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LA FENILCETONURIA ANA ISABEL HERRERO GUTIERREZ SUSANA DE LA TORRE RUIZ Diplomadas Universitarias en Enfermería (D.U.E.)

CONCEPTO La Fenilcetonuria (también llamada P.K.U.) es un error congénito del metabolismo de la fenilalanina. La fenilalanina es un aminoácido esencial que tiene su propia vía metabólica, por la que es capaz de formar un compuesto muy parecido a ella, la tiroxina. Tanto la fenilalanina como la tirosina son aminoácidos que forman parte de las proteínas. Las proteínas son unas cadenas muy largas de aminoácidos enlazados en un orden y una disposición especial de cada proteína para su buen funcionamiento. Cuando las proteínas se degradan estos aminoácidos se liberan y bien pueden formar parte de otras proteínas o bien pueden generar energía. La Fenilcetonuria o P.K.U. se produce por la ausencia o inactividad funcional de la enzima hepática fenilalanina-hidroxilasa, que en condiciones normales cataliza la hidroxilación del aminoácido esencial fenilalanina, para dar lugar a tirosina.

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METABOLISMO DE LA FENILALANINA

FENILALANINA- HIDROXILASA

FENILALANINA

TIROSINA

METABOLISMO EN LA FENILCETONURIA

AUSENCIA DE FENILALANINA- HIDROXILASA

FENILALANINA

TIROSINA

Aumento de fenilalanina (tóxico)

Deficiencia de tirosina

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Esta incapacidad para metabolizar la fenilalanina produce una acumulación de este aminoácido en sangre y otros tejidos, con producción de cantidades anormales de metabolitos que aparecen en la orina. Estos metabolitos en exceso se acumulan en el cerebro provocando un retraso mental y otras alteraciones neurológicas como: convulsiones, alteraciones en el E.E.G., hiperactividad, conducta antisocial, estados psicóticos, e.t.c., también aparecen alteraciones motoras. En algunas ocasiones producen alteraciones dérmicas como eccemas y disminución de la melanina lo que ocasiona un color de piel y pelo más claro del que tienen el resto de la familia no afectos.

FISIOPATOLOGIA La Fenilcetonuria es una elevación persistente de fenilalanina en sangre (superior a 2 mg. / dl) que se acompaña de una deficiencia de tirosina y una elevada excreción de fenilcetonas. Los individuos fenilcetonúricos pueden tener distintas alteraciones en los sistemas enzimáticos que originan varios tipos de hiperfenilalaninemias: • •

•

•

Hiperfenilalaninemia tipo I (Fenilcetonuria clásica) que se caracteriza por la ausencia de fenilalnina-hidroxilasa Hiperfenilalaninemia tipo II producida por la existencia de cantidades de enzima menores a las normales. En este caso se habla de hiperfenilalaninemias persistentes y no de fenilcetonurias y, por supuesto, tienen menor gravedad. Hiperfenilalaninemia tipo III que está producida por la inmadurez hepática que origina el retraso en la aparición de la enzima fenilalanina-hidroxilasa. Es una hiperfenilalaninemia transitoria. Hay otros casos producidos por alteración de la dihidropteridina reductasa (D.H.P.R.), por la tetrahidropteridina (B.H4) o por la dihidrobiopteridina (B.H2). ASPKUCYL AVDA. CID 106 – 8° B 09006 BURGOS. Teléfono 947 211 155 – 649 206 131 e-mail [email protected] www.aspkucyl.org Página 3 de 13

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La distribución geográfica tiene variaciones raciales. En Europa oscila alrededor de 1/ 12.000, teniendo uno frecuencia más alta de la media en Irlanda (1/4.500) mientras que en Japón es rara (1/ 100.000) y está prácticamente ausente entre judíos y negros.

MANIFESTACIONES CLÍNICAS Al nacer no se observa ninguna manifestación clínica por lo que se hace necesario, para su detección, la realización de pruebas de screenin de laboratorio. En algunas ocasiones un lactante puede estar letárgico o presentar un rechazo del alimento. El síntoma más importante en pacientes no tratados es el retraso mental que habitualmente es grave y progresivo. Suelen tener la piel, los ojos y el pelo más claros que el resto de sus familiares que no padecen la enfermedad. Algunos lactantes pueden presentar lesiones cutáneas similares al eccema infantil. A menudo despiden un olor corporal desagradable “a ratón“causado por la presencia de ácido fenilacético en la orina y sudor. Se observa la presencia de muchos símbolos y signos neurológicos, que afectan especialmente a los reflejos. En los niños mayores son frecuentes las crisis convulsivas y la alteración en el E.E.G. es del 75 al 90% de los pacientes. Manifiestan gran hiperactividad y estados psicóticos siendo necesario su internamiento crónico en centros. Por el contrario la gran mayoría de enfermos que llevan un tratamiento adecuado (dieta baja en proteínas) instaurado precozmente tienen un desarrollo neurointelectual dentro de los límites normales. Sin embargo, a pesar del tratamiento correcto, se están detectando niños con ciertas anomalías del lenguaje y de la conducta. Las mujeres fenilcetonúricas embarazadas y sin dieta tienen hijos con retraso mental, microcefalia, bajo peso para la edad gestacional y anomalías congénitas.

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DIAGNÓSTICO

(PRUEBA DEL TALÓN)

El objetivo del diagnóstico y posterior tratamiento es prevenir el retraso mental. Las pruebas se basan en el diagnóstico de un aumento de la concentración sanguínea de fenilalanina. La toma de sangre se realiza de forma percutánea con una lanceta en el talón del R.N. y se impegna un papel secante con un formato en círculos diseñado para este fin. La fecha de extracción de esta sangre es entre el 5º y 7º día de nacimiento del niño. Siendo necesario haber dejado pasar unos 5 días de vida para asegurarnos la ingesta de proteínas del niño. La nuestra en estas condiciones es enviada por correo al laboratorio correspondiente, en este caso al Laboratorio de Pediatría de la Facultad de Medicina de Valladolid, desde donde se enviará el resultado nuevamente por correo. Se realiza una extracción de sangre siendo negativa por debajo de 2 mg/dl, en el caso que de positivo (por encima de 2 mg/ dl) se realizará una nueva extracción con la que se dará el diagnóstico. • • •

Negativo si los niveles de fenilalanina son inferiores a 2 mg por dl de sangre Hiperfenilalaninemia si los niveles está entre 2- 6 mg/ dl Fenilcetonuria si los niveles son superiores a 6 mg/ dl

Una vez detectado un caso positivo se seguirán unos controles de fenilalanina sérica, este seguimiento se hace de la siguiente forma: • • • •

Desde el nacimiento hasta el año: controles dos veces por semana. Entre el año y los tres años: controles cada diez días. Entre los tres años y los cinco años: controles cada quince días. A partir de los cinco años: controles mensuales.

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TRATAMIENTO El tratamiento de la Fenilcetonuria es dietético. La administración sistémica de la enzima ausente o disminuida en este tipo de pacientes no reviste utilidad. La dieta consiste en una disminución y en algún caso prácticamente exclusión de alimentos ricos en proteínas naturales de alto valor biológico, si tenemos en cuenta que las proteínas forman parte de todos los alimentos nos haremos cargo de la limitación que tienen estos niños durante el resto de su vida y de la dificultad de conseguir una dieta variada y apetitosa, pues los alimentos bajos en proteínas que ellos comen libremente se resumen en frutas y verduras.

Por otra parte no se puede excluir la fenilalanina de la dieta, ya que es un aminoácido esencial para el crecimiento tisular. En consecuencia el tratamiento dietético debe cumplir dos requisitos: • •

Satisfacer las necesidades nutricionales del niño para su crecimiento. Mantener las concentraciones de fenilalanina en una escala que no entrañe riesgos. Actualmente se considera que es beneficioso que los niveles de fenilalanina no superen lo 6 mg por dl de sangre.

La experiencia clínica nuestra que el tratamiento dietético debe iniciarse lo antes posible, en las primeras semanas de vida, para prevenir las posibles alteraciones en el desarrollo normal del cerebro y del sistema nervioso central. Es necesaria una prescripción ajustada de la dieta según las tolerancias individuales a la fenilalanina y los requerimientos calóricos a fin de conseguir un desarrollo normal y a la vez evitar hambre. Las recomendaciones en cuanto a la ingesta calórica son similares a las establecidas para niños sin patología. La prescripción para cada niño se guiará por los requerimientos individuales de acuerdo con la actividad física y el apetito. ASPKUCYL AVDA. CID 106 – 8° B 09006 BURGOS. Teléfono 947 211 155 – 649 206 131 e-mail [email protected] www.aspkucyl.org Página 6 de 13

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La dieta pobre en fenilalanina de be conseguir que el niño disponga de la cantidad de aminoácidos suficiente para la síntesis de proteínas pero cuidando que no haya en exceso. Al restringir la ingesta de fenilalanina disminuye también la del resto de aminoácidos esenciales por lo que existen unos preparados comerciales que proporcionan todos los aminoácidos esenciales (excepto la fenilalanina), vitaminas y minerales. Hay que evitar periodos de ayuno prolongado ya que con ellos se provoca catabolismo proteico con el consiguiente aumento de la fenilalanina plasmática. Esto mismo ocurre en procesos gastrointestinales como vómitos y diarrea y también cuando el niño tiene fiebre por cualquier proceso.

El inicio del tratamiento dietético después de que han ocurrido lesiones cerebrales no revierte este proceso pero sí limita su avance. La restricción de fenilalanina en niños de mayor edad o en adultos no tratados ha resultado beneficiosa para mejorar la conducta y capacidad motora y también para eliminar las lesiones cutáneas como los eccemas.

PRONÓSTICO Aunque no corre peligro la vida del niño, el pronóstico de la Fenilcetonuria es malo debido a la afectación intelectual. Mediante un tratamiento precoz y mantenido es posible conseguir un desarrollo normal y evitar la afectación del S.N.C. Aún en el caso de seguir un buen control, los niños afectos de P.K.U. o Fenilcetonuria tienen un mayor riesgo, respecto a la población general, de presentar disfunciones, principalmente en las áreas perceptivo- motoras y, consecuentemente, futuras dificultades del aprendizaje. Asimismo presentan también mayor riesgo de alteraciones de la conducta como hipercinesia, trastornos de comportamiento, déficit de atención, etc. Es conveniente un seguimiento psicológico, para prevenir posibles dificultades. El examen psicológico, que se realiza mediante entrevistas y ASPKUCYL AVDA. CID 106 – 8° B 09006 BURGOS. Teléfono 947 211 155 – 649 206 131 e-mail [email protected] www.aspkucyl.org Página 7 de 13

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técnicas psicométricas, deberá valorar tanto las dificultades cognitivas como posibles alteraciones del carácter y, en el caso de confirmarse algún problema, orientar el tratamiento adecuado, bien sea psicopedagógico para las disfunciones cognitivas, o psicoterapéutico para las alteraciones del carácter. Las características especiales de estoa niños (control de la dieta, visitas médicas, análisis periódicos, etc.) pueden dar lugar a fluctuaciones en la dinámica familiar y conflictos sobreañadidos. Los niños pueden adoptar conductas negativas, oposicionistas o de rechazo, tanto a la dieta como a los controles médicos. Por ello, el apoyo psicológico es importante tanto al niño como a la familia.

NECESIDAD DE UN EQUIPO MULTIDISCIPLINAR Un tratamiento correctamente programado requiere la participación de varios profesionales de la salud como son: Un pediatra, un nutricionista, un bioquímico y un psicólogo. La situación ideal es aquella en la que todos los miembros del equipo trabajan conjuntamente compartiendo las responsabilidades para proporcionar la atención necesaria al niño y a la familia. El pediatra está implicado no sólo en establecer un diagnóstico confirmado, en la interpretación de los resultados del laboratorio y en la instauración del tratamiento, sino también en la atención del niño en los demás aspectos ajenos a la enfermedad. El nutricionista mostrará a los padres los principios básicos de la dieta restringida en fenilalanina, supervisará los niveles séricos de este aminoácido y modificará la dieta en función de mantener los niveles prescritos. Será la persona experta que asesorará al resto del equipo en cuanto a nutrición se refiere, adaptando las recomendaciones dietéticas al nivel socioeconómico y cultural de la familia. Los servicios del psicólogo son necesarios para evaluar los niveles intelectuales y de desarrollo, determinando las posibles áreas de ASPKUCYL AVDA. CID 106 – 8° B 09006 BURGOS. Teléfono 947 211 155 – 649 206 131 e-mail [email protected] www.aspkucyl.org Página 8 de 13

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disfunción cerebral y dificultades del aprendizaje o maduración. El psicólogo está en situación óptima para observar, medir y analizar las consecuencias de un tratamiento dietético o de la ausencia del mismo, en su caso. El uso de técnicas psicométricas adecuadas es otra forma de monitorizar el progreso del niño fenilcetonúrico a través de la evolución intelectual, sirviendo como una manera más de testar la idoneidad del tratamiento. El papel del psicólogo es más crucial a medida que el niño crece e inicia su etapa escolar ya que presenta riesgo elevado de disfunciones perceptivo- motoras y en muchos niños se observan alteraciones del aprendizaje. El psicólogo puede ayudar al niño y a los padres a identificar la causa del problema y sugerir las medidas adecuadas para el tratamiento. El papel del bioquímico es la obtención de los niveles plasmáticos de las muestras, tanto del screenin que se realiza a todos los R. N. como de las muestras obtenidas de los niños fenilcetonúricos en tratamiento. Por todo esto se hace necesario que los centros de seguimiento de fenilcetonúricos sean multidisciplinarios y además del experto en el tema metabólico existan especialistas en dietética y psicología, cosa que no sucede en la actualidad. Resulta problemático, elaborar una normativa común de seguimiento de estos enfermos pero esto no debe ser una excusa para que todos los centros de seguimiento deban y puedan garantizar una calidad asistencial adecuada para estos pacientes.

CONSEJO GENÉTICO La Fenilcetonuria es un defecto que se transmite de padres a hijos, se hereda, mediante un gen recesivo, esto es, los padres tienen que ser obligatoriamente portadores (heterocigóticos) para este carácter y transmitir ambos al hijo el gen alterado por lo que éste será homocigótico (dos genes iguales) para este carácter. Cada célula de nuestro organismo tiene un conjunto de pequeñas estructuras llamadas cromosomas, los cuales contienen miles de genes responsables del desarrollo físico y mental del individuo. Estos genes están ASPKUCYL AVDA. CID 106 – 8° B 09006 BURGOS. Teléfono 947 211 155 – 649 206 131 e-mail [email protected] www.aspkucyl.org Página 9 de 13

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compuestos de A.D.N. El óvulo materno contiene 23 cromosomas y el espermatozoide otros 23 cromosomas. Recibimos así 23 pares (46 cromosomas en total). Todas las células de nuestro organismo tienen 23 pares de cromosomas. En uno de estos cromosomas (cromosoma 12) hay un gen llamado PAH, que cuando está alterado en ambos cromosomas es el responsable de la Fenilcetonuria. La persona que recibe de uno de los padres el gen alterado y el otro sano se denomina “portador“. Cuando ambos padres son portadores y el hijo recibe los dos cromosomas con el gen alterado, este niño manifiesta la enfermedad. Así pues, un doble portador presenta la enfermedad. En el caso de la Fenilcetonuria los portadores son sanos, por ser un gen recesivo, ni precisan tratamiento y se enteran de su condición de portador, normalmente, con el nacimiento de un hijo fenilcetonúrico. Se estima que la presencia de portadores para la población general es del 2%. Cada vez que dos portadores conciban un hijo, la probabilidad de que éste reciba los dos cromosomas con el gen alterado, y por tanto sea fenilcetonúrico, es de un 25%. La probabilidad de que reciba sólo un cromosoma con el gen alterado y el otro sano, y por tanto sea portador, es del 50%. La probabilidad de que reciba los dos cromosomas con el gen sano, y por tanto, sea sano para la Fenilcetonuria es del 25%. Este tipo de herencia se denomina “Herencia autonómica recesiva“.

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b

A

Siendo:

c

B

1

2

Gen alterado

Χ Gen sano A 1: Fenilcetonúrico 25 % A 2: Portador de Fenilcetonuria B 1: Portador de Fenilcetonuria B 2: Sano 25%

25 % 25%

La Fenilcetonuria está causada por alteraciones en el gen PAH. Estas alteraciones no son siempre las mismas, sino que se han descrito más de 250 mutaciones distintas. Según la mutación o mutaciones que tenga, el paciente presentará una forma más leve o más severa de la enfermedad, lo que hace que las alteraciones de un mismo gen PAH cause en ocasiones Fenilcetonuria y en otras hiperfenilalaninemia. ASPKUCYL AVDA. CID 106 – 8° B 09006 BURGOS. Teléfono 947 211 155 – 649 206 131 e-mail [email protected] www.aspkucyl.org Página 11 de 13

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El conocer la mutación, mediante un estudio genético, es importante ya que nos puede ayudar a relacionar el genotipo, es decir, las mutaciones del gen PAH, con el fenotipo, es decir, con las manifestaciones clínicas. Esto nos ayudará a predecir la gravedad de la enfermedad y orientará al tratamiento dietético del paciente fenilcetonúrico. El estudio genético se debe realizar tanto a los pacientes como a los hermanos del mismo y a la pareja en su caso.

LA FENILCETONURIA MATERNA Se estima que existen unas 3,000 mujeres jóvenes sanas en edad fecunda que han sido tratadas exitosamente de PKU en los EE.UU. La mayoría de ellas abandonó sus dietas especiales durante la niñez, porque en esa época la mayoría de los médicos creía que hacerlo no conllevaba riesgos. Cuando estas jóvenes quedan embarazadas mientras comen una dieta normal, la concentración de fenilalanina en su sangre es considerable. Los niveles elevados de fenilalanina en la sangre materna durante el embarazo son muy nocivos para el feto. En hasta el 90 por ciento de estos casos, los bebés sufren retraso mental y/o nacen con una cabeza de tamaño reducido (microcefalia). Muchos de ellos también nacen con defectos cardíacos, bajo peso y facciones características. Como la mayoría de estos bebés no hereda la PKU, sino que su daño cerebral se debe íntegramente a los elevados niveles de fenilalanina de la madre durante el embarazo, no se benefician de la dieta para PKU. Afortunadamente, sí hay una manera de ayudar a prevenir el retraso mental y otros problemas que ocurren en los bebés de mujeres con PKU. Actualmente, se ha comprobado que estas mujeres jóvenes deben reanudar sus dietas especiales tres meses antes del embarazo y continuarlas durante el mismo. De esta manera, pueden controlar los niveles de fenilalanina en la sangre para poder tener un bebé sano. Necesitarán realizarse análisis de sangre por lo menos una vez a la semana durante todo el embarazo para asegurarse de que los niveles de fenilalanina en la sangre no sean muy elevados. Se recomienda a todas las mujeres jóvenes que saben o sospechan que han sido tratadas por PKU cuando eran niñas que se ASPKUCYL AVDA. CID 106 – 8° B 09006 BURGOS. Teléfono 947 211 155 – 649 206 131 e-mail [email protected] www.aspkucyl.org Página 12 de 13

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comuniquen con su profesional de la salud o su clínica antes de intentar concebir para medir sus niveles de fenilalanina y, si es necesario, comenzar la dieta especial. Algunas mujeres tienen PKU no diagnosticada, lo cual puede representar un riesgo para su bebé. En estas mujeres, que por lo general no fueron sometidas a estudios al nacer, la afección suele ser moderada y sólo puede diagnosticarse después del nacimiento de un bebé con defectos relacionados con la PKU. Para prevenir estos defectos congénitos, algunos médicos recomiendan a las mujeres que pueden tener riesgo de PKU, como aquellas con antecedentes familiares de este mal, la realización de estudios para poder iniciar la dieta especial antes del embarazo.

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