los trece serotipos responsables de gran parte de la enfermedad neumocócica invasiva en adultos mayores de cincuenta años. En España, resultados preliminares del estudio ODIN correspondientes al periodo 2010-2012 indican que la cobertura de serotipos de la PCV13 es del 63% en adultos inmunocompetentes y del 45% en adultos inmunocomprometidos30.

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Los resultados de los estudios de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en niños sugieren que la respuesta inmune puede reducir el riesgo de la enfermedad específica de serotipo, disminuir la probabilidad de transmisión en receptores de la vacuna e incluso reducir el riesgo de transmisión entre hermanos no vacunados y adultos (efecto de inmunidad de grupo). Este hecho ha sido demostrado recientemente, al encontrarse en adultos que habían estado en contacto con niños vacunados con vacuna conjugada menor cantidad de serotipos incluidos en la vacuna heptavalente y mayor número de serotipos no incluidos en la vacuna31.

Eficacia de la vacuna conjugada 13-valente En EE.UU., la PCV7 ha demostrado ser muy eficaz al reducir drásticamente la incidencia de enfermedad invasora en niños pequeños, tanto vacunados como no vacunados, así como en adultos debido a una inmunidad de grupo, al reducirse la transmisión del niño al adulto. Sin embargo, en la mayoría de los estudios publicados a partir de 2004 en EE.UU. se describió un aumento significativo de la incidencia de enfermedad invasora causada por serotipos no vacunales (p. ej., 3, 15, 19A, 22F, 33F y 35) en menores de 5 años y en mayores de 65 años. Desde 2010 están disponibles para niños dos vacunas conjugadas con un mayor número de serotipos: la PCV10 y la PCV13. El uso de la PCV13 en personas mayores de cincuenta años fue aprobado en diciembre de 2011 por la agencia Food and Drug Administration de EE.UU; por la European Medicines Agency, a finales de 2011 y desde el 30 de mayo de 2013 está aprobada para su uso en adultos mayores de 18 años.

En la actualidad se está investigando la eficacia clínica de vacunas proteicas que podrían ser de utilidad práctica en un futuro, ya que no dependen de los serotipos capsulares para producir inmunidad. Actualmente están en fase de presentación los resultados preliminares del estudio CAPiTA (Community-Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults), que es uno de los mayores ensayos prospectivos de eficacia llevado a cabo en adultos; incluye un total de 84.496 adultos de 65 años o más que fueron aleatorizados a recibir placebo o PCV13. Su finalidad es comprobar la eficacia de la PCV13 para prevenir el primer episodio de neumonía neumocócica del tipo de la vacuna. Si bien no disponemos de la totalidad de los resultados, un avance fue presentado en el 16th International Congress on Infectious Diseases, en abril de 2014, que confería a la vacuna una eficacia del 45% para prevenir el primer episodio de neumonía no bacteriémica del mismo serotipo que la vacuna y del 75% para prevenir la enfermedad neumocócica invasiva del tipo incluido en la vacuna32.

RECOMENDACIONES DE LA VACUNACIÓN ANTINEUMOCÓCICA Las recomendaciones de vacunación en adultos incluyen a ambas vacunas, tal como se recoge en la Tabla 5. Salvo que se indique lo contrario, la dosis de cada una de las vacunas es única. Estas “Recomendaciones de Vacunación Antineumocócica en el Adulto por Indicación Médica” han sido realizadas por diez sociedades de medicina preventiva33, y especifican las enfermedades en las que estaría indicada la vacunación con la PCV13 y la PPV23 (ver Tablas 3, 4 y 5).

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Tabla 3 Recomendaciones por déficits inmunitarios (modificado de ref. 33)

Condiciones médicas subyacentes u otras circunstancias

Indicación médica incluida

Observaciones

Déficits inmunitarios primarios Déficits de la inmunidad innata

Déficit de células fagocitarias (granulomatosis séptica) Neutropenia crónica grave Déficit de complemento

Déficits de la inmunidad humoral (linfocitosis B)

Inmunodeficiencia común variable (IDCV)

La vacunación se valorará individualmente

Enfermedad de Bruton (agammaglobulinemia ligada al cromosoma X) Déficit de subclases de IgG

Déficits de la inmunidad celular o mixta (linfocitosis T + / - B)

Déficit de IgA Déficit inmunitario combinado grave

La vacunación se valorará individualmente

Inmunodeficiencia combinada parcial (síndromes de Job-Buckley, de WiskottAldrich, de DiGeorge y ataxia-telangiectasia) Déficits inmunitarios secundarios Enfermedad renal crónica

Síndrome nefrótico, insuficiencia renal, dializados

Pueden requerirse revacunaciones por lavado de los Ac en sujetos dializados

Infectados por el VIH

SIDA y portadores asintomáticos

CD4 totales > 200 se consideran capaces de respuesta adecuada

Pacientes en espera de trasplante de órgano sólido

Trasplante de corazón, hígado, riñón y pulmón

Vacunar lo antes posible en el curso de la enfermedad, como mínimo de 2 a 4 semanas antes del trasplante

Pacientes trasplantados de órgano sólido

Trasplante de corazón, hígado, riñón y pulmón

Vacunar a los 6 meses del trasplante

Pacientes trasplantados de progenitores hematopoyéticos

Autólogo o alogénico

Vacunar a partir de 3-6 meses después del trasplante

Pacientes bajo quimioterapia por tumor sólido o hemopatía maligna

Linfoma de Hodgkin, leucemia, mieloma

Vacunar 10-14 días antes de iniciar el tratamiento o 3 meses después de suspendida la QM o RT. Si se vacuna durante la QM, revacunar 3 meses después

Pacientes con una enfermedad autoinmune y tratados con corticoides, inmunosupresores o biológicos

Artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad anquilosante, colagenosis, enfermedad inflamatoria intestinal, asma crónica, patología intersticial tipo sarcoidosis, BONO, esclerosis múltiple

Vacunar antes de iniciar el tratamiento. Dosis de corticoides: > 20 mg / día de prednisona o equivalente más de 14 días

Pacientes con asplenia anatómica o funcional

Enfermedad de células falciformes, enfermedad celiaca, enfermedad inflamatoria intestinal y otras enfermedades asociadas con hipoesplenismo

Esplenectomía programada: vacunar al menos 2 semanas antes de la cirugía. Esplenectomía de emergencia: esperar 2 semanas después de la cirugía para vacunar y, a ser posible, antes del alta hospitalaria

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Tabla 4 Otras indicaciones (modificado de ref. 33) Condiciones médicas subyacentes u otras circunstancias

Indicación médica incluida

Enfermedad hepática crónica

Cirrosis, atresia biliar y hepatitis crónica

Enfermedad respiratoria crónica

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), asma, fibrosis pulmonar, fibrosis quística, enfisema

Enfermedades crónicas del corazón

Cardiopatía isquémica que requirió tratamiento, cardiopatía congénita, hipertensión con complicaciones cardiacas, insuficiencia cardiaca crónica, valvulopatías

Diabetes

Incluye diabetes mellitus tipos I y II, tratada con insulina o con hipoglucemiantes orales; excluye la diabetes controlada sólo con la dieta

Fístulas de LCR

Incluye individuos con fístulas de líquido cefalorraquídeo con válvulas de derivación en casos de hidrocefalia (tras traumatismo o cirugía cerebral)

Implantes cocleares Enfermedades hereditarias

Incluye anomalías cromosómicas y síndrome de Down

Tabaquismo Alcoholismo crónico

Incluye los bebedores de riesgo, aquellas personas con consumo superior al límite de riesgo: ≥ 280 g / semana o ≥ 28 UBE en hombres y ≥ 168 g / semana o ≥ 17 UBE en mujeres

Internos en un centro o residencia de larga estancia

Incluye a todos los institucionalizados, independientemente de su edad u otro factor de riesgo

Miscelánea

Incluye aquellos con antecedente de ENI, lupus eritematoso (LES), enfermedad de injerto contra huésped y sarcoidosis

Tabla 5 Esquema vacunal recomendado en adultos pertenecientes a grupos de riesgo no vacunados previamente o vacunados con PPV23 (modificado de ref. 33)

Indicación médica

Adultos no vacunados previamente

Inmunodeprimidos primarios y secundarios Fístulas de LCR Implantes cocleares Enfermos con cirrosis

PCV13: 1 dosis + PPV23: 1 dosis (intervalo > 2 meses)

Pacientes con condición médica subyacente u otra indicación pertenecientes a un grupo de riesgo

PCV13: 1 dosis

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Adultos vacunados con una o más dosis de PPV23 PCV13: 1dosis (intervalo entre PPV23 y PCV13 > 1 año)

PCV13: 1 dosis (intervalo entre PPV23 y PCV13 > 1 año)

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Papel de Streptococcus pneumoniae en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) Autores Bernardino Alcázar Navarretea, Juan Antonio Riesco Mirandab a Servicio de Neumología. AIG de Medicina. Hospital de Alta Resolución de Loja. Granada, España b Servicio de Neumología. Hospital San Pedro de Alcántara. Cáceres, España

Correspondencia Bernardino Alcázar Navarrete Servicio de Neumología. AIG de Medicina. Hospital de Alta Resolución de Loja. Agencia Pública Empresarial Sanitaria Hospital de Poniente. Avda. Tierno Galván, s/n. 18300 Loja, Granada, España Tel.: +34 95 833 81 30 / +34 95 833 81 29. E-mail: [email protected]

RESUMEN La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad muy prevalente en la población adulta, y que ocasiona elevada mortalidad y morbilidad. Su curso suele estar marcado por la aparición de episodios de agudizaciones, que suelen estar en relación con la infección de las vías respiratorias por gérmenes capsulados, entre los que Streptococcus pneumoniae juega un papel importante. Igualmente, los pacientes con EPOC están en riesgo de sufrir episodios de neumonía comunitaria, que suelen tener una mayor gravedad y peor pronóstico que en la población general. La evidencia científica disponible en la actualidad indica que la vacunación antineumocócica puede ser eficaz en la prevención de la neumonía neumocócica, especialmente en pacientes jóvenes y con enfermedad avanzada, aunque la utilización de la vacuna polisacárida tiene el inconveniente de su baja inmunogenicidad en esta población, porque habitualmente los pacientes con EPOC son pacientes de edad avanzada, hecho que puede ser mejorado mediante el empleo de la vacuna conjugada.

INTRODUCCIÓN La EPOC es un problema de salud pública a nivel mundial, tanto por su elevada prevalencia (afecta al 10% de la población adulta en España) como por ser la tercera causa de muerte, solo por detrás de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer, además de ser una de las causas más frecuentes de años de vida vividos con discapacidad1. Es una enfermedad producida por una reacción inflamatoria anómala del sistema respiratorio a gases nocivos (principalmente el humo del tabaco), asociada a una obstrucción crónica al flujo aéreo que no es totalmente reversible, y caracterizada por la aparición de efectos extrapulmonares o sistémicos de la propia enfermedad2. El curso clínico de la EPOC suele verse agravado por episodios de incrementos de la sintomatología de los pacientes conocidos como agudizaciones de la EPOC, y caracterizados por aumento de la disnea basal y de la expectoración y cambios en la purulencia del esputo, acompañados de aumento de los mediadores de inflamación a nivel local y sistémico. Las agudizaciones de la EPOC son eventos importantes en la historia natural de la enfermedad, ya que su aparición de forma frecuente se asocia a un deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud3, a

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una mayor caída de la función pulmonar medida por el FEV1 y a una mayor mortalidad, especialmente aquellas agudizaciones que provocan ingreso hospitalario4. Las agudizaciones suponen una elevada carga económica sobre los sistemas de salud, ya que son una de las causas de ingreso hospitalario más frecuentes (suponen aproximadamente 100.000 ingresos hospitalarios y el 6,5% de todas las altas hospitalarias), así como de visitas a servicios de urgencias (generan el 10% de todas las visitas a centros de atención primaria y entre el 1 y el 2% de todas las visitas a urgencias hospitalarias). Además, son eventos asociados a una elevada morbimortalidad, con cifras de mortalidad de los episodios graves cercanas al 5% y de reingreso a los 90 días del 28%5. Como consecuencia, las agudizaciones son responsables del 60% del coste total de la EPOC, que en España supone el 0,2% del producto interior bruto (PIB) nacional6. Estos episodios de agudizaciones de la EPOC están asociados en su gran mayoría a infecciones del árbol bronquial, de forma que aproximadamente un 70% son producidos por agentes infecciosos, principalmente bacterias y virus respiratorios, y el 30% restante aparece asociado a otros factores idiopáticos o a incrementos de los niveles de contaminantes

Alcázar Navarrete B, Riesco Miranda JA. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(3):118–121

ambientales7. Entre las bacterias más frecuentemente aisladas durante las agudizaciones de la EPOC encontramos a Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae y Moraxella catarrhalis8, y aparecen además otros gérmenes gram negativos, como Pseudomonas aeruginosa, en aquellos pacientes con una enfermedad más evolucionada y agudizaciones repetidas9. Aunque los mecanismos por los que se producen las agudizaciones no son conocidos en su totalidad, actualmente existe evidencia de que la adquisición de una nueva cepa de H. influenzae, S. pneumoniae o M. catarrhalis se asocia de forma frecuente al desarrollo de una agudización, al producirse una respuesta inflamatoria más intensa, tanto a nivel bronquial como a nivel sistémico, que en aquellas agudizaciones en las que no se adquiere una nueva cepa bacteriana10.

AGUDIZACIONES DE LA EPOC Y STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE S. pneumoniae es un germen aislado de forma muy frecuente durante las agudizaciones de la EPOC, siendo el responsable último del 15% del total de las mismas, con cifras que varían –dependiendo del estudio y del tipo de método diagnóstico utilizado– entre el 7 y el 26% del total de las agudizaciones8. Además, es un germen que se encuentra de forma habitual colonizando la vía aérea superior de los niños, especialmente entre los menores de dos años, que en su gran mayoría están colonizados por S. pneumoniae durante todo este período de su vida11. En España, tras la introducción de la vacuna antineumocócica conjugada heptavalente en niños, en el año 2000, se ha observado una disminución de los serotipos incluidos en la misma en la población general, y que se ha manifestado igualmente en los serotipos de S. pneumoniae aislados durante las agudizaciones de la EPOC, hecho conocido como “efecto rebaño”, y que se refiere a la protección indirecta de personas no vacunadas, es decir, a la adquisición de inmunidad colectiva a través de la vacunación de una mayoría12. En un trabajo reciente, realizado con 162 pacientes con EPOC y muestras de 206 neumococos aislados durante agudizaciones de la EPOC, se ha podido demostrar cómo han disminuido los serotipos de S. pneumoniae que estaban incluidos en la vacuna antineumocócica heptavalente durante los periodos 2001-2004 y 20092012, con caídas respectivas desde el 37,9% al 10,9% de los aislamientos totales de neumococos. En contraste, los serotipos no incluidos en esta vacuna han aumentado entre estos periodos desde el 44,9% al 71,2%13. Los serotipos de S. pneumoniae aislados durante las agudizaciones de la EPOC difieren de los aislados durante los episodios de neumonía neumocócica, siendo por orden de frecuencia los serotipos 19A, 3, 14 y 15B los más frecuentemente aislados durante las agudizaciones de la EPOC, y los serotipos 3, 19A, 14 y 7F los más frecuentemente aislados durante las neumonías neumocócicas14. Además, los serotipos involucrados en la aparición de agudizaciones de la EPOC muestran un perfil de resistencias a antibióticos distinto a aquellos que se relacionan con los episodios de neumonías, siendo serotipos de un carácter menos invasivo que éstos. La mayoría de los S. pneumoniae aislados durante las agudizaciones de la EPOC en España muestran un perfil de resistencias a antibióticos similar, con cifras de resistencia a macrólidos entre el 15 y el 35% del total de las muestras, y un porcentaje de resistencias a quinolonas respiratorias –como levofloxacino o moxifloxacino– relativamente bajo, pero en ascenso desde su introducción en el mercado15.

Independientemente de las diferencias en la virulencia de los distintos serotipos de S. pneumoniae que pueden ser responsables de la presentación como neumonía neumocócica o agudización de la EPOC, parece que distintos serotipos se asocian a recaídas de la agudización o a reinfecciones. En un estudio realizado en 116 episodios consecutivos de agudización de la EPOC se pudo observar cómo los serotipos 9V, 19F, 15A y 11A se asociaban de forma más frecuente a la aparición de recaídas de la agudización y presentaban con más frecuencia resistencia a antimicrobianos que aquellos serotipos relacionados con la reinfección16.

NEUMONÍA NEUMOCÓCICA EN LA EPOC En pacientes con EPOC aparecen episodios de neumonías comunitarias con mayor frecuencia que en controles poblacionales, incluso tras ajustar por edad y comorbilidades17, y estos eventos tienen una mayor gravedad y originan peores resultados de salud que en pacientes que no padecen de EPOC18. Estudios de base poblacional nos han demostrado que los factores de riesgo para el desarrollo de neumonía comunitaria en pacientes con EPOC son una edad mayor de 65 años, la presencia de comorbilidades previas (incluyendo la insuficiencia cardiaca congestiva), el número de agudizaciones en el año previo y la presencia de una EPOC grave o en situación de insuficiencia respiratoria crónica19, así como el empleo de medicación antiinflamatoria como los corticoides inhalados20. Las causas por las que estos pacientes presentan una mayor frecuencia de neumonías no está esclarecida del todo, aunque las alteraciones en los mecanismos de defensa locales y en la inmunidad innata de estos pacientes pueden justificar al menos en parte estos hallazgos21. El papel del S. pneumoniae en las neumonías comunitarias de los pacientes con EPOC es similar al que juega en las neumonías comunitarias de la población general, siendo el responsable de la mayoría de los episodios22. Tal como se ha comentado previamente, los serotipos aislados en los episodios de neumonías neumocócicas difieren de aquellos aislados durante los episodios de agudizaciones de la EPOC, y muestran por otro lado patrones de resistencia a antimicrobianos distintos14.

VACUNACIÓN ANTINEUMOCÓCICA EN LA EPOC Los anticuerpos dirigidos contra los antígenos de la cápsula del neumococo proporcionan el mayor grado de protección frente a la enfermedad neumocócica invasiva, y esta observación ha sido la que ha guiado el desarrollo de vacunas frente al mismo. Clásicamente, se ha utilizado la vacuna neumocócica polisacárida de 23 serotipos (comercializada en España bajo los nombres comerciales Pneumo 23® o Pneumovax 23®), que tiene como principal inconveniente su falta de uniformidad en la inmunogenicidad que produce su administración en los ancianos, y que da lugar a que su eficacia sea muy variable en este tramo de edad, que es precisamente el que más frecuentemente presentan los pacientes con EPOC23. La evidencia disponible en la actualidad acerca de la eficacia de la vacuna polisacárida en la EPOC ha quedado resumida de forma reciente en una revisión Cochrane, en la que se incluyeron siete ensayos clínicos aleatorizados con 1.372 pacientes, y que concluye que la vacuna polisacárida muestra una tendencia no significativa a la reducción de episodios de neumonía (odds ratio de 0,72, intervalo de confianza al 95% de 0,51 a 1,01, p=NS), sin que tenga efecto en el número de agudizaciones de la EPOC (OR de 0,58, IC al 95% de 0,30 a 1,13)24. Más recientemente, una revisión de los servicios de evaluación de la salud de la región de Ontario, en Canadá, ha demostrado que, aunque la vacunación antineu-

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mocócica en la EPOC no aporta beneficio en cuanto a reducción de agudizaciones, mortalidad o primer episodio de neumonía comunitaria, sí se apreciaba una disminución de los episodios de neumonías neumocócicas en la población vacunada25. En un análisis de subgrupos se observó, además, que la eficacia de la vacunación antineumocócica era mayor en cuanto a reducción de episodios de neumonía neumocócica en aquellos pacientes con edad menor de 65 años y FEV1 menor del 40%, hallazgos ya previamente comunicados por grupos de investigación españoles26. En vista de la menor eficacia de la vacunación polisacárida en pacientes mayores, se desarrollaron vacunas conjugadas, que se caracterizan por unir el antígeno polisacárido capsular a una proteína transportadora, con lo que incrementan su inmunogenicidad27 y dan lugar a la aparición en el mercado de la vacuna conjugada heptavalente, aprobada en España en el año 2001, y posteriormente a la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente, disponible en España para su uso en edad pediátrica desde el año 2010 y más recientemente para su uso en adultos. Los estudios sobre la vacunación conjugada antineumocócica en la EPOC son escasos, pero la evidencia disponible al respecto nos demuestra que la vacunación conjugada muestra una mayor inmunogenicidad en pacientes con EPOC frente a la vacuna polisacárida al mes de su administración, demostrada tanto mediante la medición de niveles de IgG con técnicas de ELISA como mediante el índice OPK (opsonization killing index, ‘índice de opsonización’), que mide la actividad funcional de los anticuerpos producidos. Esta mayor inmunogenicidad de la vacuna conjugada se asociaba a una menor edad, a ausencia de vacunación previa y al empleo de vacuna conjugada28. Otro estudio del mismo grupo de trabajo evaluó esta mayor inmunogenicidad de forma prospectiva más prolongada en el tiempo, y demostró una mayor inmunogenicidad en las respuestas de OPK en cuatro de los siete serotipos incluidos en la vacuna heptavalente frente al empleo de la vacuna polisacárida, aunque estos hallazgos no resultaron en una disminución de las agudizaciones, ingresos hospitalarios, neumonías o mortalidad, probablemente porque la población de estudio no tenía la suficiente potencia estadística para poder detectar diferencias entre ambos tratamientos29.

RECOMENDACIONES DE LAS GUÍAS DE PRÁCTICA CLÍNICA (GPC)

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En las diferentes GPC desarrolladas en el campo de la EPOC se incluye la vacunación antineumocócica para los pacientes con EPOC. En España, la Guía española de la EPOC (GesEPOC), en su revisión del año 2014, recomienda la vacunación antineumocócica por su escaso coste y gran seguridad, de forma sistemática en pacientes con EPOC, y aboga por la utilización de la vacuna conjugada de trece serotipos por aportar una mayor respuesta inmunológica, incluso en aquellos pacientes mayores de setenta años que han sido vacunados previamente con la vacuna polisacárida30. La normativa GOLD (Global Initiative for Obstructive Lung Disease) no se posiciona de forma absoluta en cuanto a las pautas de vacunación que debe seguir un paciente con EPOC; en concreto, indica que “las decisiones sobre la vacunación en pacientes con EPOC dependen de políticas de disponibilidad y de asequibilidad locales”31. Más recientemente, un documento de consenso de sociedades científicas españolas se posiciona a favor del empleo de la vacunación conjugada 13-valente en pacientes con EPOC frente al empleo de la vacuna polisacárida, y recomienda una dosis única de vacuna conjugada en este grupo de pacientes, tanto en aquellos nunca vacunados como en aquellos vacunados previamente con la vacuna polisacárida32.

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Vacunación antineumocócica en pacientes con comorbilidades Autores Francisco Sanz Herreroa,d, Ane Uranga Echeverríab,d, José María García Garcíac,d a Servicio de Neumología. Consorci Hospital General Universitari de València. Valencia, España  b Servicio de Neumología. Hospital de Galdakao-Usansolo. Vizcaya, España c Servicio de Neumología. Hospital San Agustín. Avilés, España d Área de Tuberculosis e Infecciones Respiratorias (TIR) de SEPAR. Barcelona, España Francisco Sanz Herrero y Ane Uranga Echeverría han contribuido en igual manera en la redacción de este artículo, por lo cual ambos deben ser considerados de igual forma como primeros firmantes del mismo.

Correspondencia Francisco Sanz Herrero Servicio de Neumología. Consorci Hospital General Universitari de València. Avda. Tres Cruces, 2. 46014 Valencia, España Tel.: +34 96 313 18 00 (Ext. 43 73 16). E-mail: [email protected]

Ane Uranga Echeverría Servicio de Neumología. Hospital de Galdakao-Usansolo Barrio Labeaga, s/n. 48960 Galdakao, España Tel.: +34 94 400 70 02. E-mail: [email protected]

RESUMEN Los adultos con comorbilidades son una población especialmente susceptible a la infección por Streptococcus pneumoniae (S. pneumoniae) y al desarrollo de la enfermedad neumocócica invasiva (ENI), debido principalmente a las alteraciones del sistema inmunitario que conllevan algunas enfermedades crónicas. De este modo, se ha demostrado que los pacientes que presentan un consumo crónico de alcohol tienen un riesgo hasta ocho veces mayor de padecer una ENI. La alteración multifactorial del sistema inmune en los pacientes con hepatopatía crónica supone un grave aumento del riesgo de padecer infecciones, en especial neumonía neumocócica, que representa un 15% de las infecciones en este grupo de pacientes. La insuficiencia renal crónica supone un riesgo elevado de ENI, que además se relaciona directamente con el aclaramiento de creatinina. Por tanto, la vacuna antineumocócica conferirá protección frente a la infección por neumococo en este grupo de pacientes. Además de la EPOC, existen otras patologías respiratorias con un riesgo aumentado de padecer infecciones por neumococo. Así, los pacientes con asma grave sufren un riesgo 4-5 veces mayor de padecer ENI que el resto de la población. Los pacientes con enfermedades pulmonares intersticiales difusas constituyen también un grupo de riesgo. Igualmente, se ha relacionado la infección por S. pneumoniae con un mayor número de eventos cardiacos isquémicos en pacientes con cardiopatía isquémica crónica, por lo que la vacunación antineumocócica ha demostrado tener un efecto protector. Los estados de inmunosupresión suponen un riesgo elevado de ENI, y es necesaria la vacunación en los pacientes que presenten infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, trasplante de órgano sólido o de progenitores hematopoyéticos, asplenia y enfermedades autoinmunes.

INTRODUCCIÓN En este capítulo de la monografía se analizarán las actuales recomendaciones respecto a la vacunación antineumocócica en el adulto con comorbilidades y las indicaciones en dichas condiciones o enfermedades. El texto incluye unas tablas donde se recogen las recomendaciones del último consenso, con la participación de dieciséis sociedades científicas españolas1. La enfermedad neumocócica invasiva (ENI) supone un importante problema de salud pública. Determinados factores de riesgo, así como ciertas enfermedades, aumentan el riesgo de ENI, entre los que cabe destacar, tal y como se detallará más adelante, los siguientes: enfermedad renal, hepática, respiratoria y cardiovascular crónica; pacientes infectados por el VIH; pacientes en espera de trasplante de órgano sólido y trasplantados de órgano sólido o progenitores hematopoyéticos; pacientes bajo quimioterapia por tumor sólido o hematopatía maligna; pacientes

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con enfermedad autoinmune y tratados con corticoides, inmunosupresores o productos biológicos; pacientes diabéticos; pacientes con fístulas de líquido cefalorraquídeo e implantes cocleares, así como pacientes con asplenia anatómica o funcional. En un estudio llevado a cabo en Estados Unidos en 1999-2000 a partir de los datos de vigilancia de la ENI del Active Bacterial Core Surveillance y del National Health Interview Survey, se observó un aumento del riesgo relativo de padecer ENI de entre 4 y 7 veces en los pacientes con ≥ 1 comorbilidad, mientras que el incremento era de hasta 8-10 veces entre los que presentaban ≥ 2 comorbilidades. Asimismo, el riesgo en los inmunocomprometidos se encontraba entre 300,4 y 503,1 casos por cada 100.000 habitantes. La tasa de incidencia de la ENI en los adultos con enfermedades crónicas y en aquellos con abuso de alcohol oscilaba entre 51,4 y 100,4 casos por cada 100.000 habitantes2.

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ABUSO DE INGESTA DE ALCOHOL El consumo de alcohol ha aumentado en las últimas décadas y es una de las drogas más extendidas en España, con 12.000 muertes atribuibles al año3. El riesgo de neumonía se incrementa de forma lineal con la ingesta de alcohol, es decir, se trata de una relación dosis-dependiente. En un estudio epidemiológico prospectivo de vigilancia hospitalaria de la ENI llevado a cabo en adultos mayores de dieciocho años en España entre 2010 y 2012 (estudio ODIN), un 11,5% del total de adultos con ENI presentaba abuso de alcohol como comorbilidad4. En un metaanálisis publicado recientemente, se observó un riesgo ocho veces mayor de padecer neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en los pacientes con abuso de alcohol, con un riesgo relativo (RR) de 1,06 (95% CI: 1,01-1,11) por 12 g de alcohol al día5. Del mismo modo, Ruiz et al. demostraron una asociación entre un consumo mayor de 80 g diarios y la presencia de NAC grave. No obstante, dicha relación no se observó en los pacientes con historia clínica de alcoholismo, por lo que parece que los efectos agudos del alcohol cobran mayor importancia en el desarrollo de la neumonía6. Asimismo, en un trabajo español llevado a cabo por Roux et al. se demostró una asociación significativa entre la ingesta de alcohol y la neumonía neumocócica, tras ajustar por edad, gravedad, etiología y presencia de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), con una odd ratio (OR) de 1,6. Del mismo modo, se mostró como factor de riesgo independiente de ingreso en UCI (OR: 1,9; p=0,01), aunque no fue así cuando se analizó la mortalidad7. Sin embargo, en un estudio llevado a cabo en 18.858 pacientes se observó una mortalidad a los treinta días atribuible a la enfermedad neumocócica invasiva en pacientes alcohólicos del 30%, frente al 17% en los pacientes que no bebían alcohol8. La actuación de los mecanismos fisiopatológicos por los cuales el riesgo de neumonía aumenta con el consumo de alcohol se puede dividir en

tres fases. En primer lugar, la colonización de la orofaringe por bacterias patógenas. En segundo lugar, la disminución del nivel de consciencia, lo que conduce a la disminución del reflejo tusígeno y al incremento de aspiraciones. Por último, el daño del sistema inmune del huésped con la alteración funcional del macrófago alveolar que tiene lugar en estos pacientes9. Además, hay que sumar otro tipo de mecanismos que aunque no sean los principales también tienen su papel, como la alteración funcional de los neutrófilos y los linfocitos B. El consumo de alcohol disminuye el reclutamiento de neutrófilos y la capacidad fagocítica, así como la producción de citoquinas por parte de los macrófagos alveolares10. En un estudio observacional, llevado a cabo en pacientes críticos con infección, se evaluó el recuento leucocitario en función del consumo de alcohol y se demostró una alteración del sistema inmune en los pacientes con exposición crónica al mismo. La ausencia de una variación del recuento en relación con la gravedad de la infección pone de manifiesto el daño patente del sistema inmune de estos pacientes. En este mismo sentido, se halló como única diferencia un nivel significativamente menor de linfocitos B en los pacientes con ingesta de alcohol11. Por otro lado, existen factores que a menudo aparecen de forma conjunta y contribuyen al incremento del riesgo de infección, como el tabaquismo, la mala higiene dental o la malnutrición11,12. Factores como el déficit de zinc o el descenso de la expresión del receptor GM-CSF, que pueden tener lugar en el consumo crónico de alcohol, se han postulado como mecanismos de daño funcional del macrófago alveolar9. Por todo ello, se recomienda la vacunación antineumocócica conjugada en pacientes con abuso de alcohol y síndrome de dependencia alcohólica (ver Tabla 1). Se considera un riesgo para la salud un consumo superior a 28 UBE (unidad de bebida estándar) por semana en los hombres y superior a 17 UBE por semana en las mujeres1.

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Tabla 1 Pacientes considerados inmunodeprimidos o inmunocompetentes con otras patologías de base o factores de riesgo Enfermedad renal crónica Enfermedad renal crónica estadios 4-5a Enfermedad renal crónica estadio 3b con riesgo aumentado (síndrome nefrótico, diabetes mellitus o tratamiento con inmunosupresores)

Sujetos considerados con inmunosupresión o inmunodeprimidos

Enfermedades autoinmunes Enfermedad reumatológica inflamatoria autoinmunec Enfermedad inflamatoria intestinal (incluye enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa)d Neoplasias hematológicas Enfermedad de Hodgkin, leucemia, linfoma Mieloma múltiple Infección por VIHe Otras situaciones Trasplante de órgano sólido o de células hematopoyéticasf Tratamiento quimioterápico o inmunosupresorg

Sujetos inmunocompetentes con otras patologías de base o factores de riesgo

Enfermedad respiratoria crónica (incluye EPOC, asma graveh y patología pulmonar intersticial difusa) Enfermedad hepática crónica (incluye cirrosis) Enfermedad cardiovascular crónica (incluye cardiopatía coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva y accidente cerebrovascular) Diabetes mellitus en tratamiento con ADO o insulinodependientes Tabaquismoi Abuso del alcoholj

a. Situación en la que el paciente mantiene un filtrado glomerular estimado inferior a 30 ml / min / 1,73 m2. La medición del eFG (filtrado glomerular estimado) se basa en la medición de creatinina sérica estanda­rizada y la aplicación de la fórmula CKD-EPI55. b. Situación en la que el paciente mantiene un eFG entre 30 y 59 ml / min / 1,73 m2. Los vacuna­dos durante el tratamiento (o en las dos semanas previas al comienzo) requieren revacunación 3 meses después de finalizado el mismo. c. Vacunar durante la fase estable de la enfermedad. Se puede administrar durante el tratamiento con anti-TNF, pero es preferible antes de comenzar con metotrexato o rituximab o al cabo de 1-3 meses de su finalización. d. Recomendable vacunar en el momento de diagnóstico de la enfermedad. La vacunación es segura durante el tratamiento con fármacos inmunosupresores o biológicos. Las tiopurinas no han mostrado disminuir la eficacia a la vacuna. Los anti-TNF, el metotrexato o la combinación de fármacos disminuyen su eficacia, por lo que es preferible vacunar antes de comenzar estos fármacos. e. Preferible con mejor estado inmunitario (en general por encima de 200 células CD4 / mm3). f. Si el paciente está en espera de trasplante de órgano sólido, vacunar de 2 a 4 semanas antes; si ya ha recibido el trasplante, esperar 6 meses. En el trasplante de células hemato­poyéticas no se recomienda la vacunación antes del trasplante, y sí 3-6 meses después del mismo. g. Vacunación, al menos, 10-14 días antes de iniciar el tratamiento (preferible 4-6 semanas) o 3 meses tras completar el tratamiento quimioterápico o radioterápico. h. Pacientes asmáticos de alto riesgo (una o más hospitalizaciones o visitas a urgencias; uso de corticoides orales). i. Incluye fumadores activos con una carga de 15 o más paquetes / año sin comorbilidad; exfumadores con una carga de al menos 20 paquetes / año y que llevan menos de 10 años sin fumar; y cualquier fumador, independientemente de su edad e intensidad o carga, que padece enfermedad respiratoria. j. Incluye bebedores problema y síndrome de dependencia alcohólica; son aquellas personas con consumo superior al límite de riesgo para la salud: hombres con más de 28 UBE / semana y mujeres con más de 17 UBE / semana. [UBE: unidad de bebida estándar, que equivale a 10 gramos de alcohol puro, presentes, por ejemplo, en un vaso de vino (100 cm3), una caña de cerveza (200 cm3) o medio vaso de whisky (25 cm3).]

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HEPATOPATÍA A menudo existe una asociación entre el abuso de alcohol, la malnutrición y la presencia de hepatopatía. En el estudio ODIN, ya mencionado, el 93% de los pacientes presentaban alguna comorbilidad o factor de riesgo, siendo los principales el tabaquismo, la neumonía previa y la hepatopatía4. En este sentido, el riesgo de padecer infecciones bacterianas en pacientes con hepatopatía crónica es elevado. Las infecciones más comunes que padecen son, por orden de frecuencia, la peritonitis bacteriana espontánea, las infecciones del tracto urinario, la neumonía y la bacteriemia. La neumonía supone alrededor del 15% de las infecciones y el agente causal primordial es el Streptococcus pneumoniae13,14. La morbimortalidad en este tipo de pacientes es mayor, y lo es aún más en pacientes ingresados con cirrosis, con un riesgo relativo de fallecer por sepsis incrementado (RR: 2,0; 95% CI: 1,3-2,6) frente a pacientes hospitalizados sin cirrosis. En este mismo estudio, la cirrosis también se asoció con mayor riesgo de muerte por fallo respiratorio agudo15. Asimismo, tal y como demostraron Viasus et al. al analizar una cohorte de pacientes ingresados por neumonía adquirida en la comunidad, el grado de hepatopatía tiene un papel importante en el desarrollo de complicaciones14. En un estudio de revisión de historias clínicas llevado a cabo en Inglaterra por el grupo de Van Hoek se observó una tasa de incidencia de hepatopatía crónica entre los menores de 65 años (16-64 años) de 172 casos por cada 100.000 habitantes, con una OR de 33,3 (30,7-36,19) de padecer ENI. Asimismo, se describió una letalidad en personas sin enfermedad de base que oscilaba entre un 5,4% en personas de 16 a 64 años y un 29,1% en los mayores de 64 años, frente al 18,2% y el 33,3%, respectivamente, en los de similar edad pero con al menos un factor de riesgo. La tasa de mortalidad más elevada se observó en los pacientes que padecían enfermedad hepática crónica, siendo del 37,1% en los de 16-64 años y del 53,3% en los mayores de 64 años16. Los pacientes con hepatopatía crónica, y en especial los enfermos con cirrosis, padecen mayor número de infecciones por una alteración multifactorial del sistema inmune17. La traslocación bacteriana intestinal que tiene lugar en estos pacientes juega un papel primordial en el daño al sistema inmune, lo que favorece la aparición de infecciones. Los niveles de endotoxinas están elevados en pacientes con cirrosis y estos productos estimulan la producción de óxido nítrico y citoquinas inflamatorias. El disbalance entre los mediadores proinflamatorios y antiinflamatorios contribuye a la respuesta exagerada del organismo frente a la infección18. En el momento actual, se consideran sujetos susceptibles de vacunación antineumocócica conjugada, entre otros, aquellos con enfermedad hepática crónica, incluyendo la cirrosis hepática (ver Tabla 1).

ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA En Estados Unidos, más de 8 millones de personas tienen un aclaramiento de creatinina inferior a 60 ml / min / 1,73 m2 19. Otero et al. observaron una prevalencia de la enfermedad renal crónica (ERC) en España del 6,8%20. Asimismo, la enfermedad se ha asociado de forma significativa con la necesidad de ingreso y con la mortalidad, mientras que el riesgo de padecer bacteriemia y neumonía, especialmente por S. pneumoniae, también se encuentra aumentado21,22. Sin duda, la mortalidad en los pacientes con ERC es elevada y la infección se ha postulado como segunda causa de muerte tras las enfermeda-

des cardiovasculares en aquellos que se encuentran en diálisis23. Se estima que hasta un tercio de los pacientes en hemodiálisis padecen neumonía en un periodo de cinco años a partir del comienzo de la terapia24. El riesgo de neumonía se relaciona con el filtrado glomerular. Los pacientes con ERC que se encuentran en tratamiento con diálisis han sido ampliamente estudiados. Sin embargo, los estudios realizados hasta la fecha en pacientes con ERC sin diálisis no son tan numerosos. Se estima que el riesgo de hospitalización por septicemia en pacientes con ERC sin diálisis es entre tres y cuatro veces mayor25. James et al.26 estudiaron a 252.516 pacientes con ERC sin diálisis o trasplante y observaron un incremento de riesgo de hospitalización y mortalidad a los treinta días en aquellos pacientes con aclaramientos de creatinina más bajos. Además, en los pacientes de entre 18 y 64 años con aclaramientos entre 45 y 59 ml / min / 1,73 m2, el riesgo de mortalidad se incrementaba 2,5 veces, siendo hasta veinte veces mayor en aquellos con aclaramientos inferiores a 30 ml / min / 1,73 m2. Al evaluar la mortalidad en los mayores de 65 años, el aumento no fue tan pronunciado. En cuanto a la patogenia, parece que los niveles elevados de urea en sangre predisponen a las infecciones. En este sentido, se ha descrito que la elevación de la uremia puede dar lugar a una apoptosis acelerada de neutrófilos, que induce disfunción celular27. Numerosos trabajos con PPV23 han descrito un efecto protector de la vacunación antineumocócica en pacientes con ERC21,28,29. No obstante, la tasa de vacunación en estos pacientes sigue siendo inferior a la recomendada30. Según las guías mundiales KDIGO (Kidney Disease Initiative Global Outcomes) publicadas en 2013, se recomienda que todos los adultos con ERC en estadios 4-5 y pacientes en estadio 3 con riesgo aumentado reciban la vacuna antineumocócica, salvo que esté específicamente contraindicada en su caso (ver Tabla 1). Se define la ERC en estadios 4 y 5 como la de los pacientes con un filtrado glomerular estimado inferior a 30 ml / min / 1,73 m2, y entre 30 y 59 ml / min / 1,73 m2 para los del estadio 3. Se comprende como riesgo aumentado la presencia de síndrome nefrótico, diabetes mellitus o tratamiento inmunosupresor. La respuesta vacunal en estos pacientes se encuentra reducida y además la pérdida de títulos es más rápida, lo que debe tenerse en cuenta para las revacunaciones con la vacuna PPV23 en caso de que fuera necesario31.

ENFERMEDADES RESPIRATORIAS CRÓNICAS La EPOC está bien establecida como factor de riesgo para la ENI, lo cual es analizado con detalle en otro capítulo de esta monografía. Recientemente, se han postulado otras enfermedades respiratorias como factor de riesgo independiente de ENI. En un estudio caso-control llevado a cabo en 635 sujetos con ENI y 6.350 controles, de los cuales el 18% y el 8%, respectivamente, padecían asma, se observó un incremento del riesgo de padecer ENI en los pacientes asmáticos respecto a los controles (OR: 2,4, IC 95%: 1,9-3,1)32. Este incremento puede variar en función de los diferentes estadios de gravedad del asma. En este mismo estudio, al analizar únicamente los pacientes sin otras comorbilidades asociadas, se observó que la incidencia anual de ENI era de 4,2 / 10.000 en los asmáticos de alto riesgo (definidos como los que precisan una o más hospitalizaciones o visitas a urgencias, uso de tratamiento de rescate o corticoides orales durante periodos largos de tiempo, o prescripción de tres o más beta-agonistas el año anterior), de 2,3 / 10.000 en los de bajo riesgo y de 1,2 / 10.000 en los sujetos sanos32. En un estudio finlandés se evaluó el riesgo de ENI en cerca de 1.300 casos y 13.000 controles, y en

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él se incluyeron pacientes con asma de alto y bajo riesgo, definidos estos últimos como aquellos que no precisaron ingreso en el último año. Los autores concluyeron que el asma de bajo grado era un factor de riesgo independiente de padecer ENI en los pacientes de entre 18 y 49 años. Sin embargo, los sujetos con una hospitalización reciente (asma de alto riesgo) presentaban un incremento de riesgo de ENI hasta 4-5 veces mayor respecto a los de bajo riesgo33. Del mismo modo, otras enfermedades respiratorias, como la fibrosis pulmonar, se han asociado con un incremento del riesgo de ENI. En un estudio sueco caso-control en el que se analizaron 4.058 casos de ENI y 40.353 controles, se observó un incremento de ENI en la fibrosis pulmonar cinco veces mayor. Asimismo, en el análisis univariante, el aumento fue de entre dos y siete veces para la sarcoidosis y las bronquiectasias, aunque dicha asociación no resultó significativa tras ajustarlo por comorbilidades, nivel de educación y nivel socioeconómico. No se pudo demostrar una asociación entre la EPOC, el asma, la fibrosis pulmonar y las bronquiectasias con la mortalidad a 28 y 90 días34. Por lo tanto, entre las indicaciones de vacunación antineumocócica conjugada se encuentran las enfermedades respiratorias crónicas como la EPOC, el asma grave (una o más hospitalizaciones o visitas a urgencias, uso de corticoides orales) y la patología pulmonar intersticial difusa1.

ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES Numerosos estudios han descrito un mayor riesgo de eventos cardiovasculares en los pacientes con neumonía neumocócica35-37. Se ha estimado un riesgo hasta 3,65 veces mayor de presentar un evento cardiovascular, como un infarto agudo de miocardio o un accidente cerebrovascular, en pacientes con un episodio de neumonía neumocócica. Musher et al. observaron que de 170 pacientes ingresados con neumonía neumocócica, cerca del 20% presentaban ≥ 1 evento cardiaco, como un infarto agudo de miocardio, arritmias o insuficiencia cardíaca. Asimismo, la mortalidad en estos pacientes era significativamente mayor respecto a los que no padecían dichas complicaciones37. Coincidiendo con estos resultados, Corrales-Medina et al. observaron un aumento de hasta ocho veces más de riesgo de presentar un evento coronario agudo en los quince días siguientes a un ingreso por neumonía38. Se han postulado diferentes causas por las que existe esta asociación entre infección y riesgo cardiovascular. Se piensa que en estas situaciones aumenta la demanda miocárdica de oxígeno, lo que puede dar lugar a la ruptura de una placa de ateroma previamente vulnerable. Por otro lado, en la neumonía aumentan los niveles de citoquinas inflamatorias, lo que conlleva un estado trombogénico del organismo39. La mortalidad a largo plazo tras un episodio de neumonía también es elevada, y en este sentido se piensa que las enfermedades cardiovasculares pueden jugar un papel importante40. No obstante, existe controversia sobre el efecto protector de la vacunación antineumocócica polisacárida. Lamontagne et al., en un estudio caso-control llevado a cabo en 43.209 pacientes con riesgo de padecer infarto de miocardio, observaron una reducción de casi el 50% de la tasa de infartos en los pacientes que habían recibido la vacunación antineumocócica polisacárida41. Sin embargo, otros muchos autores no han encontrado una asociación significativa entre la vacuna y los eventos cardiovasculares42-44. Recientemente, un grupo español (EPIVAC) evaluó la eficacia de la vacunación antineumocócica polisacárida de 23 serotipos (PPV23) contra el infarto agudo de miocardio en 27.204 pacientes, sin encontrar un efecto beneficioso44. Por otro lado, se ha descrito un efecto

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protector con el tratamiento combinado de la vacunación antigripal y la antineumocócica polisacárida en pacientes mayores de 65 años con comorbilidades, al reducirse el número de complicaciones respiratorias, cardiovasculares y cerebrovasculares45. Por lo tanto, ante la necesidad de conferir una mejor protección a este grupo de pacientes, se recomienda la vacunación antineumocócica conjugada a aquellos pacientes con enfermedad cardiovascular crónica, incluyendo cardiopatía coronaria, insuficiencia cardiaca congestiva y accidente cerebrovascular1.

ENFERMEDAD NEUMOCÓCICA INVASIVA Y DIABETES MELLITUS En diversos estudios se ha comprobado que la diabetes mellitus está asociada con un mayor riesgo de padecer neumonías46,47. Además, estos pacientes tienen un mayor riesgo de ser hospitalizados por una neumonía, y la mortalidad y las complicaciones por esta enfermedad son hasta tres veces mayores que en la población general48. Este riesgo está relacionado directamente con los niveles de hemoglobina glicosilada (HbAc1) en sangre, de modo que cuando la HbAc1 es mayor o igual al 9% existe un riesgo del 60% de ser hospitalizado por neumonía46. La diabetes produce de manera directa diferentes alteraciones del estado inmunitario: los pacientes diabéticos presentan menores respuestas antigénicas frente a la infección, poseen una alteración en la función fagocítica y de los leucocitos y tienen mayor predisposición a la colonización bacteriana46. Por tanto, los pacientes con diabetes mellitus son un grupo que se beneficia de la inmunización frente a neumococo, especialmente del uso de la vacuna conjugada, por presentar mayor poder inmunógeno1.

ESTADOS DE INMUNOSUPRESIÓN Existen diferentes poblaciones de pacientes que son especialmente susceptibles de padecer una enfermedad neumocócica invasiva (ENI), y por tanto es en ellos donde más impacto tendrán los esfuerzos por prevenirla. Un amplio estudio epidemiológico sobre los factores de riesgo de la ENI llevado a cabo sobre los datos provenientes de 22.000 pacientes en un periodo de tiempo de siete años (2002-2009), describe que los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) presentaban una odds ratio (OR) de 61,2 (IC 95%: 51,3-72,9), seguida por la presencia de algún factor de inmunosupresión (OR: 17,1, IC 95%: 16,0-18,3) y la asplenia (OR: 2,3, IC 95%: 1,8-3,0)16. Por tanto, la población inmunodeprimida debe ser uno de los principales objetivos en la inmunización con la vacuna conjugada frente a S. pneumoniae. Se considera como pacientes inmunodeprimidos a aquellos que presentan una neoplasia hematológica (enfermedad de Hodgkin, leucemia, linfoma, mieloma múltiple), los que han recibido un trasplante de órgano sólido o de células hematopoyéticas, los sometidos a tratamiento quimioterápico o inmunosupresor, los infectados por el VIH y los afectados por las enfermedades reumatológicas autoinmunes o por la enfermedad renal crónica en estadios 4-5, o 3 con riesgo aumentado (síndrome nefrótico, diabetes mellitus o tratamiento con inmunosupresores) (ver Tabla 1).

INFECCIÓN POR EL VIH S. pneumoniae es uno de los patógenos más importantes que afectan a los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), y la incidencia de la enfermedad neumocócica invasiva es aproximadamente 46-100 veces mayor que en la población general. La ENI en

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los pacientes infectados por el VIH constituye un importante problema de salud, ya que es una de las principales causas de mortalidad y complicaciones en este grupo de pacientes. Los pacientes con infección por el VIH pueden tener, además, un riesgo de recurrencia de un 11-25%, sobre todo por reinfección en los doce meses siguientes a haber padecido una ENI49-52. Se estima que la mortalidad de la ENI en estos pacientes es del 8%, pudiendo alcanzar el 50% en determinadas regiones geográficas y si la afectación es meníngea53. En un amplio estudio poblacional se constató que la infección por el VIH es el principal factor de riesgo de padecer una ENI, sobre todo en la población entre 16 y 64 años, y representa una OR de 61,216. El riesgo de adquirir una ENI en esta población está influenciado por el grado de inmunodepresión, una edad superior a 64 años y no haber recibido nunca tratamiento antirretroviral54. Este aumento del riesgo está relacionado con la profunda alteración del sistema inmunitario, sobre todo de la respuesta humoral inmunitaria, y además existe asociación con otros factores que incrementan el riesgo general de padecer una ENI, como son el hábito tabáquico, el consumo de alcohol, los antecedentes de hospitalización reciente, la coexistencia de cirrosis hepática y las cifras de linfocitos T CD4+ menores de 100 células / µl49. Las medidas que han demostrado tener un impacto eficaz sobre la disminución de la incidencia de la ENI en los pacientes infectados por el VIH son la terapia antirretroviral de alta eficacia (HAART) y la vacunación antineumocócica49,55. De este modo, la incidencia de la neumonía neumocócica bacteriémica era de 35 a 100 veces superior en la población VIH que en la población general, observándose una caída de la bacteriemia por neumococo de 24,1 casos por cada 1.000 habitantes / año en la época previa al HAART a 8,2 por cada 1.000 habitantes / año, así como una disminución de la hospitalización por este motivo49,56. La importancia de la ENI en esta población de pacientes y la potencial prevención de la misma mediante la vacunación antineumocócica hacen que estas medidas sean de especial importancia. De este modo, Siemieniuk et al. evaluaron la eficacia del uso de la vacuna antineumocócica polisacárida de 23 serotipos (PPV23) en una población de pacientes VIH55. Los autores describen que el uso de la vacuna PPV23 ocasionó un descenso de un 68% en la incidencia de la ENI en la población vacunada, donde la eficacia se relacionaba asimismo con la carga viral presente en el momento en el que recibían la vacuna. Sin embargo, se ha descrito que la protección que ofrece la vacuna PPV23 no es óptima en la población de pacientes VIH debido a la tórpida respuesta inmunológica que pueden presentar y, así, se han comunicado casos de pacientes vacunados que han sufrido un episodio de ENI causada por serotipos incluidos en la propia vacuna. Otros estudios y revisiones han mostrado una falta de consistencia de la efectividad de la vacuna PPV23, donde también son factores determinantes del efecto clínico la carga viral, las cifras de CD4+ y el tratamiento antirretroviral57. Por otra parte, se ha constatado que la vacunación antineumocócica con vacunas conjugadas tiene un mayor poder inmunógeno en los pacientes infectados por el VIH. Los datos más consistentes sobre la eficacia de la vacuna neumocócica conjugada provienen de un amplio ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo, donde se valoró la eficacia de la vacuna neumocócica conjugada de siete serotipos (PCV7) en prevenir la recurrencia de la ENI en pacientes infectados por el VIH51. Los autores demostraron que la vacuna PCV7 previene el 74% de los episodios recurrentes de ENI causada por esos serotipos vacunales, con máxima eficacia en el primer año y en bajos niveles de linfocitos T CD4+51. Así pues, se considera que la vacunación antineumocócica con vacunas conjugadas tiene una respuesta clínica relevante, al conferir protección frente a la ENI en los pacientes infectados por el VIH.

ASPLENIA Los pacientes esplenectomizados presentan un riesgo elevado de sufrir una ENI. La esplenectomía representa un factor de riesgo bien conocido de infección bacteriana, sobre todo por microorganismos capsulados y concretamente por S. pneumoniae, que es el responsable del 50-90% de esos casos58,59. El riesgo de septicemia es hasta veinte veces superior que en la población no esplenectomizada, y la mortalidad por ENI oscila entre el 10,5 y el 27,3%, siendo principalmente preocupante en el grupo de edad de dos a quince años16,58. Un reciente estudio valoró la eficacia en producir anticuerpos de la vacuna PPV23 frente a la PCV7, al observar que los niveles de anticuerpos frente a los antígenos de la vacuna polisacárida no eran superiores a los de la población que no había sido vacunada, y al encontrarse que la vacuna conjugada producía una respuesta inmunológica persistente en el tiempo en esta población58.

ENFERMEDADES AUTOINMUNES Se ha descrito que los pacientes de enfermedades autoinmunes presentan un riesgo elevado de padecer ENI. De este modo, el riesgo relativo (RR) de padecer ENI es mayor con el lupus eritematoso sistémico (RR 5,0, IC 95%: 4,4-5,3), la poliarteritis nodosa (RR 5,0, IC 95%: 4,0-6,0) y la anemia hemolítica autoinmune (RR 4,9, IC 95%: 4,4-5,3), seguidos de la esclerodermia (RR 4,2, IC 95%: 3,8-4,7), la enfermedad de Addison (RR 3,8, IC 95%: 3,4-4,2), la esclerosis múltiple (RR 3,7, IC 95%: 3,53,8), la cirrosis biliar primaria (RR 3,3, IC 95%: 2,9-3,7), el síndrome de Sjögren (RR 3,2, IC 95%: 2,9-3,5), la artritis reumatoide (RR 2,5, IC 95%: 2,4-2,5), la enfermedad de Crohn (RR 2,2, IC 95%: 2,1-2,3), la anemia perniciosa (RR: 1,7, IC 95%: 1,6-1,8) y el mixedema (RR 1,6, IC 95%: 1,58-1,63)60. Se ha descrito que este riesgo permanece aumentado incluso en aquellos pacientes que no están recibiendo tratamiento inmunosupresor60. Se recomienda la vacunación conjugada, preferiblemente durante la fase estable de la enfermedad. Se puede administrar durante el tratamiento con anti-TNF, pero preferiblemente antes de comenzar con metotrexato o rituximab, o al cabo de 1-3 meses de su finalización1.

TRASPLANTE DE ÓRGANO SÓLIDO Los pacientes trasplantados y los que están en espera de serlo tienen un riesgo elevado de sufrir enfermedades infecciosas, por lo que el papel de la vacunación es relevante, especialmente en fases tempranas de la enfermedad61. Se han utilizado con este fin vacunas polisacáridas de 23 serotipos (PPV23) y vacunas conjugadas de 7 serotipos (PCV7). Sin embargo, la vacuna polisacárida induce una respuesta inmune humoral mediante la producción de anticuerpos específicos, pero sin generar memoria inmunológica. Por otra parte, las vacunas conjugadas inducen una respuesta inmune que depende de las células T, y por tanto producen memoria inmunológica y mayor respuesta que la generada por las vacunas polisacáridas62,63. Kumar et al. realizaron un estudio aleatorizado y controlado sobre la eficacia de una única dosis de PPV23 frente a PCV7 en sesenta pacientes con trasplante renal64. Los autores observaron que una sola dosis de PCV7 alcanzaba mayores niveles de anticuerpos que la PPV23, pero esta respuesta fue subóptima en ambos grupos, por lo que una aproximación eficaz en este grupo sería mediante la combinación de ambos tipos de vacunas. La necesidad de conferir máxima protección al grupo de pacientes que presentan alguna inmunodepresión hace que actualmente se recomiende que los individuos no vacunados reciban una primera dosis de la vacuna conjugada 13 valente y posteriormente (ocho semanas después) una

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dosis de la vacuna polisacárida de 23 serotipos (PPV23). En aquellos pacientes con algún factor de inmunodepresión y que han recibido alguna dosis de la vacuna PPV23 previamente, se recomienda la vacunación con

la vacuna conjugada PCV13 y una revacunación con PPV23 si hace más de cinco años que recibieron la primera dosis (ver Tabla 2)1.

Tabla 2 Recomendaciones de vacunación en el adulto con patología de base (modificado de ref. 1)

NO VACUNADOS PREVIAMENTE

PREVIAMENTE VACUNADOS CON PPV23 (≥ 1 AÑO)

Inmunodeprimidos Fístulas de LCR Implantes cocleares

PCV13 → PPV23 (intervalo mínimo 8 semanas)

PCV13a Revacunación con PPV23 si ≥ 5 años de la 1ª dosis

Asplenia anatómica o funcional Inmunocompetentes con otras patologías de base (ver Tabla 1)

PCV13

PCV13

a. Revacunación con una 2ª dosis de PPV23 con intervalo mínimo de 8 semanas tras PCV13 si hace más de 5 años de la administración de la 1ª dosis de PPV23, hasta un máximo de 2 dosis. Los pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos, según las recomendaciones de consenso internacional65, deberán recibir 3 dosis de vacuna PCV13 (a partir de los 3 meses postrasplante), con intervalo mínimo de 1 mes entre dosis, y 1 dosis de PPV23 a partir de las 8 semanas de la última dosis de PCV13, siempre que hayan transcurrido 12 meses desde el trasplante. Si existe enfermedad injerto contra huésped crónico se recomienda sustituir esta dosis de refuerzo de vacuna polisacárida por una dosis de vacuna conjugada. Los pacientes en tratamiento con metotrexato o rituximab podrían requerir 2 dosis de vacuna PCV13 o esperar 1-3 meses después de finalizar el tratamiento.

TRASPLANTE DE CÉLULAS HEMATOPOYÉTICAS En los pacientes que han recibido un trasplante de células hematopoyéticas, se ha observado que durante el primer año de PPV23 tienen una respuesta inmunógena inferior a la causada por PCV766. Existe controversia sobre cuándo iniciar la vacunación conjugada tras el trasplante65. Un ensayo clínico demostró que se obtienen niveles similares de anticuerpos vacunando a los tres meses o a los nueve meses del trasplante, por lo que se prefiere una vacunación precoz66. En estos pacientes se aconseja recibir al menos tres dosis de la vacuna conjugada y una dosis de la vacuna polisacárida65. No se recomienda la vacunación antes del trasplante y sí tras 3-6 meses del mismo1.

PACIENTES PORTADORES DE IMPLANTES COCLEARES Los pacientes que son portadores de implantes cocleares presentan un riesgo mayor de sufrir ENI. En un amplio estudio caso-control sobre la incidencia de meningitis por S. pneumoniae, se observó que los niños menores de seis años que recibían implantes cocleares presentaron una incidencia treinta veces mayor de meningitis por neumococo que el

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grupo control67. El mecanismo fisiopatológico de esta complicación no está bien dilucidado y parece ser debido a una combinación de factores relacionados con la realización de una cocleostomía, el posicionamiento de los electrodos y la presencia de un cuerpo extraño en el oído interno67,68. De este modo, es de especial interés la vacunación antineumocócica en este colectivo. Se recomienda que aquellos pacientes que presentan implantes cocleares y nunca se han vacunado, reciban una dosis única de la vacuna conjugada PCV13, y al menos ocho semanas después revacunación con la vacuna polisacárida PPV23. En los pacientes que han recibido una vacuna polisacárida en el año previo se recomienda administrar PCV13 y revacunar con PPV23 si han pasado cinco años de la primera dosis1,69.

FÍSTULAS DE LÍQUIDO CEFALORRAQUÍDEO (LCR) Las fístulas de líquido cefalorraquídeo (LCR) son una condición predisponente a la infección por microorganismos capsulados gram positivos, especialmente por S. pneumoniae, debido a la pérdida de integridad en el SNC. Por este motivo, se recomienda que los pacientes que presenten fístulas de LCR reciban vacunación antineumocócica con una pauta similar a la de los pacientes portadores de implantes cocleares1,69.

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Vacunación antineumocócica en fumadores Autores Carlos A. Jiménez-Ruiza, Segismundo Solano Reinab a Unidad Especializada en Tabaquismo. Madrid, España b Servicio de Neumología. Hospital Gregorio Marañón. Madrid, España

Correspondencia Carlos A. Jiménez-Ruiz Unidad Especializada en Tabaquismo Santa Cruz del Marcenado, 9, piso 2. 28015 Madrid, España Tel.: +34 91 205 29 60. E-mail: [email protected]

RESUMEN Las sustancias tóxicas del humo del tabaco alteran los mecanismos de defensa pulmonares y facilitan que las infecciones bacterianas respiratorias se produzcan más frecuentemente en fumadores que en no fumadores. Diversos estudios clínico-epidemiológicos han puesto de manifiesto que el consumo de tabaco es uno de los principales factores de riesgo independiente para el desarrollo de infección por neumococo. El grupo de trabajo de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) ha redactado unas recomendaciones para la vacunación antineumocócica en sujetos fumadores. Dichas recomendaciones han sido aceptadas y asumidas posteriormente por los grupos de trabajo de Tabaquismo, de Respiratorio y de Actividades Preventivas y Salud Pública de la Sociedad Española de Médicos de Atención Primaria (SEMERGEN) y por otras sociedades científicas españolas. Las recomendaciones de SEPAR preconizan la vacunación antineumocócica utilizando una sola dosis de vacuna de polisacáridos conjugada 13-valente (PCV13) en los siguientes grupos de sujetos: a) fumadores de cualquier edad sin comorbilidad y que tienen una carga de consumo de al menos 15 o más paquetes / año; b) fumadores, independientemente de su edad e intensidad y/o carga de consumo, que padecen enfermedades respiratorias (EPOC, bronquiectasias, asma, neumonía, EPID, etc.); y c) exfumadores que tienen una carga de al menos 10 paquetes / año y que llevan menos de diez años sin fumar.

INTRODUCCIÓN En el humo del tabaco se han descrito hasta 4.500 sustancias tóxicas, la mayor parte de ellas con capacidad patogénica para el ser humano1. Muchas de estas sustancias alteran los mecanismos de defensa pulmonares y facilitan que las infecciones bacterianas respiratorias se produzcan más frecuentemente en fumadores que en no fumadores2,3. El neumococo es uno de los gérmenes que con mayor frecuencia causa infección en los fumadores. La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) de etiología neumocócica se produce mucho más frecuentemente en fumadores que en no fumadores y, además, las formas graves de este proceso, aquellas que cursan como enfermedad neumocócica invasiva (ENI), son más comunes entre los consumidores de tabaco4,5. Desde el año 1999 está disponible en España la vacuna antineumocócica polisacárida 23-valente (PPV23), que contiene antígenos capsulares purificados de 23 serotipos, pero que induce una respuesta independiente de las células T, con lo cual no produce memoria inmunológica y pierde eficacia a largo plazo6. Más recientemente, a finales de 2011, la European Medicines Agency autorizó la comercialización de la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente (PCV13) y desde el 30 de mayo de 2013 está autorizada para todos los adultos a partir de 18 años. Esta contiene

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trece antígenos capsulares polisacáridos conjugados en la proteína transportadora CRM197. Una de las principales ventajas de esta vacuna es que, al ser conjugada, es capaz de inducir en el sujeto vacunado una respuesta inmune T-dependiente que permite mejorar la respuesta inmunológica, en comparación con las vacunas de polisacáridos no conjugados7. A lo largo de este documento se comentarán las razones que explican la mayor frecuencia de infecciones bacterianas, sobre todo neumocócicas, en los fumadores, y se mostrarán las recomendaciones que ha realizado SEPAR sobre vacunación antineumocócica en este grupo de sujetos8. Queremos hacer notar que recientemente los grupos de trabajo de Tabaquismo, de Respiratorio y de Actividades Preventivas y Salud Pública de SEMERGEN han adoptado estas mismas recomendaciones para la vacunación antineumocócica en sujetos fumadores9.

EL TABAQUISMO COMO FACTOR DE RIESGO DE PADECIMIENTO DE INFECCIÓN POR NEUMOCOCO Varias razones explican la mayor frecuencia de infecciones respiratorias en fumadores con respecto a los no fumadores. Entre ellas cabe distinguir:

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1. Razones físicas. Las sustancias tóxicas del humo del tabaco penetran en los pulmones evitando el paso a través de las fosas nasales. Esto lleva a que partículas de gran tamaño, mayores de 10 micras de diámetro, puedan alcanzar las vías aéreas respiratorias inferiores y no queden atrapadas en los cornetes de las fosas nasales mediante la filtración aerodinámica que normalmente se produce en este lugar10. 2. Lesiones en las glándulas mucosas y en los cilios bronquiales11. Los fumadores tienen sus glándulas mucosas alteradas por la acción de los componentes del humo del tabaco. Ello lleva a que el moco que producen estas glándulas tenga sus características reológicas alteradas, que sea un moco muy viscoso y denso, que se queda pegado en la luz del árbol bronquial y es expectorado con gran dificultad. Por otro lado, las sustancias tóxicas del humo de tabaco alteran la movilidad de los cilios bronquiales, que además la tienen ya disminuida por la presencia de un moco con tanta viscosidad. Estas premisas llevan a los siguientes hechos: a) los bronquios de los fumadores tienen una mayor cantidad de moco atípico y no funcional, que se convierte en un excelente caldo de cultivo para el crecimiento bacteriano; b) los virus y las bacterias se adhieren fácilmente a la pared bronquial; y c) no se realiza la limpieza bronquial de forma adecuada por la ineficacia de la movilidad ciliar bronquial. 3. Trastornos de las células que defienden los pulmones. Los linfocitos, neutrófilos y, sobre todo, los macrófagos alveolares son las células que se encargan de la defensa de los bronquios y de los pulmones. En este sentido es de destacar que los macrófagos alveolares de los fumadores están incrementados en número y, además, están activados. Se ha observado una menor producción de interleukinas 6 y 8 y un aumento de la interleukina 1 intramacrofágica. Se ha detectado en fumadores una disminución de la actividad citotóxica de las células NK y un descenso de las inmunoglobulinas frente a adenovirus12-14. Todos estos datos hablan de la mayor susceptibilidad de los bronquios y pulmones de los fumadores a padecer infecciones. Uno de los gérmenes que con mayor frecuencia accede a estos lugares del cuerpo humano es el neumococo. Además, la virulencia y la patogenicidad de este germen están especialmente incrementadas cuando se alteran las características reológicas del moco, cuando se facilitan los procesos de adherencia bacteriana y cuando se lesionan los mecanismos de respuesta inmunológica. Estas circunstancias son las que concurren en el fumador10-14.

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ESTUDIOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS QUE RELACIONAN TABAQUISMO CON INFECCIÓN POR NEUMOCOCO Diversos estudios clínico-epidemiológicos han puesto de manifiesto que el consumo de tabaco es uno de los principales factores de riesgo independiente para el desarrollo de infección por neumococo. En un estudio de base poblacional, de casos y controles, realizado en nuestro país por Almirall et al., en el que fueron identificados 1.336 casos de NAC sobre una población de 859.033 sujetos, en el análisis multivariante se encontró que el consumo de tabaco era un factor de riesgo para el desarrollo de este proceso, con una odds ratio de 1,484. Además, en otro estudio del mismo autor se encontró que había una relación dosis-respuesta entre el consumo de tabaco y la posibilidad de desarrollar NAC, de tal manera que a una mayor duración del consumo de tabaco, a un mayor número de cigarrillos consumidos y a una más alta tasa de paquetes-año, la posibilidad de desarrollar NAC era más alta. Además, se observó que las posibilidades de desarrollar este proceso disminuían al dejar de fumar, de tal manera que caían por debajo del 50% tras cinco años del abandono del tabaco5. Es destacable que otros estudios hayan encontrado que el tabaquismo es un factor de riesgo independiente para el padecimiento de NAC severa de etiología neumocócica15,16. El tabaquismo se ha mostrado como el principal factor de riesgo independiente para el desarrollo de ENI en adultos inmunocompetentes en un estudio de casos y controles17. Los autores de este estudio analizaron a todos los sujetos inmunocompetentes que habían padecido ENI en diferentes ciudades de EE.UU. y Canadá. Un total de 228 sujetos fueron identificados y un total de 301 fueron utilizados como controles. Los autores encontraron que la ENI se asoció significativamente al consumo de tabaco (odds ratio de 4,1 con intervalo de confianza al 95% de entre 2,4 y 7,3). Además, había una relación dosis-respuesta positiva no sólo con la tasa de paquetes-año sino, también, de forma negativa, con el tiempo de abandono de consumo (ver Tabla 1)17. Es más, se encontró un riesgo de desarrollar ENI atribuible al tabaquismo pasivo que alcanzó el 17%17.

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Tabla 1 Relación entre tabaquismo activo y pasivo y riesgo de desarrollar ENI

Odds ratio ajustada (IC 95)

Valor p

Fumador activo

4,1 (2,4-7,3)

< 0,001

Exfumador

1,1 (0,5-2,2)

0,91

Fumador pasivo

2,5 (1,2-5,1)

0,01

Fumador 1-14 cigarros / día

2,3 (1,3-4,3)

0,06

Fumador 15-24 cigarros / día

3,7 (1,8-7,8)

< 0,001

Fumador ≥ 25 cigarros / día

5,5 (2,5-12,9)

< 0,001

Fumador 1-14 paquetes / año

1,5 (0,9-2,5)

0,1

Fumador 15-29 paquetes / año

3,0 (1,4-6,6)

0,006

Fumador ≥ 30 paquetes / año

3,2 (1,6-6,9)

0,002

Exfumador de menos de 5 años

3,5 (1,3-9,8)

0,02

Exfumador de 5 a 9 años

3,7 (1,1-13,2)

0,04

Exfumador de 10 o más años

0,6 (0,2-1,3)

0,18

Fumador pasivo (≤ 4 horas / día)

2,4 (0,9-6,3)

0,08

Fumador pasivo (> 4 horas / día)

3,9 (1,0-16,1)

0,05

Estado de tabaquismo

El estudio ODIN es uno de los más relevantes que se realizan en España, y permite conocer datos reales sobre la incidencia de la ENI en nuestro país y sobre los principales factores de riesgo para el desarrollo de este proceso en la población española. En un reciente análisis de este estudio, que se llevó a cabo sobre un total de 436 casos diagnosticados de ENI en diferentes centros hospitalarios españoles, se encontró que el 29,3% de todos los pacientes diagnosticados eran fumadores, de tal manera que ser fumador se convertía en el principal factor de riesgo de padecer este proceso18.

RECOMENDACIONES PARA LA VACUNACIÓN ANTINEUMOCÓCICA EN FUMADORES El grupo de trabajo de Tabaquismo de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) publicó en el año 2012 sus recomendaciones para la vacunación antineumocócica en sujetos fumadores8. Dichas recomendaciones fueron aceptadas y asumidas posteriormente por los grupos de trabajo de Tabaquismo, de Respiratorio y de Actividades Preventivas y Salud Pública de SEMERGEN9. Además, es de destacar que estas mismas recomendaciones han sido, igualmente, asumidas y aceptadas por la Sociedad Española de Medicina Preventiva, Salud Pública e Higiene19 y por el consenso que sobre vacunación antineumocócica en el adulto con patología de base ha sido realizado por dieciséis sociedades científicas españolas20.

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Nuestras recomendaciones preconizan la vacunación antineumocócica utilizando una sola dosis de vacuna PCV13 en los siguientes grupos de sujetos: –– Fumadores de cualquier edad sin comorbilidad y que tienen una tasa de consumo de al menos 15 o más paquetes / año. –– Fumadores, independientemente de su edad e intensidad y/o tasa de consumo, que padecen enfermedades respiratorias (EPOC, bronquiectasias, asma, neumonía, patología intersticial, etc.). –– Exfumadores que tienen una tasa de al menos 10 paquetes / año y que llevan menos de diez años sin fumar. Para llevar a la práctica estas recomendaciones, es de destacar que en aquellos sujetos que sean inmunocompetentes y que no estén previamente vacunados con la vacuna PPV23, la inyección intramuscular en el deltoides de una única dosis de vacuna PCV13 es suficiente y adecuada. Si, por el contrario, estos sujetos estuviesen ya vacunados con la vacuna PPV23, será necesario un intervalo igual o mayor de doce meses antes de administrar la vacuna PCV13. En el caso de los fumadores con inmunodepresión o con patología de base que facilite la enfermedad neumocócica y que no estén vacunados con la vacuna PPV23, se recomienda la inyección intramuscular en el deltoides de una única dosis de vacuna PCV13 y al cabo de ocho semanas una dosis de vacuna PPV23. En caso de que estos sujetos ya estuvieran vacunados con la vacuna PPV23, habrá que esperar alrededor de doce meses antes de prescribir la vacuna PCV13.

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