Artículo de Revisión Anestesia Regional en Pediatría: ¿Qué es Necesario Conocer? Dr. Eduardo A. Casini

Hospital Italiano de Buenos Aires Gascón 450 (C1181ACH) - Buenos Aires, Argentina Tel. (5411) 4959-0200 Int. 2997 Buenos Aires, Argentina [email protected]

Resumen Las diferentes técnicas de anesthesia regional en los pacientes pediátricos han tenido un resurgimiento en los últimos años debido a su seguridad, equipo, nuevas técnicas y nuevos anestésicos locales. Los bloqueos del neuroeje o de nervios periféricos proveen excelente anestesia y analgesia con mínimos cambios fisiológicos, y los catéteres insertados pueden usarse para inyecciones postquirúrgicas de anestésicos locales para producir analgesia postoperatoria. La popularidad de la anestesia regional como suplemento de la anestesia general en los niños produce una disminución de los anestésicos general, y con ello acelera el despertar, y produce mejor analgesia post quirúrgica. El objetivo de este artículo de revisión es discutir algunos tópicos interesantes como la maduración de las vías del dolor, lo que se debe de saber sobre los anestésicos locales en relación con los infantes, parámetros farmacocinéticos y farmacodinámicos, metabolismo, toxicidad, así como indicaciones y contraindicaciones de la anestesia regional en niños. Abstract Regional anesthetic techniques for pediatric patients have lately enjoyed a justified rebirth in popularity due to advances in safety, equipment, new techniques and novel local anesthetics drugs. Intraoperative blockade of the neuraxis or peripheral nerve blockade provides outstanding anaesthesia and analgesia with minimal physiologic alteration and, with an indwelling catheter, can supply continuous pain relief after surgery. The popularity of regional anesthesia as a supplement to general anesthesia in children decreases the total amount of general anesthetic required for surgery, hastens emergence, and allows for a better postoperative experience by providing a pain-free emergence from general anesthesia. The goal of this review article is to discuss several topics such as pain pathways during child maturation, what is important to know about local anesthetics and the child, and pharmacokinetics parameters, metabolism, toxicity, side effects, indications and contraindications of regional anesthesia in pediatric patients. Introducción

L

a utilización de técnicas anestésicas regionales en el niño ha evolucionado más lentamente que en el adulto debido a las características del paciente pediátrico; como el menor tamaño, funciones vitales en fase de desarrollo y más dificultades para lograr su colaboración. En los neonatos prematuros, las técnicas de anestesia regional se han utilizado con éxito de forma temprana. A partir de 1980, hay un redescubrimiento de la anestesia regional en pediatría que puede ser atribuida al desarrollo de anestésicos locales más seguros que generan una mayor aceptación de las técnicas combinadas de anestesia general con anestesia regional. La administración de este tipo de técnica anestésica, no sólo disminuye la necesidad de opioides sino que también Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005

aumenta la posibilidad de controlar el dolor postoperatorio. Esto es beneficioso tanto para el recién nacido, como para el lactante prematuro y ex-prematuro, teniendo en cuenta también que este tipo de anestesia puede mejorar la función pulmonar en los pacientes sometidos a una cirugía abdominal superior y/o torácica.1-11 La anestesia pediátrica ha incrementado la aplicación de las técnicas regionales tras comprobarse que las complicaciones en los niños son inferiores a las que se producen en los adultos, observándose que las lesiones que puedan producirse en el nervio se regeneran antes que en el adulto, originando menos problemas crónicos. Para entender la acción de los anestésicos locales en el 57

paciente pediátrico, se deben conocer las características del desarrollo y la maduración en lo que respecta al sistema nervioso y sus receptores, debido a que las diferencias anatómicas, fisiológicas y metabólicas entre los niños y los adultos, pueden ocasionar cambios en la cinética y dinámica de las drogas.12 Los nociceptores periféricos aparecen, embriológicamente, en un determinado orden,13-15 el cual se muestra en la tabla 1. Tabla 1. Desarrollo embriológico de los nociceptores periféricos Receptores Semana Peribucales 7 Area facial total 9 Palma de manos y planta de pies 11 Tronco y raíz de miembros 15 Resto de receptores 20

¿Qué sucede con la maduración de las vías aferentes durante la gestación? A los 28 días completan su diferenciación las vías dorsales. Después, entre los 30 y 32 días ocurre en las raíces espinales ventrales y la división de los nervios espinales se completa hacia el día 34. Las fibras Ad y C, cuyos cuerpos celulares están en el ganglio espinal, desarrollan sus sinapsis hacia la sexta semana. El contenido de neurotransmisores específicos de las vesículas comienza antes de la semana 13 y se completa en la semana 30. Es decir, excepto la mielinización, que comienza a partir del cuarto mes de gestación en los segmentos cervicales espinales para luego extenderse caudalmente, las vías aferentes se diferencian antes del período embriogénico.1, 16,17,18,19 (Tabla 2) Tabla 2. Diferenciación de las vías aferentes 20. Estructuras Columna posterior cervical caudal y cefálica Tracto espinotalámico Tracto espinocerebelar Sistemas de vías espinales

Semana 22 24 28 29

Es importante tener en cuenta que existen fibras motoras que comienzan a mielinizarse a los 18 meses de edad y completan el proceso a los 6 años. Las raíces ventrales se mielinizan antes que las dorsales y los troncos nerviosos, como los de los miembros inferiores, se mielinizan por Tabla 3. Cambios cronológicos en el desarrollo del cerebro Eventos Desarrollo de la corteza cerebral Actividad EEG Migración celular Sinapsis intracorticales y tálamo-corticales* Potenciales corticales auditivos y visuales Utilización cerebral de glucosa**

completo hacia el final de los dos años de edad.2, 3 En el desarrollo del cerebro se observan cambios cronológicos,21-29 que se enuncian en la tabla 3. Estos cambien muestran que en forma temprana existen numerosas funciones corticales desde la semana 28, en la cual el feto tiene fases estructurales del sueño y respuestas ante estímulos auditivos, visuales y nociceptivos.30-33 El neuropéptido transmisor de la información de la vía protopática del dolor, sustancia P, así también como sus receptores, están presentes en el ganglio espinal y los cuernos posteriores de la médula entre las semana 12 a 16 de gestación y hacia el término del período embriogénico, se encuentra en los cuerpos celulares y las fibras del cortex cerebral, tálamo, hipotálamo y cuerpos mamilares. De esta manera, el recién nacido tiene todas las condiciones y las estructuras bioquímicas para percibir dolor.34-38 En la semana 15 se encuentran con función madura las células endorfinérgicas y una estimulación pituitaria in vitro, con factor de liberación de corticotrofina en la semana 20, produce la secreción de b-endorfinas y b-lipoproteínas.39, 40 A pesar que en el nacimiento se pueden observar niveles altos de opioides endógenos por el estrés fetal, estos descienden a las 24 horas para igualarse a los del adulto en el quinto día.41-46 Las encefalinas no son detectables antes de las semanas 12-14 post nacimiento, y algo similar ocurre con las vías descendentes inhibitorias, probablemente porque sus neurotransmisores serotonina y norepinefrina, aparecen después.19, 47-51 De este modo, las vías de la analgesia tienen dos canales diferentes, e inmaduros, de información nociceptiva hasta el final del primer mes del recién nacido y además, como los receptores de los opiáceos se desarrollan antes del nacimiento, se concluye que el neonato es sensible a los morfínicos.39 ¿Qué debemos tener en cuenta, con respecto a la acción de los anestésicos locales en el niño? El grado de mielinización de una fibra nerviosa influye sobre la velocidad con la cual es conducido un impulso. La velocidad de conducción en el recién nacido es la mitad de la del adulto, sin embargo, el tiempo de conducción de los arcos reflejos periféricos es menor debido a las menores distancias del recorrido del impulso, 52-54 pero la velocidad de conducción en las fibras no mielinizadas es igual, tanto

Semana 8 18 20 24 28-29 38

* Ocurre luego de una rápida e intensa proliferación dendrítica. ** Gran actividad metabólica de la corteza, región motora-sensorial, tálamo y sustancia reticular.

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en los niños como en los adultos, debido al menor tamaño de las mismas, menor espesor de la envoltura mielínica y menor distancia internodal,55 por lo tanto, como hay una mayor cantidad de nódulos de Ranvier que son cubiertos por el anestésico local, está facilitado el bloqueo de la transmisión, hecho que nos aclara porqué la concentración bloqueante mínima (CBM) es menor en los lactantes.1 Existen algunas características anátomo-histológicas modificadas por el crecimiento y el desarrollo, que también influyen sobre el comportamiento de los anestésicos locales:20, 56, 57 1. Cubiertas perineurovasculares. Están poco adheridas a las estructuras que rodean, por lo que los anestésicos locales difunden fácil a lo largo de los troncos nerviosos. 2. Endoneuro. Es más amplio en los niños pequeños, y constituye una pequeña barrera para la difusión, por lo tanto la latencia es menor. Con el crecimiento se va engrosando por aumento en la cantidad de fibras conectivas, cuyo resultado es un incremento de la latencia y prolongación de la acción de los anestésicos locales. 3. Espacio epidural. Tiene escasa cantidad de grasa y de menor densidad hasta los 7 años de edad, de esta manera la absorción de los anestésicos locales es más rápida en este espacio y en los nervios periféricos. Un dato importante es conocer la distensibilidad o compliance del espacio epidural, para realizar las dosis y concentraciones de las perfusiones continuas. En los niños menores de 3 años es de 0.15 mL/kg y en los mayores es de 0.3 mL/kg, esto evita ascensos peligrosos de los bloqueos. La distancia entre la piel y el espacio epidural lumbar en el neonato es de 10 mm y aumenta en forma lineal de acuerdo a la edad, por la siguiente ecuación: Distancia en mm = (edad en años x 2) + 10 mm. Para prevenir punciones accidentales de la duramadre, es útil conocer la distancia desde la piel hasta el espacio epidural torácico, según la edad:  0 - 1 año: 15-20 mm  1 - 6 años: 20-25 mm  6 - 15 años: 25-30 mm 4. Espacio subaracnoideo. En los niños y en los adultos es similar, aunque la presión del líquido es menor en los primeros, pero el volumen total de líquido cefalorraquídeo en los niños con pesos menores de 15 kg es mayor, 4 mL/kg, en relación al adulto que tiene 2 mL/kg (Gráfica 1). De esta manera, la anestesia subaracnoidea en pediatría está sujeta a mayores requerimientos de anestésicos locales y menor duración de acción, en especial en los lactantes. Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005

¿Qué ocurre con la farmacodinamia y la farmacocinética de los anestésicos locales? Cuando se coloca el anestésico local cerca de un nervio, la distribución local de la droga depende de:1, 58 a) La viscosidad, dada por los excipientes. b) Características de la inyección y su contenido: velocidad, volumen, concentración y presión. c) Sitio de la inyección: las características del nervio, sus envolturas y los tejidos circundantes van a influir, como se ha visto, en la latencia, absorción y duración de acción de los anestésicos locales. d) Posición del paciente: movimiento de los miembros. e) pH. f) Utilización de vasoconstrictores. Una vez aplicado el anestésico local, algunas de sus moléculas se fijan en los tejidos que rodean al nervio, hecho que disminuye la absorción de las mismas y su paso a la circulación sistémica, que no sólo está afectada por este mecanismo, sino también por los siguientes factores: 1. La cantidad de tejido graso. Cuando es escasa, la absorción del anestésico local es mayor y viceversa. 2. Las modificaciones del sistema circulatorio del neonato, cambian la absorción durante la primera semana de vida extrauterina. 3. La hipoxia, resultado de situaciones como por ejemplo la insuficiencia circulatoria y el distrés respiratorio, conduce a una vasoconstricción local y, por lo tanto, disminuye la absorción de las soluciones inyectadas. 4. Número y tamaño de los capilares en el sitio de la inyección. Los anestésicos locales al ser muy liposolubles, penetran fácilmente el endotelio de los vasos sanguíneos, especialmente cuando la red capilar de la zona es abundante, el flujo sanguíneo es rápido y el coeficiente de partición sangre/tejido de la droga es alto. Tanto el gasto cardíaco como el flujo sanguíneo regional, son mayores en los niños pequeños que en los adultos, por lo tanto, la absorción sistémica va a ser más importante en 59

los primeros, aumentando la probabilidad de la aparición de los efectos tóxicos.59 5. El agregado de fármacos vasoconstrictores, como la epinefrina, a las soluciones de anestésicos locales, limita la absorción y prolonga la acción de los mismos en los nervios periféricos y caudales, pero no en los espinales.1 Sin embargo ciertos anestésicos locales tienen acción vasoconstrictora propia, como la mepivacaína, prilocaína y ropivacaína, al contrario de la bupivacaína, etidocaína y lidocaína que producen vasodilatación. Tener en cuenta que en la anestesia regional pediátrica sólo debe agregarse adrenalina, como fármaco vasoconstrictor, a las soluciones de anestésicos locales y la concentración recomendada es 1/200,000 y 1/400,000 para niños y lactantes, respectivamente.13, 60, 61 Se sabe que la concentración necesaria de anestésicos locales para producir un bloqueo, es menor en los lactantes y en los niños pequeños y el agregado de adrenalina a la bupivacaína da como resultado una mayor duración de acción, comparada con niños mayores de 4 años.62 No obstante los beneficios de la vasoconstricción en cuanto al pasaje de la droga a la circulación, esto último depende principalmente del sitio de la inyección, cuya explicación estaría dada por el gasto cardíaco elevado que tienen los niños con respecto a la masa corporal y a la mayor irrigación en mL/100 mg de tejido, incrementándose en como se observa en la figura 1.13, 61 Nótese que la mayor absorción se da en la aplicación tópica en la laringe, seguida por el macizo facial y el bloqueo intercostal. Los bloqueos de nervios periféricos como el ciático y femoral son los que tienen una menor absorción del anestésico inyectado.

Es importante recordar que los anestésicos locales

más hidrosolubles, tendrán mayor absorción sistémica y la concentración plasmática máxima depende fundamentalmente de la concentración administrada, del volumen de distribución y no tanto del volumen administrado.1 En los niños menores de 3 años, la aplicación tópica laríngea de un anestésico local como la lidocaína provoca absorción inmediata, y llega a niveles plasmáticos similares a los observados con la misma droga administrada de manera intravenosa. (Tabla 4). Esto se debe a la vascularización importante de esa región en la primera infancia, lo mismo ocurre con la administración interpleural.63-66 Mientras tanto, la droga restante de acuerdo a su tamaño, liposolubilidad, relación pKa-pH, volumen, concentración y distancia hasta la estructura nerviosa, penetra en la vaina del nervio, sus moléculas atraviesan las membranas axónicas y se fijan en la forma cerrada de los canales de sodio, inhibiendo las modificaciones estructurales del mismo y por lo tanto impide su apertura y luego se equilibra con el axoplasma. La velocidad de comienzo y de recuperación de un bloqueo, depende de la difusión lenta del anestésico local desde y hacia el interior del nervio, y no por la fijación y disociación en los canales de sodio, que son mucho más rápidas.1, 60 Una vez que los anestésicos locales pasan a la circulación sistémica, comienza la distribución de los mismos. Son captados de inmediato y de forma temporal por los pulmones debido a que tienen un coeficiente de partición pulmón/ sangre elevado, es decir, es un sistema protector y se unen a las proteínas plasmáticas y a los eritrocitos. Por ejemplo, si se administra un bolo de intravenoso de lidocaína, el 60 – 80 % es captada por los pulmones en un primer paso para luego ser liberada. De esta manera, en un niño portador de una cardiopatía congénita con shunt de derecha a izquierda, no se cumple el primer paso pulmonar y se producen niveles tóxicos de la droga.59, 67, 69, 70 La unión proteica se hace, fundamentalmente a la a-1 glicoproteína ácida y en menor cuantía a la albúmina. En el neonato los niveles de a-1 glicoproteína ácida son bajos (más droga libre equivale a mayor riesgo de toxicidad), se normalizan alrededor del sexto mes de vida extrauterina, y están aumentados en presencia de infecciones de las vías respiratorias y la fijación a los eritrocitos, tanto en el interior como en la superficie, es muy importante en los lactantes en comparación con los niños mayores.1, 71-73 (Tabla 5) La a-1 glicoproteína ácida es la proteína del estrés, y aumenta en los pacientes con cáncer, dolor crónico, trauma, enfermedades inflamatorias, uremia, postoperatorio e infarto de miocardio. La fracción de droga libre depende de la

Tabla 4. Niveles plasmáticos de lidocaína y bupivacaína resultantes de la administración epidural caudal. Fármaco Dosis Niveles plasmáticos en niños Niveles plasmáticos en adultos Lidocaína 1% 1 mL/kg 2 mg/mL 10 mg/mL Bupivacaína 0.25% 1 mL/kg 1.25 mg/mL 4 mg/mL

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fracción ligada a proteínas y del volumen de distribución, por ello está muy elevada en neonatos debido a los bajos niveles de a-1 glicoproteína ácida. En el lactante la fracción libre de lidocaína puede llegar a ser el 48 %, es decir, casi el doble que en los niños mayores y adultos que tienen un 26 %. Esto es muy importante tenerlo en cuenta ya que, por ejemplo, la acidosis disminuye la unión proteica de estas drogas favoreciendo la toxicidad de las mismas.74, 75 Tabla 5. Unión proteica plasmática de la lidocaína y la bupivacaína Anestésico local Recién nacido Adulto Lidocaína 25 - 30% 55 - 65% Bupivacaína 50 - 70% 85 - 95%

Las modificaciones en la cantidad de agua de los compartimientos orgánicos que se suceden desde el nacimiento, condicionan una mayor proporción de agua corporal total que en la edad adulta y por lo tanto se origina un volumen de distribución elevado en el recién nacido con respecto al niño mayor. De esta manera, el contenido de agua corporal total en el neonato y en el niño menor de 2 años, es el doble que en adulto a expensas del aumento del volumen del espacio extracelular; entonces la dosis inicial de los anestésicos locales se diluye en un volumen de distribución más grande. El volumen de distribución está influido por el gasto cardíaco, el flujo sanguíneo renal y la permeabilidad de la membrana, determinando la distribución del fármaco que junto con la eliminación del mismo, conforma la vida media de eliminación o vida media b que, para el caso de los anestésicos locales, es mayor en los lactantes que en los adultos, no solo por el volumen de distribución aumentado, sino también posiblemente por la eliminación hepática menor y la reducción del flujo sanguíneo hepático observable en este grupo etario, debido al cortocircuito del ductus venoso y a la acción de la presión intraabdominal. Por ejemplo, la lidocaína tiene un índice de extracción hepática, para su metabolización, de 0.63. En cambio el de la bupivacaína es 0.31, por lo tanto cualquier situación que reduzca el flujo sanguíneo hepático en el lactante, disminuirá notablemente la biotransformación de la lidocaína más que la bupivacaína.1 La ropivacaína tiene una elevada fijación a las proteínas plasmáticas, pero si bien su farmacocinética ha sido establecida en adultos, no hay estudios concluyentes

realizados en niños. ¿Qué sucede con el metabolismo de los anestésicos locales amino-ésteres? Tanto la procaína como la cloroprocaína son hidrolizadas, principalmente en el plasma, por la pseudocolinesterasa plasmática y de manera parcial en el hígado. La procaína produce dos metabolitos, el ácido para-amino benzoico y el dietil-amino etanol que se eliminan por la orina. La cloroprocaína es metabolizada de la misma manera, hidrólisis 4 veces más rápida que la procaína, y su metabolito principal es el ácido 2-cloro-amino-benzoico. 73 Si bien la actividad de la pseudocolinesterasa plasmática es elevada en el neonato de término, desde los 6-12 meses disminuye a la mitad de la del adulto y se normaliza al año de vida. La consecuencia es la prolongación de los efectos por disminución del aclaramiento. Es importante considerar que los lactantes que presentan un cuadro de depresión cardio-respiratoria, tienen disminución de la capacidad de hidrólisis. La prilocaína se metaboliza en el hígado produciendo primero o-toluidina, la cual es transformada en 4 y 6-hidroxi-toluidina, responsable de metahemoglobinemia, lo que contraindica el uso de este anestésico local en el recién nacido, por estar disminuida la función de la enzima metahemoglobina reductasa.76-79 ¿Qué ocurre con el metabolismo de las amino-amidas? Los anestésicos locales del grupo amino-amida son metabolizados en el hígado por enzimas microsomales, en dos reacciones, cuyos productos son eliminados por la bilis y la orina (ver tabla 6)73, 74 En una primer fase se oxidan y se producen metabolitos hidrosolubles. En la segunda fase hay glucoronización o conjugación con ciertos amino-ácidos como la cisteína y la glicina. Hay que tener presente que la vida media b del MEGH es mayor que la de la lidocaína. El GX es eliminado sin metabolizar en el 50 % por orina, lo cual en caso de insuficiencia renal, puede acumularse y producir efectos tóxicos. El hígado del feto humano tiene un sistema enzimático capaz de metabolizar drogas, sin embargo muchas de estas reacciones son inmaduras. Los sistemas de

Tabla 6. Metabolismo de los anestésicos locales amino-amidas. Anestésico Reacción Metabolitos Mono-etil-glicin-xilidida Fase I: (MEGX) N-dealquilación Glicin-xilidida (GX) Lidocaína 2,6-xilidina Fase I: hidrólisis 4-hidroxi-2,6-xilidina 4-hidroxi-bupivacaína Bupivacaína Fase I y II butil-bupivacaína

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Características Ambos activos. MEGX 88% en hígado y GX 50% sin cambios por orina. Inactivos. Orina. Mayor vida media sin actividad farmacológica.

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oxidación, conjugación y glucoronización son muy limitados en el feto y en el recién nacido. Las dos últimas funciones alcanzan su madurez completa hacia el tercer año de vida extrauterina. En contraste, el citocromo P-450, enzima metabolizadora de numerosas drogas, se encuentra presente en el hígado humano a partir de la semana 14 de gestación, y las glándulas adrenales fetales humanas poseen la capacidad de catalizar importantes reacciones de oxidación-reducción. De esta manera, los sistemas microsomales son funcionales desde el nacimiento, pero menos activos que en el adulto. La función renal es inmadura en el neonato. La filtración glomerular se completa hacia los 6-12 meses y la función tubular a los 2 años, hecho que explica el incremento relativo de la eliminación renal de los anestésicos locales no ionizados. La vía digestiva de eliminación de fármacos es insuficiente antes de los 3 meses de edad. De esta manera, los recién nacidos hasta los 6 meses de edad, tienen vías metabólicas inmaduras y un flujo sanguíneo hepático significativamente disminuido, factores que tienen un efecto muy importante sobre el aclaramiento y la eliminación de los fármacos. Además, las proteínas plasmáticas a las cuales se unen estas drogas, a-1 glicoproteína ácida y albúmina, están disminuidas. Asimismo, la toxicidad sistémica puede ocurrir cuando se administran anestésicos locales del grupo amida, en especial la bupivacaína, pero no con los ésteres que son metabolizados en el plasma por la colinesterasa, aún con las características de esta enzima en este grupo etario. La vida media de la lidocaína es de 2 horas y la bupivacaína 4,5 horas. Efectos tóxicos de los anestésicos locales Con excepción de los efectos raros como la metahemoglobinemia, los anestésicos locales producen toxicidad relacionada con los niveles plasmáticos, fundamentalmente en el sistema nervioso central y en el aparato cardiovascular por efecto directo o secundario a una hipoxia producida por la acción tóxica sobre el SNC o la ventilación inadecuada y dependiente de la edad, estado general del paciente, técnica del bloqueo, acto quirúrgico, duración del procedimiento y requerimientos analgésicos en el posoperatorio 1, 5, 73, 80. La lidocaína manifiesta inicialmente sus efectos tóxicos mediante signos neurológicos y la bupivacaína, por arritmias cardíacas. La tabla 7 muestra las dosis máximas recomendadas para tres anestésicos locales amino-amida. Tabla 7. Dosis máxima pediátrica recomendada de los anestésicos locales amino-amida1,5,12,73 Anestésico local Dosis máxima mg/kg Lidocaína 3 Lidocaína con epinefrina 7 Bupivacaína hasta 1 año 1 Bupivacaína mayores 1 año 1.5 Ropivacaína 2-3

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La lidocaína puede producir convulsiones cuando los niveles de la concentración plasmática alcanzan los10 mg/mL, sin embargo tiene acción anticonvulsivante con dosis de 2-4 mg/ mL. No obstante se debe tener presente que bajo anestesia general, los signos de toxicidad pueden estar enmascarados y las dosis que ocasionan la misma, son mayores 73. A este respecto, es importante considerar:1, 12, 73, 81 a. Los signos iniciales de la intoxicación con lidocaína que preceden a las convulsiones, son signos de aviso y tanto en el recién nacido como en el lactante, pueden ser ignorados o estar ausentes, observándose directamente convulsiones, hipotensión arterial, colapso respiratorio y cardiovascular. b. Los anestésicos locales disminuyen la velocidad de conducción y la duración del potencial de acción en el período refractario efectivo del miocardio, por inhibición de los canales rápidos de sodio. c. La bupivacaína es más cardiotóxica que la lidocaína porque esta última se libera antes de los canales de sodio y la primera lo hace lentamente, ocurriendo todo durante la despolarización. d. La bupivacaína, al modificar también la entrada de Ca++ y K+, produce trastornos del ritmo cardíaco por negativizar el potencial de trans-membrana. La hipercalcemia y la hiponatremia aumentan su cardiotoxicidad la cual, independientemente de lo señalado, es 15 veces superior a la de la lidocaína, y 6.7 veces mayor que la de la ropivacaína. e. La administración de benzodiazepinas atenúa la neurotoxicidad, pero agrava la cardiotoxicidad. El diazepam puede aumentar la fracción libre de los anestésicos locales y retrasar su metabolismo hepático, lo que no ocurre con midazolam. f. Para evitar acumulación con dosis repetidas de anestésicos locales, se aconseja administrar la mitad de la dosis inicial, ó no más de 1.5 mg/kg/ hora para la lidocaína y 0.2 y 0.4 mg/kg/hora para la bupivacaína en los lactantes y niños mayores respectivamente, en un tiempo no mayor de 36 horas de infusión. En síntesis y haciendo referencia a la toxicidad de los anestésicos locales sobre el aparato cardiovascular, si bien tienen propiedades estabilizadoras de membranas, como por ejemplo la acción antiarrítmica de la lidocaína, la bupivacaína produce accidentes severos y la acción de ambas drogas se sucede de dos maneras: 1. Efectos directos sobre la fibra miocárdica causando disminución de la fuerza contráctil, batmotropismo, dromotropismo y cronotropismo. 2. Efectos indirectos, como el aumento de la frecuencia cardíaca en respuesta a la acción de la disminución de la tensión arterial sobre los barorreceptores.

En pediatría, la cronología de la evolución de la toxicidad a nivel del SNC es la siguiente: somnolencia, cefaleas, sabor metálico, vértigo, sensación de ebriedad, parestesias periorales o linguales, dificultad en la acomodación, nistagmus, acúfenos, diplopía, convulsiones. Esta secuencia puede estar enmascarada por la frecuente asociación de bloqueos y anestesia general o sedación. El anestesiólogo se da cuenta cuando ya se ha producido la convulsión generalizada. Los signos indirectos de una convulsión pueden ser rigidez muscular, hipoxemia inexplicable, trastornos del ritmo y fasciculaciones periorales pequeñas hasta llegar al colapso cardiovascular. Los efectos tóxicos de los anestésicos locales dependen de: a) Dosis total administrada. b) Rapidez de la absorción. c) Distribución. d) Unión proteica. e) Metabolismo. f) Eliminación. g) Tipo de anestésico local Cuando aparecen los signos de toxicidad, de inmediato el organismo responde con una estimulación simpática central mediada por catecolaminas, la cual produce aumento de la tensión arterial, frecuencia cardiaca, fuerza contráctil y gasto cardíaco. Se debe tener presente que los anestésicos locales causan depresión cardiaca, aunque está enmascarada clínicamente por los efectos indirectos, sin embargo, a pesar que los niños tienen frecuencias cardíacas altas, son más propensos a los efectos depresores que los adultos.12 Además, cabe destacar que la respuesta vascular a la anestesia regional en los niños se produce en menor medida, siendo infrecuentes la hipotensión arterial, incluso tras bloqueos regionales centrales muy extensos, sobre todo en los menores de 8 años.82-85 Las dos características predominantes que podrían generar un mayor riesgo de toxicidad sistémica son las que tienen que ver con la inmadurez relativa del complejo enzimático del citocromo P-450, y con una disminución en la unión a las proteínas plasmáticas que se observa en los infantes, porque tienen una menor concentración de la α1 glicoproteína ácida, y por lo tanto mayor fracción libre en plasma del anestésico local. Interacciones medicamentosas hipersensibilidad

y

reacciones

de

La cimetidina y el propanolol, pero no la ranitidina, al disminuir el flujo sanguíneo hepático, modifican el aclaramiento hepático de los anestésicos locales. El verapamilo prolonga la duración de los bloqueos pero también incrementa la cardiotoxicidad, especialmente de la bupivacaína y desplaza a los anestésicos locales de su unión proteica.86 Las reacciones de hipersensibilidad a los Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005

anestésicos locales son raras en pediatría y muchas de ellas son confundidas con manifestaciones vagales producidas por la absorción sistémica.73 Los bloqueos nerviosos tienen las siguientes características, combinados o no con anestesia general:1,73,87-90  Analgesia intra y posoperatoria, pudiendo reducir de esta manera la cantidad de anestésicos generales y narcóticos, favoreciendo un despertar más rápido, tranquilo y sin dolor.  Inhiben reflejos indeseables como el laringoespasmo que puede aparecer en las intervenciones perianales y la circuncisión.  Relajación muscular.  Minimizan la respuesta al estrés, por bloquear los estímulos aferentes suprimiendo, en consecuencia, las respuestas hormonales y hemodinámicas.  Facilitan la inmovilización de un miembro tras la reparación de un nervio, tendón o injerto cutáneo.  Menor incidencia de vómitos comparado con los opiáceos, por lo tanto favorece la ingesta temprana de líquidos.  Disminuyen el sangrado intra y post operatorio.  Facilitan la deambulación. También pueden ser aplicados para procedimientos quirúrgicos, diagnósticos y terapéuticos, por ejemplo:  Bloqueo del nervio tibial, junto con kinesioterapia, para el tratamiento del pie equino en pacientes con daño cerebral.  Bloqueo del plexo braquial para facilitar estudios electro-miográficos.  Bloqueo simpático para el tratamiento del espasmo vascular en la distrofia simpática refleja.  Bloqueo del cuádriceps para disminuir el espasmo que produce la fractura de fémur y de esta manera calmar un componente del dolor. La anestesia regional ¿Se puede aplicar en todas las edades? Los bloqueos regionales tienen un lugar definido en la anestesia pediátrica y, por si mismos, no comportan ninguna contraindicación con respecto a la edad y proporcionan beneficios para determinados niños:91-94  Prematuros y ex prematuros. Con antecedentes de displasia broncopulmonar y síndrome de distrés respiratorio. Ellos tienen una mala tolerancia a la anestesia general con una incidencia elevada de apnea en el período post operatorio y en intervenciones 63

como las henioplastías. La anestesia regional central (espinal, epidural) reduce notoriamente las complicaciones respiratorias.  Enfermedades neuromusculares. La anestesia regional está indicada especialmente en los niños portadores de distrofias musculares para evitar las complicaciones de la anestesia general, principalmente el síndrome de hipertermia maligna y la rabdomiolisis. Lamentablemente no todas las patologías quirúrgicas que pueden presentarse en las miopatías, son factibles de realizar un bloqueo nervioso.  Síndrome de hipertermia maligna. En los casos con antecedentes familiares o personales.  Enfermedades pulmonares. La presencia de problemas en el tracto respiratorio es una excelente indicación para elegir un bloqueo regional. Contraindicaciones de la anestesia regional en pediatría Las contraindicaciones de la anestesia regional en los niños son las mismas que en los pacientes adultos: 1. Infección o anormalidades anatómicas en el sitio de punción 2. Enfermedad neurológica degenerativa 3. Habilidad del operador 4. Consentimiento 5. Coagulopatías 6. Colaboración Se concluye que la anestesia regional en los niños provee analgesia completa con mínimas alteraciones fisiológicas, y utilizada de manera intra-operatoria junto con la anestesia general, disminuye la cantidad total de drogas administradas, acorta los tiempos de recuperación y permite un control inmediato del dolor. El éxito de estas técnicas, en anestesia pediátrica, depende fundamentalmente del conocimiento de la influencia del crecimiento y desarrollo en la farmacodinamia y farmacocinética de los anestésicos locales, para evitar las complicaciones y la aparición de los efectos adversos. Por último, quedan algunas preguntas para ayudarnos a evaluar las ventajas y desventajas de estas técnicas: 1. Si no conseguimos calmar al niño. ¿Necesitamos un par de manos extras? 2. Si la toxicidad ocurre. ¿Podremos detectarla en el niño profundamente sedado o con anestesia general? 3. ¿Presuponemos que no son necesarias las técnicas regionales si el niño está anestesiado? Referencias 1.

64

Iribarne V, Montaño AE, Paladino MA. Farmacología aplicada de los anestésicos locales en pediatría. Rev Arg Anest 1995;53:104-112.

Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005

2. 3. 4. 5.

6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22.

23. 24. 25.

26. 27.

Yaster M, Maxwell LG. Pediatric regional anesthesia. Anesthesiology 1989;70:324-338. Dalens B. Regional anesthesia in children. Anesth Analg 1989;68:654-672. Mankikian B, Cantineau JP, Bertrand M. et al. Improvement of diaphragmatic function by a thoracic extradural block after upper abdominal surgery. Anesthesiology 1988;68:379-386. Alifimoff JK, Coté CJ. Pediatric regional anesthesia. En; A practice of anesthesia for infants and children. Por Coté-Ryan-TodresGoudsouzian, Ed. W.B. Saunders Company. Second edition. 1993. Capítulo 25, pags. 429-449. Eriksson E. Axillary brachial plexus anaesthesia in children with citanest. Acta Anaesthesiol Scand 1965;16:291. Fortuna A. Caudal analgesia: A simple and safe technique in paediatric surgery. Br J Anaesth 1967;39:165. Junkin CL. Spinal anesthesia in children. Can Med Assoc 1933;28:51. Leigh MD. Spinal anaesthesia in infants and children. Int Anesthesiol Clin 1963;1:825. Lourey CJ, McDonald IH. Caudal anaesthesia in infants and children. Anaesth Intens Care 1973;1:547. Tretjacoff D. Das epidurale Fettgewebe. Z Anat 1926;79:100. Mazoit JX, Dubousset AM. Pharmacology and pharmacokinetics. En: Regional anaesthesia in children. Saint-Maurice C., Steinberg O.S., Ed. Mediglobe, 1990:39-59. Anand KJS, Aynsley-Green A. Metabolic and endocrine effects of surgical ligation of patent ductus arteriosus in the human preterm infant: Are there implication for further improvement of postoperative outcome? Mod Probl Paediat 1985;23:143-157. Humphrey T. Some correlation between the appearance of human fetal reflexes and the development of the nervous system. Prog Brain Res 1964;4:93-135. Valman HB, Pearson JF. What the fetus feels. Br Med J 1980;280:233234. Dalens BJ, Vanneuville GN. Embryology of the spinal cord, peripheral nerves and vertebrae. In: Dalens BJ. ed. Pediatric regional anesthesia. Boca Raton: CRC Press, 1990, pag 13-20. Okado N. Onset of synapse formation in the human spinal cord. J Comp Neurol 1981; 201:211-219. Wozniak W, O‘Rahilly R, Olszewska B. The fine structure of the spinal cord in human embryos and early fetuses. J Hirnforsch 1980;21:101-124. Rizvi T, Wadhwa S, Bijlani V. Development of spinal substrate for nociception. Pain 1987,(suppl 4):195. Dalens BJ. Nociception and pain. En: Regional anesthesia in infants, children and adolescents. Ed. Williams & Wilkins - Waverly Europe. 1995; 5-66. Marín-Padilla M. Structural organization of the human cerebral cortex prior to the cortical plate. Anat Embryol (Berlin) 1983;68:2140. Kostovic I, Goldman-Rakic PS. Transient cholinesterase staining in the medio-dorsal nucleus of the thalamus and its connections in the developing human and monkey brain. J Comp Neurol 1983;219:431447. Kostovic I, Rakic P. Development of prestriate visual projections in the monkey and human fetal cerebrum revealed by transient cholinesterase staining. J Neurosci 1984;4:25-42. Molliver ME, Kostovic I, Van Der Loss H. Development of synapses in cerebral cortex of human fetus. Brain Res 1973;50:403-407. Rakic P, Goldman-Rakic PS. Development and modifiability of the cerebral cortex: early developmental effects: Cell lineages acquisition of neuronal positions and areal and laminar development. Neurosci Res Prog Bull 1982;20:433-451. Henderson-Smart DJ, Pettigrew AJ, Campbell DJ. Clinical apnea and brain-stem neural function in preterm infants. N Engl J Med 1983;308:352-357. Prechtl HFR. Continuity of neural functions from prenatal to posnatal life. Oxford: Blackwell, 1984.

28. Torres F, Anderson C. The normal EEG of de human newborn. J Clin Neurophysiol 1985;2:89-103. 29. Chugani HT, Phelps ME. Madurational changes in cerebral function in infants determined by 18 FDG positron emission tomography. Science 1986;231:840-843. 30. Arduini D, Rizzo G, Giorlandino C, Valenise H, Dell‘Acqua S, Romanini C. The development of fetal behavioral states: A longitudinal study. Prenat Diag 1986; 6:117-124. 31. Flower MJ. Neuromaturation of the human fetus. J Med Philos 1985;10:237-251. 32. Ralston HJ. Synaptic organization of spinothalamic projections to the thalamus, with special reference to pain. Adv Pain Res Ther 1984;6:183-195. 33. Samons WAH. Premature behavior and the neonatal intensive care unit environment. En: Cloherty JP, Stark AR eds. Manual of neonatal care. Boston: Little Brown, 1980, 359-363. 34. Charnay Y, Paulin C, Dray F, Dubois PM. Distribution of enkephalin in human fetus and infant spinal cord: An immunofluorescence study. Develop Brain Res 1984;223:415-423. 35. Del Fiacco M, Dessi ML, Leranti MC. Topographical localization of substance P in the human posmorten brainstem: an immunohistochemical study in the newborn and adult tissue. Neuroscience 1984;12:591-611. 36. Paulin C, Charnay Y, Dubois PM, Chayvialle JA. Localisation de substance P dans le système nerveux du foetus humain: résultats préliminaires. C. R. Acad. Sci. Paris (Serie D). 1980, 291:257-260. 37. Pickel VM, Sumal KK, Reis DJ, Miller RJ, Hernoven A. Immunocitochemical localization of enkephalin and substance P in the dorsal tegmental nuclei in the human fetal brain. J Comp Neurol 1980,193:805-814. 38. Roizen MF, Newfield P, Eger EI II, Hosobushi Y, Adams JE, Lamb S. Reduced anesthetic requeriment after electrical stimulation of periaqueductal gray matter. Anesthesiology 1985, 62: 120-123. 39. Begeot M, Dubois MP, Dubois PM. Immunologic immunization of alpha- and beta endorphin and beta-lipotropin in corticotropic cells of the normal an anencephalic fetal pituitaries. Cell Tissue Res 1978;193:413-422. 40. Li J.Y., Dubois M.P., Dubois P.M.: Ultrastructura localization of immunoreactive corticotropin, beta-lipotropin, alpha- and betaendorphin, in cells of the human fetal anterior pituitary. Cell Tissue Res. 1979;204:37-51. 41. Csontos K, Rust M, Hollt V, Mahr W, Kromer W, Teschemacher HJ. Elevated plasma beta-endorphin levels in pregnant women and their neonates. Life Sci 1979;25:835-844. 42. Hindmarsh KW, Sankaran K. Endorphin and the neonates. Can Med Assoc J. 1985;132:331-334. 43. Pohavuori M, Rovamo L, Laatikainen T, Pettersson J. Stress of delivery and plasma endorphins and catecholamines in the newborn infants. Biol Res Pregnancy Perinatol. 1986;7:1-5. 44. Shaaban MM, Hung TT, Hoffman DI, Lobo RA, Goebelsmann U. Beta-endorphin and beta-lipoprotin concentrations in umbilical cord blood. Am J Obstet Gynecol. 1982;144:560-569. 45. Facchinetti F, Bagnoli F, Bracci R, Genazzani AR. Plasma opioids in the first hours of life. Pediatr Res. 1982;16:95-98. 46. Moss IR, Conner H, Yee WFH, Ioro P, Scarpelli EM. Human betaendorphin-like immunoreactivity in the perinatal/neonatal period. J Pediatr. 1982;101:443-446. 47. Charnay Y, Paulin C, Chayvialle JA, Dubois PM. Distribution of substance P-like immunoreactivity in the spinal cord and dorsal root ganglia of the human fetus and infant. Neuroscience 1983;10:41-55. 48. Bregman BS. Development of serotonin immunoreactivity in the rat spinal cord and its plasticity after neonatal spinal cord lesions. Develop Brain Res. 1987;34:245-264. 49. Fitzgerald M, Koltzenburg M. The functional development of descending inhibitory pathways in the dorso-lateral funiculus of the newborn rat spinal cord. Develop Brain Res. 1986;24:261-270. 50. Fitzgerald M.Pain and analgesia in neonates. Trends. Neurosci.

Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005

1987;10:344-346. 51. Fitzgerald M, McIntosh N. Pain and analgesia in the newborn. Arch Dis Child 1989;64: 441-443. 52. Blom S, Finnstrom C. Studies on maturity in newborn infants. In: Motor conduction velocity. Neuropaediatrie 1971;3:129. 53. Schulte FJ, Michaelis R, Nolte R. Motor nerve conduction velocity in term, preterm and small-for-dates newborn infants. Pediatrics 1968;42:17. 54. Wagner AL. Motor and sensory conduction in infancy and childhood: Reappraisal. Develop Med Child Neurol. 1972;14:189. 55. Anand KJS, Sippell WG, Aynsley-Green A. Randomised trial of fentanyl anaesthesia in preterm babies undergoing surgery. Effects on the stress response. Lancet 1987;1:243-248. 56. Kandt RS, Johnston M, Goldstein GW. The central nervous system: Basic concept. Edited by Gregory G.R., New York-ChurchillLivingstone, 1983, pag 138. 57. Busoni P. Lumbar extra-dural anaesthesia in newborn infants and children. ESRA meeting in Edinburgh,1982. 58. Scott DB, Jebson PJR, Boyes RN. Pharmacokinetic study of the local anaesthetics bupivacaine and etidocaine in man. Br J Anaesth. 1973;45:1010. 59. Eyres RL, Hastings C, Brown TCK, Oppenheim R.C.: Plasma bupivacaine concentrations following lumbar epidural anaesthesia in children. Anaesth. Intens. Care 1986;14:131-134. 60. Carpenter R, Mackey D. Local anesthetics. Pharmacology 1989. pags. 371-403. 61. Avery P, Redon D, Schaenzer G, Rusy B. The influence of serum potassium on the cerebral and cardiac toxicity of bupivacaine and lidocaine. Anesthesiology 1984;61:134-138. 62. Warner MA, Kundel SE, Offord KO, Atchison SR, Dawson B. The effects of age, epinephrine and operative site on duration of caudal analgesia in pediatric patient. Anesth. Analg. 1987;66:995. 63. Eyres RL, Bishop RC, Oppenheim RC, Brown TCK. Plasma lignocaine concentrations following topical laryngeal application. Anaesth. Intens. Care 1983;11:23-26. 64. McIlvaine WB, Knox RF, Fennessey PV, Goldstein M. Continuous infusion of bupivacaine via intrapleural catheter for analgesia after thoracotomy in children. Anesthesiology 1988;69:261-264. 65. McIlvaine WB, Chang JHT, Jones M. The effective use of intrapleural bupivacaine for analgesia after thoracic and subcostal incisions in children. J Pediatr. Surg. 1988;23:1184-1187. 66. Whittet HV, Hayward AW, Battersby E. Plasma lignocaine levels during pediatric endoscopy of the upper respiratory tract. Relationship with mucosal moistness. Anaesthesia 1988;43:432-439. 67. Jorfeldt L, Lewis DH, Lofström JB, Post C. Lung uptake of lidocaine in healthy volunteers. Acta Anaesthesiol. Scand. 1979;23:567-571. 68. Jorfeldt L, Lewis DH, Lofström JB, Post C. Lung uptake of lidocaine in man as influenced by anaesthesia, mepivacaine, infusion or lung insufficiency. Acta Anaesthesiol. Scand. 1979;23:567-571. 69. Lofström JS. Tissue distribution of local anesthetics with special reference to the lungs. Int. Anaesthesiol. Clin. 1978;16:53-71. 70. Tucker G.T. Pharmacokinetics of local anaesthetics. Br J Anaesth. 1986;58:717-731. 71. Ledez K, Swartz J. et al. Pediatric Anesthesia I. Anesthesiology 1986;65:3A: 421. 72. Miller M, Harrison M. Pediatric extremity blocks. En: Problems in anesthesia, Ed. J.B. Lippincott Company. 1994, vol. 8:293-309. 73. Murat I. Pharmacology. En Regional Anesthesia in Infants, Children and Adolescents, Edited by Bernard Dalens, Williams & Wilkins Waverly Europe.1995, pags. 67-125. 74. Honorato J, Tristán C, Maura C. Farmacocinética en pediatría. Acta Pediátrica Española 1988;46:603-612. 75. Reed M, Besunder J. Developmental Pharmacology. Clinical pharmacology. Pediatric Clinics of North America 1989;36:10531074. 76. Duncan PG, Kobrinski N. Prilocaine-induced methaemoglobinemia in a newborn infant. Anesthesiology 1983;59:75-76.

65

77. Engberg G, Danielson K, Henneberg S, Nilsson K. Plasma concentrations of prilocaine and lidocaine and methaemoglobin formation in infants after epicutaneous application of a 5% lidocaineprilocaine cream (EMLA). Acta Anaesthesiol. Scand. 1987;31:624628. 78. Harris W, Cole D, Mital M, Laver M. Methaemoglobin formation and oxygen transport following intravenous regional anesthesia using prilocaine. Anesthesiology 1968;29:65-69. 79. Nilsson K, Engberg G, Henneberg S, Danielson K, De Verdier CH. Inverse relationship betwen age-dependent erythrocyte activity of methaemoglobin reductase and prilocaine-induced methaemoglobinemia during infancy. Br J Anaesth. 1990;64:72-76. 80. Nancarrow C, Rutten AJ, Runciman WB, Mather LE, Carapetis RJ, McLean CF, Hipkins SF. Myocardial and cerebral drug concentration and the mechanisms of death after fetal intravenous doses of lidocaine, bupivacaine and ropivacaine in the sheep. Anesth. Analg. 1989;69:276-283. 81. Berde C.B. Convulsions associated with pediatric regional anesthesia. Anesth. Analg. 1992;75:164-166. 82. Dohi S, Naito H, Takahashi T. Age related changes in blood pressure and duration of motor block in spinal anaesthesia. Anesthesiology;1979:50:319. 83. Woods JR, Dandavino A, Murayama K, Brinkman CR, Assali NS. Autonomic control of cardiovascular functions during neonatal development and in adult sheep. Circ. Res. 1977;40:401. 84. Buckley NM, Brazeau P, Gootman N. Maduration of circulatory responses to adrenergic stimuli. Fed. Proc. 1983;42:1643.

66

Anestesia en México, Vol.17, No.2, (Mayo-Agosto), 2005

85. Gootman PM, Gootman N, Buckley BJ. Maduration of central autonomic control of the circulation. Fed Proc 1983;42:1648–1655. 86. Eledjam JJ, de la Coussaye JE, Brugada J. et al. In vitro study on mechanisms of bupivacaine-induced depression of myocardial contractility. Anesth. Analg. 1989;69:732-735. 87. Bromage PR, Shibata RR, Willoughby HW. Influence of prolonged epidural blockade on blood sugar and cortisol responses to operations upon the upper part of the abdomen and thorax. Surg. Gynecol. Obstet. 1971;132:1057. 88. Busoni P, Andreuccetti T. The spread of caudal anaesthesia in children: a mathematical model. Anaesth. Intens. Care 1986;14:140. 89. Reinauer H, Hollman S. Der einfluss der narkoseart auf den gehalt an adeninnucleotiden lactat an pyruvat in herz, leber und milz der ratte. Anaesthesist 1966;15:327. 90. Rowley MP, Brown TCK. Posoperative vomiting in children. Anaesth. Intens. Care 1982;10:309. 91. Harnik EV, Hoy GR, Potolicchio S, Stewart DR, Siegelman RE. Spinal anesthesia in premature infants recovering from respiratory distress syndrome. Anesthesiology 1986;64:95-98. 92. Spear RM, Deshpande JK, Maxwell LG. Caudal anesthesia in the awake high risk infant. Anesthesiology 1988;69:407–409. 93. Saint-Maurice C. Indications and limitations of regional anesthesia in pediatric practice. En Regional Anesthesia in Infants, Children and Adolescents, Edited by Bernard Dalens, Williams & Wilkins Waverly Europe, 1995. pags.127-131. 94. Boninsegni R, Salerno R, Giannotti P. et al. Effects of surgery and epidural or general anaesthesia on testosterone, 17-hydroxyprogesterone and cortisol plasma levels in prepubertal boys. J. Steroid. Biochem 1983;19:783.