Método modificado para la síntesis y caracterización de 2-amino-4Y-feniltiazoles y estudio de algunas de sus reacciones

Autor: Yilian Batista López. Tutores: Dr. Raúl Mocelo. Dr. Rolando Pellón.

Junio 2010 Ciudad de La Habana

A mi mamá por su amor y dedicación

Resumen

En los últimos años han aparecido importantes publicaciones relacionadas con la preparación y caracterización de 2-amino-4-feniltiazoles y algunos de sus derivados. Este trabajo de tesis está relacionado con la preparación y caracterización de una serie de 2amino-4-Y-feniltiazoles usando un método tradicional y otro modificado en el cual se utiliza como disolvente de la reacción etanol y agua para separación y purificación del producto. Por otro lado, se prepararon algunas 2-amino-4-fenilbenzamidas y se incluyen la interacción con el ácido 2-clorobenzoico bajo las condiciones de la reacción de Ullmann. En todos los casos se indican claramente las condiciones de reacción, los mecanismos, los métodos de purificación empleados y la caracterización espectroscópica de todos los productos.

Abstract

In the last years many important papers have been published in the chemicals literature concerning to the preparation and characterization of 2-amino-4-phenylthiazole and some derivatives. This thesis is related with the preparation and characterization of a series of 2-amino-4-Yphenilthiazoles using a traditional and alternative method employing ethanol as solvent for the reaction and water for the separation and purification of the product. On the other hand some 2-amino-4-Y-phenylbenzamide were prepared and included an interaction between the 2chlorobenzoic acid under Ullmann reaction conditions. In all cases are indicated the reaction conditions, the mechanisms, the methods used for purification and the spectroscopic characterization of all compounds.

ÍNDICE INTRODUCCIÓN……………………………………………………………1 1. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA…………………………………………...4 1.1 Síntesis de Tiazoles………………………………………………………………….4 1.2. Síntesis de derivados del 2-amino-4-feniltiazol…………………………………..6 1.2.1. Síntesis y actividad antimicrobiana de algunos nuevos derivados del 2amino-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-tiazol y estudios teóricos de sus Bases de Schiff…...6 1.2.2. Síntesis y caracterización de algunos colorantes mono azo de derivados del 2-amino-4-feniltiazol……………………………………………………………………....6 1.2.3. Síntesis y actividad antimicrobial de (4-feniltiazolo)carboxamidas-3(pcloroamino)5-fenilpirazolina y sus complejos metálicos………………………………7 1.2.4. Síntesis de bases de Schiff a partir de 2-amino-4-feniltizoles y 2aminobenzotiazoles sustituidos y su actividad antimicrobiana……………………….7 1.2.5. Obtención de algunos derivados de 2-amino-4-feniltiazoles con posible actividad farmacológica…………………………………………………………………..7 1.3. Benzoilación de 2-amino-4-Y-feniltiazoles………………………………………...8 1.4.

Condensación

de

ácidos

2-halobenzoicos

con

aminas

aromáticas

heterocíclicas y con fenoles……………………………………………………………...8 1.5 Consideraciones finales de la Revisión Bibliográfica……………………………10 2. PARTE EXPERIMENTAL…………………………………………….....................11 2.1 Reactivos y disolventes……………………………………………………………..11 2.2 Técnicas generales y materiales utilizados………………………………………11

2.3 Síntesis de 2-amino-4-Y-feniltiazoles……………………………………………12 2.3.1 Síntesis del 2-amino-4-feniltiazol. Método tradicional…………………………12 2.3.2Síntesisde

2-amino-4-feniltiazol.

Método

modificado..............................................................................................................13 2.3.3 Síntesis de 2-amino-4-feniltiazol………………………………………………...13 2.3.4 Síntesis de 2-amino-4(4'-metilfenil)tiazol ………………………………………14

2.3.5. Síntesis de 2-amino-4(4'-hidroxifenil)tiazol…………………………………….14 2.3.6 Síntesis de 2-amino-4(4'-bromofenil)tiazol……………………………………..15 2.4. Benzoilación de los 2-amino-4-Y-tiazoles (Método del cloruro de ácido)…….15 2.5. Reacción

de 2-amino-4-Y-feniltiazoles con ácido 2-clorobenzoico bajo las

condiciones de Ullmann…………………………………………………………………16 3. DISCUSIÓN DE LOS RESULTADOS……………………………….....................18 3.1 Síntesis de 2- amino-4(4'-Y-fenil)-1,3-tiazol………………………………….…..18. 3.1.2 Método tradicional..........................................................................................18 3.1.3 Método modificado………………………………………………………………..21 3.1.4 Caracterización espectroscópica de los 2-amino-4-feniltiazoles……………24. 3.1.4.1 Análisis por espectroscopía infraroja………………………………………….24 3.1.4.2 Análisis por espectroscopía RMN-1H…………………………………………26. 3.1.4.3 Análisis por espectroscopia RMN-13C…………………………………….......30 3.2 Benzoilación de los 2-amino-4-Y-feniltiazoles……………………………………32

3.2.1 Análisis por espectroscopia de masa…………………………………..............34 3.2.2 Análisis por espectroscopía RMN-1H……………………………………………36 3.2.3 Análisis por espectroscopia RMN-13C…………………………………………..38

3.3 Reacción de los 2-amino-4-Y-feniltiazoles con el ácido 2-clorobenzoico bajo las condiciones de Ullmann……………………………………………………….............40 Consideraciones finales………………………………………………........................41

CONCLUSIONES……………………………………………………….....42 RECOMENDACIONES……………………………………………………43 REFERENCIAS BIBLOGRÁFICAS……………………………………..44 ANEXOS

Introducción

Los compuestos tiazólicos tienen gran importancia ya que los mismos se utilizan en Síntesis Orgánica para la obtención de diferentes derivados que presentan actividad biológica debido a sus propiedades fungicidas y bactericidas. Por otro lado, algunos de estos productos se han utilizado en la obtención de tioureas útiles en la extracción de cationes metálicos, especialmente aquellos derivados como son los 2-amino-4-feniltiazoles cuya estructura se representa en la figura1.

Figura 1. Estructura del 2-amino-4-feniltiazol

Un aspecto que ha sido de gran relevancia en este trabajo para la síntesis de este tipo de compuestos es la utilización de pequeñas cantidades de disolventes que no dañen el medio ambiente, aumenten el rendimiento y al mismo tiempo disminuyan el tiempo de reacción. Por todo lo anterior en este trabajo nos planteamos como:

Problema Científico: Debido a lo difícil de aislar y purificar los 2-amino-4-Y-feniltiazoles por el método tradicional es necesario buscar nuevos métodos que aumenten el rendimiento y al mismo tiempo utilicen reactivos no tóxicos como el agua.

1

Introducción

Hipótesis: Si disponemos de 4-Y-fenilacetofenonas sustituidas en el anillo bencénico, tiourea e iodo es posible obtener diferentes 2-amino-4-Y-feniltiazoles utilizando etanol como disolvente y agua para su separación y purificación. A partir de ellos llevar a cabo la reacción de preparación de las correspondientes benzamidas por reacción con el

cloruro de benzoilo, así como

su

reacción con el ácido 2-clorobenzoico bajo las condiciones de Ullmann.

Objeto: Preparar y caracterizar una serie de 2-amino-4-Y-feniltiazoles por modificación del método tradicional de condensación de Hanztsch utilizando etanol como disolvente y agua para el aislamiento y purificación del producto final. Además, efectuar la reacción de estos 2-amino-4Y-feniltiazoles con cloruro de benzoilo

así como con el ácido 2-clorobenzoico bajo las

condiciones de reacción de Ullmann.

Objetivo general: Obtención y caracterización de una serie de 2-amino-4 -Y-feniltiazoles por un método que utilice etanol y agua, comparando los resultados obtenidos con los del método tradicional; además de llevar a cabo la reacción de estos tiazoles obtenidos con el cloruro de benzoilo, así como con el ácido 2-clorobenzoico bajo las condiciones de Ullmann.

Objetivos específicos:  Obtención y caracterización de diferentes 2-amino-4-Y-feniltiazoles a partir de acetofenonas sustituidas y tioureas en presencia de iodo en fase sólida.

2

Introducción

 Obtención y caracterización de diferentes 2-amino-4-Y-feniltiazoles a partir de acetofenonas sustituidas y tioureas en presencia de iodo utilizando etanol como disolvente y agua para aislar y purificar el producto obtenido.  Llevar a cabo la reacción de los 2-amino-4-Y-feniltiazoles con el

cloruro de benzoilo

para la obtención de 2-amino-4-Y-fenilbenzamidas.  Llevar a cabo la reacción de los 2-amino-4-Y-feniltiazoles con el ácido 2-clorobenzoico bajo las condiciones de Ullmann.

Novedad científica: En este trabajo se utiliza por primera vez en nuestro laboratorio de Síntesis Orgánica etanol como disolvente para la síntesis de 2-amino-4-Y-feniltiazoles y agua para su separación y purificación, lo que trae como consecuencia un menor tiempo de reacción y un mejor rendimiento en las condiciones de la Química Verde, que por el método tradicional de la condensación de Hantzsch. Por otro lado, se estudia también por primera por en nuestro laboratorio, la reacción entre los 2-amino-4-Y-feniltiazoles obtenidos con el cloruro de benzoilo y la reacción de algunos de ellos con el ácido 2-clorobenzoico bajo las condiciones de Ullmann.

3

Revisión Bibliográfica 1. Revisión bibliográfica. 1.1 Síntesis de Tiazoles. Existen diversos métodos de obtención de tiazoles1 reportados en la literatura, unos de los primeros, fue la síntesis propuesta por Hantzsch2 la cual consiste en hacer reaccionar aldehídos oα

-halocetonas con tioamidas para obtener los correspondientes tiazoles

(Esquema 1.1). S C

CH3 NH2 +

CH3

N

O CH C H

S

Cl

Esquema 1.1 Obtención de tiazoles a partir de tioamidas. Hantzsch ha reportado también la síntesis de tiazoles a partir de tioureas como una vía mucho más rápida y menos complicada de obtención de tales heterociclos, por lo que actualmente se realizan las síntesis de estos compuestos por este método. También aparecen reportes en la literatura3 sobre la preparación de tiazoles por condensación de cetonas con la tiourea en presencia de agentes oxidantes (Esquema 1.2).

R

C

R

S

O

N

K+ MnO4CH3

+

H2N

C

NH2

NH2 S

Esquema 1.2 Obtención de tiazoles a partir de tioureas. Yashuo y colaboradores4 prepararon una serie de 5-fenil-4-alquil-2-aminotiazoles por condensación de las correspondientes alquilfenilcetonas y tiourea en presencia de iodo (Esquema 1.3).

4

Revisión Bibliográfica

O C

S CH3 + H2N

CH2

C

CH3 NH2

N

I2

NH2

Ar S

Esquema 1.3 Obtención de tiazoles a partir de alquilfenilcetonas.

Se pueden obtener tiazoles5 mediante la reacción de la tiourea con α-halocetonas o aldehídos para dar 2-aminotiazoles, siendo esta una de las aplicaciones más difundidas de la tiourea (Esquema 1.4). S

O R

CH

C

R1 + H2N

R1 NH

C

N

R2

NH R2

R S

X

Esquema 1.4 Obtención de tiazoles a partir de α-halocetonas. Beber y Hantscker6 obtuvieron el 2-guanidinotiazol a partir de la reacción entre la 1-amidino-2tiourea con α-halocetonas o aldehídos (Esquema 1.5). S

O

S R

R

C

CH

R1 + H2N

C

NH

X

C

S

N

NH2 R1

NH

C

NH2

S

Esquema 1.5 Obtención de tiazoles a partir de la 1-amidino-2-tiourea. Reisinger reportó la síntesis del 2-aminotiazol por reacción de tiourea y acetato de vinilo en presencia de cloruro de sulfonilo7.

5

Revisión Bibliográfica

1.2. Síntesis de derivados del 2-amino-4-feniltiazol8. Los 2-amino-4-feniltiazoles se han utilizado ampliamente en la preparación de diferentes derivados debido a las propiedades que presentan los compuestos tiazólicos como sustancias con características antimicrobianas. A continuación le mostramos algunos resultados reportados en la literatura sobre este tipo de compuestos. 1.2.1. Síntesis y actividad antimicrobiana de algunos nuevos derivados del 2-amino-4(4-fenilsulfanil-fenil)-tiazol y estudios teóricos de sus Bases de Schiff9. Se obtuvo el 2-amino-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-tiazol por la reacción del 4-cloroacetil difenilsulfuro con tiourea. El 2-amino-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-tiazol reaccionó con los derivados que tienen metilenos activos, por ejemplo el dietilmalonato o acetato de etilciano para obtener tiazolopirimidinas condensadas bajo condiciones variables. Otras tiazolo-pirimidinas sustituidas también fueron preparadas por la reacción del 2-amino-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-tiazol con algunos arilidenmalonitrilos (benzilidenmalononitrilo y etillbenzilidencianoacetato). En el tratamiento de las bases de Schiff con el fenilisotiocianato, se obtuvo la tiazolo-s-triazina correspondiente. La reacción del 2-amino-4-(4-fenilsulfanil-fenil)-tiazol con el disulfuro de carbono en presencia de disolución acuosa de hidróxido de sodio y DMF como solvente produjo la sal de sodio del ácido ditiocarbámico. La interacción del 2-amino-4-(4-fenilsulfanilfenil)-tiazol con ioduro de etilo dio lugar a un derivado dietílico que reaccionó con la sal de potasio del ácido antranílico. Los efectos de los sustituyentes en la estereoquímica de las bases de Schiff se estudió utilizando la versión 5 de Hyperchem y los compuestos obtenidos fueron probados para evaluar su actividad antimicrobial. 1.2.2. Síntesis y caracterización de algunos colorantes mono azo de derivados del 2amino-4-feniltiazol. Fue realizada la síntesis de derivados del 2-amino-4-feniltiazol como componentes diazo para colorantes azoicos. La diazotación y copulación con 2-piridonas y 2-pirazolonas dieron una serie de colorantes monoazos heterociclos. La solvatación de los colorantes fue evaluada respecto a diferentes propiedades espectroscópicas en varios disolventes. 10

6

Revisión Bibliográfica

1.2.3.

Síntesis

y

actividad

antimicrobial

de

(4-feniltiazolo)carboxamidas-3(p-

cloroamino)5-fenilpirazolina y sus complejos metálicos. Fueron

condensados

2-amino-4-feniltiazoles

con

nueve

ésteres

para

dar

(4-

feniltiazoles)carboxamido-p-cloroanilidas. Las anilidas se condensaron para producir 2-(4feniltiazol)carboxamido-3-fenil-p-cloroanilida. El producto se condensó posteriormente en medio alcalino con hidrato de hidracina dando 2-(4-feniltizol)carboxamido-3-(p-cloroamino)-5fenilpirazolina. Se sintetizaron los complejos de Cu con los ligandos obtenidos. Estos fueron analizados por espectro IR. Además fue estudiada la actividad antimicrobiana de los mismos.11 1.2.4.

Síntesis

de

bases

de

Schiff

a

partir

de

2-amino-4-feniltizoles

y

2-

aminobenzotiazoles sustituidos y su actividad antimicrobiana. Se

han

obtenido

bases

de

Schiff

condensando

2-amino-4-feniltizoles,

2-amino-4-

metilbenzotiazoles, 2-amino-6-metilbenzotiazoles y 2-amino-benzotiales con diferentes benzaldehídos

sustituidos

y

furfural.

Los

nuevos

compuestos

mostraron

actividad

antimicrobianas Gram positiva y Gram negativa.12 1.2.5. Obtención de algunos derivados de 2-amino-4-feniltiazoles con posible actividad farmacológica.13 Los compuestos del tipo I (R = H, Cl, MeO), representados en la figura 1.1 fueron preparados con un rendimiento 85-91%

por la reacción de Mannich del 2-acetamido-4-feniltiazol

(obtenido a partir de los respectivos 4-RC 6 H 4 COMe, I 2 y tiourea seguido por acetilación) con HCHO y piperazina, N,N'-bis(2-aroiletil)piperazina y condensando los intermediarios con tiourea y acetilando.

7

Revisión Bibliográfica

CH 2N

NCH2

R

R N

S NHAc

S

N

Ac NH

I

Figura 1.1 Estructura de los compuestos del tipo I derivados del 2 amino-4-feniltiazol.

1.3. Benzoilación de 2-amino-4-Y-feniltiazoles. La benzoilación de 2-amino-4-feniltiazoles fue llevada a cabo por

Novelo14

haciendo

reaccionar los correspondientes 2-amino-4-feniltiazoles en presencia de cloruro de benzoilo y trietilamina obteniéndose derivados sólidos de las correspondientes benzamidas. De esta forma obtuvo siete benzamidas del 2-amino-4-feniltiazol donde los sustituyentes

en la

posición para del anillo fenílico fueros H, Br, Cl, NO 2, Me, MeO, OH.

1.4. Condensación de ácidos 2-halobenzoicos con aminas aromáticas heterocíclicas y con fenoles. Un caso particular de la Condensación de Ullmann lo constituye la reacción entre ácidos 2halobenzoicos con anilinas o fenoles para obtener el correspondiente ácido 2-anilinobenzoico o 2-fenoxibenzoico (Esquema 1.6).15 El procedimiento usual consiste en mezclar los reactivos y el disolvente (casi siempre alcoholes de alto punto de ebullición) y reflujar en presencia de Cu como catalizador y una base tal como K 2 CO 3 , para remover el haluro de hidrógeno liberado en la reacción.

8

Revisión Bibliográfica

Esquema 1.6 Esquema de condensación entre ácidos 2-halogenobenzoicos con anilinas o fenoles.

Se describe que muchos compuestos de Cu son excelentes catalizadores en este tipo de reacción. Así, es frecuente el uso de Cu conjuntamente con Ioduro cuproso.16 En la reacción se utilizan como disolventes alcoholes de alto punto de ebullición tales como: alcohol amílico, isoamílico y hexílico.17 También se describe el uso de la DMF anhidra, pero con tiempos de reacción superiores a las 16 h, bajo atmósfera de nitrógeno y con un exceso de la base18. Es frecuente el uso del método sin disolvente, utilizado originalmente por Ullmann19 que consiste en el calentamiento (170-200 oC) del ácido halogenobenzoico con anilinas o fenoles en presencia de catalizador y Na 2 CO 3 o K 2 CO 3 , pero esta técnica conduce a la obtención, en muchos casos, de productos colaterales como consecuencia de la descomposición de los reaccionantes. Lo reportado en la literatura antes de 1993 sobre el empleo del agua como disolvente en la reacción es escaso y contradictorio. Se plantea que la eliminación del agua formada durante el proceso de condensación es esencial para que tuviera lugar la reacción. Así, en el caso de la obtención del ácido 4-cloro-2-(3-piridinilamino)benzoico a partir de la condensación del ácido 2,4-diclorobenzoico con la 3-aminopiridina, la eliminación del agua formada durante la reacción es esencial para obtener el producto.20 Es importante hacer notar que Tutle21 en 1923 citó la formación de ácido 2-hidroxibenzoico al tratar el ácido 2-clorobenzoico con piperidina acuosa en presencia de Cu. Esto se debía a una acción específica de la piperidina sobre el ácido 2-clorobenzoico. Generalmente, la condensación se realiza con el uso de 2,5 a 3,0 equiv. de base (la base más utilizada era el K 2 CO 3 ); de éstos, un equivalente forma la sal del ácido reaccionante, un 9

Revisión Bibliográfica segundo equivalente neutraliza el haluro

de hidrógeno formado durante la reacción. Se

mantiene un exceso para garantizar la basicidad del medio, debido a que se había descrito que el uso insuficiente de base provoca la descarboxilación de los ácidos 2-anilinobenzoicos obtenidos en la reacción de condensación.22 El mecanismo de esta reacción fue tratado de interpretar por Goldberg23 para lo cual propuso que esta reacción transcurría a través de un quelato de Cu no ionizado de seis miembros que se forma como producto intermediario. En el esquema 1.7 se muestra el mecanismo planteado por Goldberg23 .Debe mencionarse que la estructura del complejo de Cu intermediario es hipotética y no se cita el aislamiento del mismo. OO - +

C OK +

Cu

X

O

O

C

C

K X

O Cu

K X

O O Cu

-Kx -Cu

C O

O

O-

Esquema 1.7 Esquema general del mecanismo de la reacción de Condensación de Ullmann propuesto por Goldberg.

1.5 Consideraciones finales de la Revisión Bibliográfica. Teniendo en cuenta los resultados de la búsqueda bibliográfica sobre los 2-amino-4feniltiazoles en lo relativo a su síntesis y las reacciones en las que intervienen estos heterociclos,

y considerando las aplicaciones de estos productos como sustancias que

presentan actividad biológica, podemos decir como conclusión que la síntesis de derivados de los 2-amino-4-feniltiazoles reportado en la literatura es un tema de gran actualidad por lo que merece ser estudiado por nuestro grupo de investigación para obtener nuevos derivados de este heterociclo y que son de gran utilidad práctica.

10

Parte experimental 2. Parte experimental. 2.1 Reactivos y disolventes. Reactivos Procedencia Tiourea UNI-CHEM Hidróxido de amoníaco UNI-CHEM Acetofenona ALDRICH 4-hidroxi acetofenona ALDRICH 4-bromo acetofenona ALDRICH 4-metil acetofenona ALDRICH 4-metoxi acetofenona ALDRICH Cloruro de benzoilo MERCK Carbonato de potasio MERCK Iodo MERCK Carbón activado MERCK UNI-CHEM Trietilamina Cu en polvo MERCK Ácido 2-clorobenzoico ALDRICH UNI-CHEM Ácido clorhídrico (37%) Solventes Etanol Éter etílico Diclorometano Cloroformo Acetona Dimetilformamida Benceno Acetato de etilo

Producción Nacional UNI-CHEM ALDRICH PANREAC ANALAR MERCK MERCK MERCK

2.2 Técnicas generales y materiales utilizados. Técnica cromatográfica utilizada. La pureza de los compuestos sintetizados se determinó a través de la cromatografía en capa delgada utilizando placas de sílica gelG F-254 de cristal (Aldrich), de 5cm de ancho por 10cm de largo y 0.25mm de espesor. Como fase móvil se utilizaron los sistemas de solventes

11

Parte experimental

diclorometano/acetato de etilo 2:1 Las placas cromatográficas se revelaron mediante el uso de una lámpara ultravioleta VL-6LC BDH. Los valores de la temperatura de fusión de los productos obtenidos se determinaron en un equipo de calentamiento por horno Electrothermal modelo 9100, en capilares abiertos y las temperaturas no fueron corregidas. Las medidas se repitieron dos veces. Para los espectros IR se utilizó un espectrofotómetro Bruker Optics, Tensor 27 con transformada de Fourier y detector DLATGS, utilizando 32 barridos tanto para la medición de fondo como para la muestra y una ventana espectral de 650 a 4000 cm-1. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear Protónica (RMN–1H) y de Carbono (RMN13

C) se obtuvieron utilizando un equipo Brucker Avance 400 con una sonda dual de 5 mm.

Los análisis se realizaron en solución de dimetilsulfóxido deuterado (DMSO–d 6 ), los desplazamientos químicos se reportan en ppm referidos a la señal residual de ambos disolventes. Los espectros de masa se registraron en un equipo Crom mass marca Shimatsu a 70 eV y 200 0C.

2.3 Síntesis de 2-amino-4-Y-feniltiazoles. 2.3.1 Síntesis del 2-amino-4-feniltiazol. Método tradicional.

En un balón con condensador de reflujo se añaden 6.7g (50 mmol) de acetofenona, 13g (50 mmol) de iodo y 7.3g (100 mmol) de tiourea. La mezcla se calienta en baño de agua durante

12

Parte experimental

cuatro horas. Posteriormente la mezcla de reacción caliente se trasvasa a un vaso de precipitado de 400 mL y después de enfriar, el sólido se agita con 100 mL de éter etílico. El sólido formado se filtra a vacío y se lava dos veces con porciones de 50 mL de éter etílico y se seca al aire. El sólido se añade en un vaso de precipitado con 130 mL de agua y se calienta hasta disolución del mismo. A esta disolución caliente se le añade con agitación, disolución concentrada de hidróxido de amonio al 24 % hasta reacción alcalina (pH 10). Los cristales obtenidos se filtran a vacío, se lavan una vez con 50 mL de agua fría y se secan. Posteriormente los productos obtenidos se purifican por recristalización con etanol y carbón activado. 2.3.2 Síntesis de 2-amino-4-feniltiazol. Método modificado.

En un balón con condensador de reflujo se añaden 6.7g (50 mmol) de acetofenona, 13g (50 mmol) de iodo, 7.3g (100 mmol) de tiourea y 10 mL de etanol. Posteriormente se calienta en baño de agua durante cuatro horas. A continuación la mezcla de reacción caliente se trasvasa a un embudo separador de 200 mL, se añade 10mL de agua y 10 mL de éter etílico y se agita. La fase etérea se desecha y la fase acuosa se alcaliniza con disolución de hidróxido de amonio al 20%. El sólido formado se filtra a vacío y se lava dos veces con porciones de 20 mL de agua destilada. Este producto se purifica utilizando etanol con carbón activado. 2.3.3 Síntesis de 2-amino-4-feniltiazol

13

Parte experimental

Se sintetizó el 2-amino-4-feniltiazol por la técnica tradicional y la modificada. Temperatura de fusión: 152-153 ºC Rendimiento(tradicional): 70 % Rendimiento(modificado): 80% CCD: Rf = 0.21 (Diclorometano /Acetato de etilo 2:1) 2.3.4 Síntesis de 2-amino-4(4'-metilfenil)tiazol

Siguiendo la técnica tradicional al igual que la modificada y utilizando 6.1 g (50 mmol) de 4metilacetofenona y las mismas cantidades de los reactivos restantes, se obtiene el 2-amino4(4'-metilfenil) tiazol. Temperatura de fusión: 155-156 ºC Rendimiento(tradicional): 76 % Rendimiento(modificado): 86% CCD: Rf = 0.20 (Diclorometano / Acetato de etilo 2:1) 2.3.5. Síntesis de 2-amino-4(4'-hidroxifenil)tiazol.

Siguiendo la técnica tradicional al igual que la modificada y utilizando 6.2 g (50 mmol) de 4hidroxiacetofenona y las mismas cantidades de los reactivos restantes, se obtiene el 2-amino4(4'-hidroxifenil) tiazol.

14

Parte experimental

Temperatura de fusión: 165-166 ºC Rendimiento(tradicional): 66 % Rendimiento(modificado):77% CCD: Rf = 0.16 (Diclorometano I Acetato de etilo 2: 1) 2.3.6 Síntesis de 2-amino-4(4'-bromofenil)tiazol.

Siguiendo la técnica tradicional al igual que la modificada y utilizando 9.3 g ( 50 mmol ) de 4 bromo acetofenona y las mismas cantidades de los reactivos restantes, se obtiene el 2-amino4(4'-bromofenil)tiazol. Temperatura de fusión: 157-158 ºC Rendimiento(tradicional): 80 % Rendimiento(modificao):90% CCD: Rf = 0.25 (Diclorometano I Acetato de etilo 2: 1)

2.4. Benzoilación de los 2-amino-4-Y-tiazoles (Método del cloruro de ácido).

15

Parte experimental

En un balón de 250 mL se colocan cantidades equimolares (2 mmoles) del correspondiente 2-amino-4-Y-tiazol y de trietilamina se disolvieron en 5 mmoles del cloruro de benzoilo. La mezcla se sometió a reflujo 1h, se dejó enfriar y se vertió sobre agua fría; el producto gomoso formado se separó por decantación y posteriormente se disolvió en etanol. La solución etanólica se vertió entonces sobre agua fría y se agitó hasta la aparición de un sólido el cual fue separado por filtración a vacío y lavado varias veces con agua destilada para eliminar los restos de cloruro de benzoilo. El producto se disolvió en caliente en una mezcla de agua– etanol 4:1, se dejó enfriar y el precipitado formado se filtró a vacío y se dejó secar. Todos los productos fueron purificados utilizando etanol y carbón activado. Por este método fueron sintetizados los 2-N-benzoilamino-4-Y-feniltiazoles: 2-N-benzoilamino-4-H-feniltiazol. Polvo de color amarillo paja. Rendimiento : 97%. P.f. : 70ºC 2-N-benzoilamino-4(4’-metil-fenil)tiazol . Polvo de color amarillo. Rendimiento: 91%. P.f. : 140ºC 2–N–benzoilamino–4(4’–metoxi–fenil)tiazol. Polvo de color amarillo. Rendimiento: 85%. P.f. : 177ºC 2–N–benzoilamino–4(4’–bromo–fenil)tiazol. Polvo de color amarillo paja. Rendimiento: 92%. P.f. : 202ºC .

2.5. Reacción de 2-amino-4-Y-feniltiazoles con ácido 2-clorobenzoico bajo las condiciones de Ullmann. En un balón de 250 mL equipado con un condensador de reflujo se coloca 0.01mol de ácido 2clorobenzoico, 0.005 mol de K 2 CO 3 , 0.05g de Cu en polvo, 10 mL de DMF y 0.02 mol del correspondiente 2-amino-4-feniltiazol. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 3 horas. Posteriormente se enfría y se añade en agua con hielo y se deja en el refrigerador hasta el siguiente día. Después se calienta y se filtra. La disolución se desecha y el sólido se deja secar a temperatura ambiente. Luego este se disuelve en una mezcla acetona-agua 1:1 y se filtra siendo el sólido el producto deseado.

16

Parte experimental

En nuestro trabajo realizamos la reacción de Ullmann utilizando 2-amino-4-Y-feniltiazoles donde Y=H, OH, CH 3, Br con las mismas relaciones de reactivos, disolvente y temperatura anteriores.

17

Discusión de los resultados 3. Discusión de los resultados. 3.1 Síntesis de 2- amino-4(4'-Y-fenil)-1,3-tiazol. Los 2-amino-4-Y-feniltiazoles se obtuvieron por dos métodos diferentes utilizando, en cada caso, una acetofenona 4-Y-fenil sustituida, tiourea e iodo, como se muestra en esquema 3.1.

Esquema 3.1 Método tradiconal ( izquierda) y método modificado (derecha).

3.1.2 Método tradicional.

Y = H, Br, Me, OMe, OH. Esquema 3.2 Síntesis del 2-amino-4-feniltiazol.

18

Discusión de los resultados

En este método (Esquema 3.2) se mezclan todos los reactivos sólidos, se calientan y se tratan posteriormente con éter etílico para eliminar los restos de acetofenona e iodo sin reaccionar. La reacción se caracteriza por llevarse a cabo rápidamente formándose una masa oscura cristalina en todos los casos que posteriormente se trata con éter etílico varias veces para eliminar los restos de iodo y acetofenona sin reaccionar. Luego se alcaliniza con hidróxido de amonio precipitando los correspondientes 2-amino-4-feniltiazoles. Los compuestos fueron purificados por recristalización con etanol y carbón activado. La reacción se siguió utilizando cromatografía de placa delgada. Los resultados se encuentran reportados en la tabla 3.1. Y

H

Br

Me

MeO

OH

M (Y)

176

254

190

206

192

%R

76

80

70

72

66

T.f ( o C )

152-153

157-158

155-156

160-161

165-166

Tabla 3.1 Características de los 2-amino-4-feniltiazoles sintetizados por el método tradicional. Como característica de este método podemos decir que debido a que todos los reactivos están en fase sólida no se logra una completa homogenización de la mezcla reaccionante lo que trae como consecuencia que quede acetofenona e iodo sin reaccionar, este hecho provoca que se tenga que utilizar varios lavados con éter etílico para eliminarlos. En la tabla 3.1 si se analiza el tipo de sustituyente en posición para del anillo fenílico, se puede apreciar que la formación del anillo tiazólico depende en gran medida de sustituyente en dicha posición, siendo que los efectos de resonancia, inductivos y de campo de dichos sustituyentes, parecen incrementar o disminuir la formación de dicho anillo dependiendo si el sustituyente en cuestión es un grupo electrodonor o electroaceptor en la correspondiente acetofenona. Así, los grupos activantes

utilizados desfavorecen el ataque nucleofílico del átomo de

nitrógeno de la tiourea al carbono carbonílico de la acetofenona afectando negativamente la formación del ciclo, en tanto que los grupos desactivantes tienen un efecto contrario.

19

Discusión de los resultados De este modo, tomando al 2-amino-4-feniltiazol como referencia, se observó que el derivado con el grupo metoxi, activante medio del anillo aromático, tuvo bajo rendimiento, en tanto que los grupos desactivantes como el bromo presentaron un rendimiento mucho mayor que el compuesto de referencia. En cuanto al derivado con el grupo hidroxilo, este es un activante muy fuerte del anillo aromático que estabiliza enormemente por resonancia, lo cual repercute en la formación del producto deseado, siendo éste el derivado que menor rendimiento presentó. En el esquema 3.3 se presenta el mecanismo propuesto para la obtención de los 2-amino-4-feniltiazoles.

Esquema 3.3 Mecanismo de reacción para la obtención de 2-amino-4-(4-Y-fenil)tiazoles.

20

Discusión de los resultados

Como se observa en el esquema, en el mecanismo es importante la α-halocetona ya que permite el ataque nucleofílico del átomo de azufre de la tiourea. Así se inicia la reacción de ciclación, la cual termina con la condensación entre el grupo carbonilo y un grupo amino de la tiourea. En la técnica experimental realizada no se utilizó una α

-halocetona como tal, sino

acetofenona en presencia de iodo y tiourea. La α-iodoacetofenona se forma “ in situ “ por reacción entre la correspondiente acetofenona y el iodo.

3.1.3 Método modificado.

Este método constituye la novedad de este trabajo de tesis pues en el mismo se utiliza agua como reactivo fundamental para lograr los resultados obtenidos lo que le da un sentido ecológico a este procedimiento de síntesis.

21

Discusión de los resultados

La síntesis por este método se lleva a cabo según lo representado en el esquema 3.4.

Esquema 3.4 Diagrama de flujo para la obtención de 2-amino-4-feniltiales por el método modificado De acuerdo a este método los reactivos de partida son similares a los del método tradicional,

sin embargo, en este caso utilizamos etanol (10mL) para homogenizar la mezcla de reaccionantes. Esto tiene una gran importancia ya que la reacción se lleva a cabo en una fase homogénea líquida donde la interacción entre los reaccionantes es más eficiente que en el método tradicional. Adicionalmente a esto y de gran importancia también en esta técnica, es que la mezcla de reacción se añade en un embudo separador al cual se le adiciona 10 mL de éter etílico y 10 mL de agua, agitándose bien. La capa etérea se separa y la fase acuosa que contiene el ioduro del 2-amino-4-feniltiazol se alcaliniza con hidróxido de amonio obteniéndose el correspondiente 2- aminotiazol.

22

Discusión de los resultados

Por lo tanto, la ventaja de este método desarrollado por nosotros en esta tesis con respecto al tradicional es que utiliza como disolvente de la reacción etanol, producto éste de baja toxicidad y que no afecta apreciablemente el medio ambiente; además, por esta técnica se emplea solamente una pequeña cantidad de éter etílico para separar la acetofenona y el iodo que no reaccionaron, a diferencia del método tradicional que utiliza varios lavados con éter etílico, disolvente este muy inflamable y que afecta al medio ambiente. Por último se utiliza agua para aislar el producto de la reacción lo que tiene una gran ventaja con respecto al método tradicional ya que este disolvente es ecológico y no daña al medio ambiente. Los resultados obtenidos por esta técnica se encuentran reportados en la tabla 3.2. Y

H

Br

Me

MeO

OH

M (Y)

176

254

190

206

192

%R

80

90

86

82

77

T.f ( o C )

152-153

157-158

155-156

160-161

165-166

Tabla 3.2. Características de los 2-amino-4-feniltiazoles sintetizados por el método modificado. Como se observa en la tabla 3.3, al comparar ambos métodos, el tradicional y el realizado por nosotros, podemos señalar que por este último se existe un incremento en el rendimiento lo que podemos atribuir a la utilización de etanol como disolvente de la reacción y agua para separar el producto obtenido ya que hay mayor interacción de los reactivos en etanol y que el agua disuelve todo el ioduro de 2-amino-4-Y-feniltiazol evitando las pérdidas de este como ocurre en el método tradición.

23

Discusión de los resultados Y

%R

H

Método tradicional 70

Método modificado 80

Br

80

90

Me

76

86

MeO

72

82

OH

66

77

Tabla 3.3 Comparación de los rendimientos por el método tradicional y por el método modificado

En la Tabla 3.3 se comparan los rendimientos por ambos métodos, siendo los rendimientos mayores con el método donde se utiliza etanol como disolvente para la reacción y agua para separar el tiazol formado.

3.1.4 Caracterización espectroscópica de los 2-amino-4-feniltiazoles. Utilizaremos para este análisis espectroscópico los datos correspondientes al del 2-amino-4feniltiazol ya que esta estructura básica se repite en todos los compuestos obtenidos.

3.1.4.1 Análisis por espectroscopía infraroja.

24

Discusión de los resultados 788.74

96

664.36 838.88

%Transmittance

547.68 578.54

741.5

1341.25

1042.34

1173.47

1282.43

1408.75 1481.06

40

1642.09

48

2228.34

3377.71

56

2681.53 2775.06

64

3111.58 3139.54

3305.39

72

2984.3

80

2346.94

88

1539.88

32 24 16 8

4000

3500

3000

2500 2000 Wavenumber (cm-1)

1500

1000

500

Figura 3.1 Espectro IR del 2-amino-4-feniltiazol

Con relación al espectro IR del 2-amino-4-feniltiazol (que se presenta en la figura 3.1) se observan bandas en 3377 y 3305 cm–1 que corresponden a las vibraciones de estrechamiento N-H simétrica y antisimétrica del grupo NH 2 , asimismo se detectan bandas en 3139 y 3111 cm–1 que se deben a las vibraciones de estrechamiento simétrica y antisimétrica del enlace CH aromático respectivamente, también se observa la señal característica de sobretono aromática que aparece entre 2984-1642 cm–1 así como la señal a 710 cm–1, ambas implican la monosustitución en el anillo fenílico. Adicionalmente se observa una señal a 1600 cm–1 que indica la presencia de dobles enlaces carbono-carbono. A longitudes de onda menores 1539 y 1341 cm

–1

, aparecen bandas asignables a los estrechamientos de los enlaces C=N y C--N

respectivamente, que nos corroboran la presencia del anillo tiazólico.

25

Discusión de los resultados

3.1.4.2 Análisis por espectroscopía RMN-1H. El análisis detallado de los desplazamientos reveló que cuando el anillo fenílico presenta sustituyentes electrodonores, las señales correspondientes al protón H–5 del anillo tiazólico y los protones del grupo amino (–NH 2 ) se desplazan a campo alto, en tanto que los sustituyentes electroaceptores generan un efecto contrario como se muestra en la figura 3.2 Este comportamiento probablemente se debe a efectos de resonancia, inductivos y de campo del grupo fenilo sobre el anillo de tiazol, siendo condición para que los protones de la molécula se encuentren protegidos en menor o mayor grado, y que el anillo fenílico se encuentre coplanar al anillo tiazólico. Las señales generadas por los protones del anillo fenílico del 2- amino-4-feniltiazol presentaron un patrón de acoplamiento AA´BB’C, característico de un anillo monosustituido; por otra parte, los derivados correspondientes presentaron el patrón AA’BB’, indicando una sustitución asimétrica en posición para.

26

Discusión de los resultados Y

10 9

11

8

6

3

4

N

7 5

S

1

2

NH

2

Figura 3.2 Influencia de los sustituyentes sobre el desplazamiento químico de los protones del 2–amino–4–fenil–1,3–tiazol y sus derivados 4–p–fenil sustituidos.

27

Discusión de los resultados A continuación en la tabla 3.4 se muestran los valores de desplazamientos químicos de los espectros de los 2-amino -4-feniltiazoles sintetizados. H 5 7 8 9 10 11 NH 2

Y=H

Y=Br

Y=CH 3

6.99

6.90

6.71

7.79 ( d, 7.6) 7.67(dd,6.8,1.2) 7.59(dd,6.4,2) 7.36 ( t, 7.16)

7.16(d,7.2)

6.74(dd,6.4,2)

7.25 ( t, 7.0 )

-

-

7.16( d,7.2)

6.74(dd,6.4,2)

7.36 (t, 7.16 ) 7.79 ( d, 7.6 ) 7.04

7.67(dd,6.8,1.2) 7.59(dd,6.4,2) 7.01

6.95

Y=CH 3 O 7.07(dd,6.8,2) 7.74(dd,6.8,2) 7.54(dd,6.8,2) -

Y=OH 7.05 7.79(d,8.4) 7.40(d,8.4) -

7.54(dd,6.8,2) 7.74(dd,6.8,2) 7.07

7.40(d,8.4) 7.79(d,8.4) 7.08

Tabla 0.4. Datos de RMN-1H (400 MHz) en DMSO-d 6 de 2-amino-4-feniltiazoles sintetizados.

Para todos los compuestos sintetizados se detectó la señal correspondiente al NH 2 cuyo desplazamiento químico tuvo variaciones del orden de +/- 0.15 ppm, lo cual denota que el efecto del sustituyente en el anillo fenílico sobre este es mínimo. El análisis más detallado de los desplazamientos reveló que cuando el anillo fenílico presenta sustituyentes activantes la señal se desplaza a campo más altos, siendo el caso contrario con sustituyentes desactivantes. Todo lo anterior conduce a pensar que el anillo fenílico se encuentra coplanar al anillo tiazólico y que el efecto observado sobre el desplazamiento químico de la señal del NH 2 se deba a los efectos de resonancia, inductivos y de campo (+ ó -) del grupo fenilo sobre el anillo tiazólico, los cuales afectan la facilidad con la que el grupo amino dona su par de electrones libres para que forme parte de la nube π del anillo tiaz ólico, siendo esto último condición para que los protones del mencionado grupo se encuentren protegidos en mayor o menor grado. La señal del protón heteronuclear H-5 presenta un comportamiento un poco más marcado que la del NH 2 (variación +/- 0.4 ppm) la cual se explica por la mayor proximidad al fenilo.

28

Discusión de los resultados A continuación en la figura 3.3 se muestra el espectro RMN-1H del 2-amino-4-feniltiazol.

Figura 3.3 Espectro de RMN-1H del 2-amino-4-feniltiazol.

En el espectro la señal doble cuyo desplazamiento es de 7.79 ppm es generada por los patrones en posición 7 y 11 debido a que se encuentran próximo al anillo heterocíclico con lo cual sufren un efecto de desprotección, la señal triple más desplazada a campo bajo 7.35 ppm y que integra para dos protones, fue asignada a H-8 y 10, por lo tanto la otra señal triple cuyo desplazamiento es de 7.25 ppm, integra para un protón y corresponde a H-9. En los derivados se observó que las señales correspondientes a H-7, 11 presentaron mayor desplazamiento a campo bajo que las generadas por H-8, 10. La comparación de los desplazamientos de las señales de los H-7, 11 y H-8, 10 de los derivados con los pertenecientes

al

2-amino-4-feniltiazol

mostró

el

siguiente

comportamiento:

los

desplazamientos de los protones 7 y 11 variaron menos que los pertenecientes a H – 8, 10 comportamiento que se debe a la presencia de diferentes sustituyentes en la posición 9. También se observó que la separación entre la señales de H-7,11 y H-8,10 presentaron una relación proporcional con el tipo de sustituyentes presente en el C-9.

29

Discusión de los resultados

3.1.4.3 Análisis por espectroscopia RMN-13C En la tabla 3.5 se presentan los datos obtenidos para la asignación de los desplazamientos químicos de RMN-13C. Y

10 9

11

8

6

3

4

N

7 5

S

1

Carbono 2 4 5 fenílicos

2

NH

Y=H

Y=Br

Y=CH 3

169.1

168.2

168.4

150.8

149.9

150.3

102.4

100.6

99.0

2

Y=CH 3 O 168.4 148.7 102.5

Y=OH 168.4 148.6 102.4

entre 125.5 y 135.8 ppm

Tabla 0.5 Desplazamientos químicos de RMN-13C en DMSO –d 6 de los 2-amino-4feniltiazoles En el caso del 2-amino-4-feniltiazol la posición de la señal correspondiente a C-2 es aquella que aparece a campo más bajo debiéndose este desplazamiento a que el carbono se encuentran unido a dos átomos de nitrógeno; respecto a la posición de la señal del C-5, la misma se debe a que este carbono está unido a un átomo de azufre menos electronegativo que los átomos de nitrógeno. Con respecto a la señal del C-4 esta aparece desplazada a campo más bajo que C-5 debido a que este carbono está unido a un átomo de nitrógeno del anillo tiazólico y además unido al anillo fenílico en esa posición. Con estos datos podemos corroborar la presencia del anillo tiazólico en nuestros compuestos. Con respecto a las asignaciones de los carbonos del anillo fenílico sustituído en la posición 4 del tiazol están comprendido entre 125.5 ppm y 135.8 ppm.

30

Discusión de los resultados A continuación se muestra en la figura 3.4 el espectro de RMN-13C del 2-amino-4-feniltiazol donde se muestran las señales características de los carbonos del anillo del tiazol.

Figura 3.4 Espectro de RMN-13C del 2-amino-4-feniltiazol.

31

Discusión de los resultados 3.2 Benzoilación de los 2-amino-4-Y-feniltiazoles. En la figura 3.5 se representa la reacción de obtención de los N-benzoil-2amino-4feniltiazoles.

Figura 3.5 Reacción de 2-amino-4-Y-feniltiazoles con cloruro de benzoilo.

La benzoilación de los 2-amino-4-feniltiazoles obtenidos se llevó a cabo por reacción con cloruro de benzoílo en presencia de trietilamina. Esta reacción se lleva a cabo rápidamente goteando una disolución de cloruro de benzoilo en acetona sobre el correspondiente 2-amino4-feniltiazol disuelto en acetona y en presencia de 1 mol de trietilamina para atrapar el cloruro de hidrógeno que se produce en esta reacción. Es importante señalar que para el aislamiento de estas benzamidas la mezcla de reacción se añade sobre agua con lo que precipita el producto deseado y se disuelve el cloruro de hidrógeno obteniéndose los correspondientes 2–N–benzoilamidas derivadas de los 2-amino-4-Y-feniltiazoles cuyos rendimientos se presentan en la tabla 3.6. Como se observa, los rendimientos fueron buenos en general y no tuvieron una marcada variación de acuerdo con el sustituyente presente en la posición para del sistema homocíclico

32

Discusión de los resultados

Y

% Rendimiento

H

97

Me

91

MeO

85

Br

92

Tabla 3.6 Rendimiento obtenido para el 2-N-benzoilamino-4-Y-feniltiazol y sus derivados.

. El mecanismo para la obtención de las benzamidas se representa a continuación:

Esquema 3.5 Mecanismo de obtención de 2-benzamido-4-fenil tiazol a partir del cloruro de benzoilo.

33

Discusión de los resultados

En este mecanismo ocurre como primer paso el ataque del grupo amino del 2-amino-4-fenil tiazol al grupo carbonilo del correspondiente cloruro de benzoilo desplazándose el átomo de cloro como cloruro y formándose el intermediario I al mismo tiempo desprendiéndose un átomo de hidrógeno del mismo como protón en el átomo de nitrógeno del grupo amino atacante en el intermediario. A los productos obtenidos se les hizo un estudio espectroscópico detallado pues hay pocos reportes en la literatura de las características espectroscópicas de estas benzamidas. En primer lugar analizamos la espectrometría de masa de este tipo de compuesto

3.2.1 Análisis por espectroscopia de masa. La espectrometría de masas permitió proponer el patrón de fragmentación para cada uno de los compuestos sintetizados y con base en el análisis de los mismos, se propone el patrón de fragmentación general que se presenta en el esquema 3.6. Así, podemos ver en todos ellos, a partir del ion molecular (M ), la pérdida del fragmento I (m/z = 121 uma) que corresponde a una molécula de benzamida. Por otro lado, la pérdida del fragmento II con m/z = 105 uma (grupo benzoílo) produce una señal intensa, para dar el pico base, característico de las cetonas aromáticas, el cual también puede ser generado a partir del fragmento I por la pérdida del grupo amino de la benzamida. La eliminación de ambos fragmentos, dan lugar al fragmento III que corresponde al pico M–1 de los 2–aminotiazoles 4–p–fenil sustituidos, el cual al perder el sustituyente de la posición para del grupo fenilo da origen al fragmento IV. A su vez, este fragmento sufre las pérdidas características del sistema heterocíclico para dar lugar a los fragmentos V, VI y VII al eliminar, respectivamente, las porciones C≡NH, C≡C−SH y C−S−C−NH2. Por otra parte, la pérdida de la porción C≡S del fragmento V genera, a su vez, el fragmento VI.

34

Discusión de los resultados Finalmente, las eliminaciones sufridas por los fragmentos I, II, VI y VII darán lugar al fragmento VIII correspondiente al catión fenilo (m/z = 77 uma) el cual se observa con una abundancia relativa de entre 28–35%.

Esquema 3.6 Patrón de fragmentación de los derivados benzoilados.

35

Discusión de los resultados 3.2.2 Análisis por espectroscopía RMN-1H Por otro lado se analizaron los productos obtenidos por RMN–1H como se muestra en la figura 3.6.

Figura 3.6 Espectros RMN-1H de los 2–benzoilamino–4-Y–feniltiazol.

36

Discusión de los resultados El espectro de RMN–1H del 2-benzamido, presentó un singulete a 7.65 ppm que integró un protón correspondiente al protón heteronuclear H–5; otra señal muy desplazada a campo bajo que integra un protón localizada a 12.80 ppm y que se asignó al hidrógeno del grupo amido (– NHCO). De este modo, la señal doble a 7.96ppm que integra dos protones, la señal triple a 7.44ppm con integración dos protones y la señal triple a 7.31 ppm que integra un protón, fueron asignadas respectivamente a los protones H–7,11, H–8,10 y H–9 respectivamente del anillo fenílico en posición cuatro del anillo heteroaromático. Por consiguiente, la señal doble a 8.13 ppm es generada por los protones en posición 14 y 18, debido a que se encuentran próximos al grupo carbonilo con lo cual sufren un efecto de desprotección mayor que el sufrido por los protones en posición 7 y 11; la señal triple desplazada a campo alto localizada a 7.54ppm y que integra para dos protones fue asignada a los protones en posición 15 y 17, en tanto que la señal triple a 7.62 ppm que integra para un protón, fue asignada al protón de la posición 16, y que se encuentra desplazado a campo más bajo debido a la desprotección que por efectos de resonancia, de campo e inductivos provoca el carbonilo sobre el anillo fenílico del grupo benzoílo. Asimismo, se observó en la región aromática, dos sistemas de acoplamiento AA’BB’C correspondientes a cada anillo fenílico de la molécula. Los derivados benzoilados siguieron un patrón en cuanto al desplazamiento de las señales pertenecientes al anillo fenílico de la posición cuatro del tiazol,siendo que, para los derivados con los grupos electrodonores Me y MeO las señales de dicho anillo se desplazaron a campo más alto, ocurriendo todo lo contrario para los derivados con los grupos electroaceptores como el Br. En cuanto a las señales pertenecientes al anillo de fenilo del benzoílo, éstas no presentaron variaciones significativas, siendo apenas del orden de

0.03 ppm entre el

compuesto de referencia y sus derivados, por lo que los efectos del sustituyente en posición para del anillo fenílico de la posición cuatro del tiazol sobre este anillo son mínimas.

37

Discusión de los resultados

3.2.3 Análisis por espectroscopia RMN-13C En los espectros de RMN–13C (Figura 3.7) se observaron 12 señales correspondientes a 16 carbonos presentes en cada uno de los compuestos preparados. Con respecto a las señales correspondientes al carbono cuatro y cinco del tiazol (C–4 y C–5), se pudo observar que las señales de C–4 en todos los derivados benzoilados se encontraban ubicadas a campo más bajo (147.1–149.4 ppm) con respecto al de las señales en C–5, como consecuencia de estar C–4 unido al átomo de nitrógeno del heterociclo, mientras que C–5 está unido al átomo de azufre. También se observó que las señales de C–6 aparecieron a campo más bajo con respecto al de C–9 debido al efecto de los diversos sustituyentes en dicha posición. Otras señales fáciles de establecer fueron la señal del grupo metilo y la señal del grupo metoxilo que aparecen a 21.0 y 55.3 respectivamente, en todos los compuestos analizados y no presentaron variaciones significativas.

38

Discusión de los resultados

Figura 3.7 Espectros RMN-13C de los 2–benzoilamino–4–feniltiazol.

39

Discusión de los resultados 3.3 Reacción de los 2-amino-4-Y-feniltiazoles con el ácido 2-clorobenzoico bajo las condiciones de Ullmann. Es conocido en la literatura (1) que el ácido 2-clorobenzioco reacciona con el 2-amino tiazol , 2-amino -5 -metil tiazol, 2-amino -5 clorotiazol y 2-amino -4,5 -dimetil tiazol en las condiciones de la reacción de Ullmann

usando 3% en peso de cobre en polvo por mol de ácido 2-

clorobenzoico, dos equivalentes del correspondiente 2-aminotiazol y un equivalente de carbonato de potasio en DMF calentando a reflujo durante tres horas produciendo las 5H[1,3]tiazolo[2,3-b]quinazolin-5-onas con rendimientos entre 76 y 99 %.

Esquema3.7 Esquema de condensación entre ácidos 2-halogenobenzoicos con anilinas o fenoles

En nuestro trabajo realizamos la reacción de Ullmann utilizando 2-amino-4-Y-feniltiazoles donde Y=H, OH, CH 3, Br con las mismas relaciones de reactivos, disolvente y tiempo de reacción y siguiendo estrictamente las indicaciones de la publicación citada. Las reacciones se realizaron en cada caso con tres réplicas y las mismas se siguieron por cromatografía de placa delgada de silica gel y como eluyente diclorometano. En todos los casos estudiados con los 2-amino-4-Y-feniltiazoles se aisló después del tratamiento de purificación, el correspondiente 2-amino -4-Y-feniltiazol sin reaccionar, y el ácido 2-clorobenzoico. Estos productos se comprobaron por sus temperaturas de fusión y por cromatografía de placa delgada usando como patrón el correspondiente 2-amino-4-Yfeniltiazol y el ácido 2-clorobenzoico, además por los espectros de RMN-1H, RMN-13C e IR.

40

Discusión de los resultados

Es interesante señalar que cuando se realizó esta reacción utilizando 2-aminobenzotiazol se obtuvo

la

correspondiente

12H-[1,3]benzotiazolo[2,3-b]quinazolin-12-ona

similar

a

lo

reportado, lo cual fue comprobado por su temperatura de fusión y los datos del espectro IR. Teniendo en cuenta estos resultados no esperados, pues pensábamos que se obtendrían las correspondientes 5H-[1,3] 4-Y-feniltiazolo[2,3-b]quinazolin-5-onas. Creemos que a pesar de ser un resultado negativo es de mucho intéres, pues nos abre un nuevo camino para estudiar esta reacción variando las cantidades de los reactivos y el tiempo de calentamiento. Entre las causas que hemos pensado que puedan influir para que no ocurra la reacción están: un insuficiente tiempo de reacción, o algún tipo de influencia de los sustituyentes en la posición cuatro del anillo fenílico del tiazol que puedan interactuar en la condensación del acido

o-clorobenzoico

con

los

fenilderivados

del

2-aminotiazol

para

producir

las

correspondientes quinazolonas. Para tener una idea de esta hipótesis realizaremos un estudio por AM1 y PM·3. Aspecto este que será tema para trabajos futuros.

Consideraciones finales. En este trabajo de tesis se ha ampliado aún más las posibilidades que presentan la síntesis de los 2-amino-4-Y-feniltiazoles. Esto permitió plantear un método ecológico con la utilización de agua y minimas cantidades de éter con aumento del rendimiento en relación al método tradicional. Por otro lado se estudio su utilización en la obtención de derivados sólidos del tipo benzamidas que pueden ser utilizadas para probar su actividad antimicrobiana las que pueden ser similares a las análogas sulfonamidas que presentan sustituyentes tiazólicos en su estructura. También se probó experimentalmente que los 2-amino-4-y-tiazoles no reaccionan con el ácido 2-clorobenzoico bajo las condiciones de Ullman, lo que abre nuevas vías para estudiar esta reacción variando las condiciones de reacción y cantidades de reactivos.

41

Conclusiones

CONCLUSIONES  Se obtuvieron cinco 2-amino-4-feniltizoles a partir de las correspondientes 4-Yfenilacetofenona, tiourea e iodo utilizando el método tradicional de Hantzch con un rendimiento entre un 66 y 80%.  Se desarrollo un nuevo método de síntesis para la obtención de los 2-amino-4feniltizoles utilizándose etanol como disolvente con un rendimiento entre un 77 y 90%.  Se utilizó agua para separar y purificar los 2-amino-4-feniltizoles sintetizados así como la disminución del uso del éter etílico con respecto al método tradicional, lo que incluye esta técnica dentro de la Química Verde.  Se sintetizaron y caracterizaron cuatro benzamidas de los correspondientes 2-amino-4feniltizoles con rendimientos entre un 85 y 97 %.  Se encontró que la reacción entre los 2-amino-4-feniltizoles con el ácido 2clorobenzoico bajo las condiciones de Ullmann no ocurre aislándose de la mezcla de reacción los reaccionantes.  Todos los productos obtenidos fueron caracterizados usando la temperatura de fusión y los datos de los espectros IR, Masa, RMN-1H, RMN-13C.

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Recomendaciones

RECOMENDACIONES  Realizar la reacción de Ullmann entre los 2-aminos-4-feniultiazoles con el acido 2clorobenzoico aumentando la temperatura, cantidad de catalizador

y el tiempo de

reacción.  Realizar un estudio utilizando los programas de modelación AM1 y PM3 para tener una idea de los posibles efectos estéricos y electrónicos de los anillos fenílicos sustituidos en la posición 4 de los 2-amino-4-feniltiazoles que puedan influir en la reacción con el acido 2-clorobenzoico en la reacción de Ullmann.  Obtención y caracterización de furoilamidas de los 2-amino-4-feniltiazoles .  Síntesis y caracterización de complejos metálicos de Ni(II), Cu(II) y Co(II) de las furoil y benzoilamidas de los 2-amino-4-feniltiazoles.

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45

788.74

88 96

547.68 578.54 741.5

664.36

1042.34

838.88

Espectro IR del 2-amino-4-feniltiazol

500 1000 1500 2500 2000 Wavenumber (cm-1)

1173.47 1341.25 1539.88

24

1642.09

32

1282.43 1408.75 1481.06

72

2228.34

40

2346.94

64

2681.53 2775.06

3377.71

48

2984.3

80

3000 3500 4000

3111.58 3139.54 3305.39

56

%Transmittance

Anexos

16

8

Anexos

Y

10 11

9 8

6

3

4

N

7 5

S

1

2

NH

2

Influencia de los sustituyentes sobre el desplazamiento químico de los protones del 2–amino–4–Y-fenil–feniltiazol y sus derivados 4–p–fenil sustituidos.

Anexos

Espectro de RMN-1H del 2-amino-4-feniltiazol.

Anexos

Espectro de RMN-13C del 2-amino-4-feniltiazol.

Anexos

Patrón de fragmentación de los derivados benzoilados.

Anexos

Espectros RMN-1H de los 2–benzoilamino–4-Y–feniltiazol

Anexos

Espectros RMN-13C de los 2–benzoilamino–4–feniltiazol.