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Título: Betabloqueadores en la Insuficiencia Cardiaca. Autores: Dr. Rafael S. León de la Torre*, Dra. Tamara Chaos Correa ** *Especialista de 1er Grado en Cardiología. Profesor Asistente de Medicina Interna, Instituto Superior de Ciencias Médicas “Carlos J. Finlay” de Camagüey. Laboratorio de Ecocardiografía (LABECO) Centro de Atención Cardiovascular de Camagüey. Hospital Provincial “Manuel Ascunce Domenech” Correo electrónico: [email protected] Dirección Particular: Cisneros #131 Camagüey. Cuba. Teléfono Particular: 293946 Dirección del Centro de Trabajo: Carretera Central Oeste. Camagüey. Cuba. ** Especialista de 1er Grado en Medicina General Integral (MGI), Profesor Instructor de MGI Instituto Superior de Ciencias Médicas Carlos J. Finlay. Dirección: Raúl Lamar 51, Camagüey, Cuba, Teléfono: 294030, e-mail: [email protected]. Resumen La Insuficiencia Cardiaca (IC) es un síndrome clínico muy frecuente causado por Cardiopatía Isquémica (CI), valvulopatías y las miocardiopatías. Existen evidencias definitivas de que los β-bloqueadores cuando se añaden a los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs), reducen sustancialmente la mortalidad, la muerte súbita y mejoran los síntomas de la IC. A pesar de las enormes evidencias y las guías que

afirman el

uso

de los β-bloqueadores en todos los pacientes con IC y sin contraindicación, muchos no reciben este tratamiento. Los objetivos de esta revisión es mostrar las evidencias científicas acerca de la utilidad de los β-bloqueadores en el tratamiento de la IC. A pesar de las incuestionables evidencias sobre su utilidad, este tratamiento salvador de vidas continúa siendo subutilizado.

2 Dadas las recomendaciones para su uso en todos los pacientes con IC sin contraindicación, son necesarios

mayores esfuerzos

para mejorar la

diseminación entre médicos y pacientes de los aspectos clínicos, científicos y prácticos del uso de los

β-bloqueadores para el tratamiento de la IC.

Palabras Clave: Insuficiencia cardiaca, betabloqueadores

Betabloqueadores en la Insuficiencia Cardiaca INTRODUCCIÓN La Insuficiencia Cardiaca (IC) es un síndrome clínico muy frecuente causado por Cardiopatía Isquémica (CI), valvulopatías y las miocardiopatías (1,2). Existen evidencias definitivas de que los β-bloqueadores cuando se añaden a los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs), reducen sustancialmente la mortalidad, la muerte súbita y mejoran los síntomas de la IC. A pesar de las enormes evidencias (3-6) y las guías (7,8) que afirman el uso de los β-bloqueadores en todos los pacientes con IC y sin contraindicación, muchos no reciben este tratamiento (9). Los objetivos de esta revisión es mostrar las evidencias científicas acerca de la utilidad de los β-bloqueadores en el tratamiento de la IC. DEFINICIONES DE INSUFICIENCIA CARDIACA Existen extraordinarias controversias acerca de una definición apropiada de este síndrome. El uso del término “insuficiencia cardiaca congestiva” puede ser criticado pues la retención líquida y la congestión circulatoria (el clásico “fallo retrógrado”) no coexiste necesariamente con el déficit de la función cardiaca o

3 el daño de la respuesta al ejercicio del gasto cardiaco

(el clásico “fallo

anterogrado”). (10) Una definición tradicional de la IC es que “representa un síndrome en el cual el gasto cardiaco no es capaz con las demandas periféricas de flujo sanguíneo”. Esta no provee un criterio diagnóstico útil y sugiere incorrectamente que el gasto cardiaco está siempre bajo en la IC. (10) Otra enunciación contemporánea de la IC es, que es un síndrome en el cual la disfunción cardiaca se acompaña de reducción de la tolerancia al ejercicio, aunque tal vez es demasiado estrecho en su contenido. Una definición más comprensible sería que la IC “representa un síndrome en el cual la disfunción cardiaca se asocia a reducción de la tolerancia al esfuerzo, una alta incidencia de arritmias ventriculares, y acortamiento de la expectativa de supervivencia”. (Figura 1).Así, el síndrome de IC representa un subtipo poblacional con disfunción ventricular, intolerancia al esfuerzo y arritmias ventriculares. La mayoría de las muertes ocurren de manera súbita en el contexto de disfunción ventricular y coexisten usualmente con IC. (10) La disfunción ventricular puede existir con una tolerancia normal al ejercicio, lo cual lleva a un interés preventivo de la terapéutica, y podría representar un estadio precoz de la entidad, a este grupo sería más apropiado llamarlo “disfunción sistólica”; además, existen pacientes en los cuales la función sistólica está conservada, pero tienen síntomas y signos de insuficiencia cardiaca y , al ser evaluados, sobretodo por estudios ecocardiográficos demuestran típicos patrones de relajación prolongados por incremento de la contribución de la sístole auricular al llenado ventricular resistente, llamada “disfunción diastólica”. (11)

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Figura 1: Esquema que muestra la interrelación de la disfunción sistólica, la intolerancia al esfuerzo, y el desarrollo de arritmias con la posibilidad de muerte súbita en este contexto. EL SÍNDROME DE INSUFICIENCIA CARDIACA La visión tradicional de que la IC es una constelación de síntomas y signos causados por una función inadecuada del corazón enfoca sólo a un aspecto fisiopatológico de este síndrome. Corrientemente, una compleja mezcla de alteraciones estructurales, funcionales y biológicas acontecen en la naturaleza progresiva de la IC y explican la eficacia o el fallo de las terapéuticas usadas en los diversos estudios (12). Por ejemplo, el uso racional de los β-bloqueadores en un paciente con un corazón que se contrae pobremente se basa en una máxima conceptual más amplia que la que sugiere el tratamiento de la congestión con digoxina o diuréticos. El uso de los mismos se predica por la comprensión del papel del sistema nervioso simpático en la promoción de la liberación de renina y otras sustancias vasoactivas que estimulan la vasoconstricción, la taquicardia y los cambios en los miocitos que provocan la dilatación cardiaca.

5 El modelo neurohormonal reconoce la importancia de la activación del eje renina-angiotensina-aldosterona y del sistema nervioso simpático en la progresión de la disfunción cardiaca. Recientemente, los esfuerzos para antagonizar los efectos de la angiotensina II y la norepinefrina circulantes han cambiado al reconocimiento de que estas y otras sustancias vasoactivas son también sintetizadas dentro del miocardio y por tanto actúan de una manera autocrina y paracrina, además de su acción en la circulación. MECANISMO DE LOS BENEFICIOS DE LOS BETABLOQUEADORES EN LA IC Después de un insulto miocárdico (agudo como en el Infarto Cardiaco o crónico como en la Hipertensión Arterial) que provoca una disfunción del ventrículo izquierdo, aparece un incremento en la actividad del sistema reninaangiotensina y del sistema nervioso simpático (1). La activación del sistema nervioso simpático puede acelerar la remodelación miocárdica empeorando la función ventricular y bajando el umbral de arritmias peligrosas para la vida. (1). Además la progresión de la CI puede empeorar la IC. (13) Es posible que por la reducción de los efectos dañinos del excesivo y continuo manejo adrenérgico sobre el miocardio, los β-bloqueadores causan mejoría dependiente del tiempo de la función y estructura ventricular. Otro efecto beneficioso incluye la reducción de la frecuencia cardiaca y de la tensión arterial, la inhibición del sistema renina-angiotensina, la reducción de las arritmias auriculares y ventriculares, y sus efectos antiisquémicos. Los β-bloqueadores mejoran la contractilidad del miocardio viable pero no contráctil en los pacientes con miocardio hibernado de causa isquémica y no isquémica. (14)

6 Los efectos beneficiosos del betabloqueo crónico en la IC ocurren a pesar de una disminución inicial y transitoria de la contractilidad (15). EVIDENCIAS QUE APOYAN EL USO DE LOS BETABLOQUEADORES Antecedentes La primera experiencia en el uso de los β-bloqueadores en la IC fue reportada en 1975 (16), y las primeras observaciones de su efecto sobre la supervivencia fue hecha en 1979 (17). Sin embargo, el primer estudio multicéntrico no fue publicado hasta 1993 (18), y no fue hasta 1997 en que un β-bloqueador (carvedilol) fue aprobado en los Estados Unidos para el tratamiento de la IC. Nosotros, presentamos nuestra primera experiencia con 10 pacientes en el año 1998 en el VI Congreso Nacional de Cardiología y III Congreso Nacional de Cirugía Cardiovascular en la Habana, Cuba. (19) La razón para la lenta aceptación del tratamiento con Betabloqueadores pudiera estar relacionado al efecto inotrópico negativo transitorio de los mismos y al riesgo de que los β-bloqueadores puedan provocar descompensación aguda de la IC. Pero, más que estos efectos, el uso de los β-bloqueadores en la IC significa el cambio de un gran paradigma de la terapéutica en la práctica médica efectuada durante muchos años, y en cualquier actividad o esfera de trabajo esto resulta muy difícil. En su momento este cambio resultó ser una idea revolucionaria, y existe una ley, la Ley de Clark que dice: “toda idea revolucionaria – en las Ciencias, la Política o el Arte- pasa por tres estadios de reacción. Ellas pueden resumirse en tres fases: 1. es imposible, no pierdo mi tiempo; 2. es posible, pero no es fácil de lograrlo y 3. digo que es una buena idea todo el tiempo”. (20)

7 Estudios Clínicos Aleatorizados Existen grandes estudios aleatorizados como el United States Carvedilol Heart Failure Trials Program, (21) el segundo Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS-II) (22) y el Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) (23) que estudiaron cerca de 8000 pacientes y mostraron beneficios significativos de la supervivencia asociados con los β-bloqueadores. Los resultados positivos de estos estudios se observaron al añadir los β-bloqueadores al tratamiento convencional de IECAs, diuréticos y digitálicos. En el U.S. Carvedilol Heart Failure Trials Program, (21) los pacientes con IC y una Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) de 35 % o menos fueron divididos al azar recibiendo Carvedilol 6.25 mg dos veces al día ó 398 recibiendo placebo. La dosis de Carvedilol se incrementó, si se toleraba, a 25/50 mg dos veces al día (promedio de dosis diaria de 45 ± 27 mg). La mayoría de los pacientes tenían IC de ligera a moderada, inicialmente una Clase funcional de la

New York Heart Association (NYHA) II y III. Una

disminución en la mortalidad global del 65 % fue registrada en el grupo tratado con Carvedilol. El medicamento tuvo eficacia comparable en subgrupos importantes incluidos los afro/americanos, los diabéticos y las mujeres. Resultados similares fueron vistos en el estudio CIBIS II con Bisoprolol comenzando con 1.25 mg al día en 1327 pacientes y placebo en 1320, con una dosis

máxima de 10 mg al día (promedio de 8.6 mg) en pacientes

moderadamente sintomáticos (clase NYHA III-IV)

con una Fracción de

Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) de 35% o menos.(22) El objetivo primario fue todas las causas de mortalidad y alguno de los objetivos

8 secundarios fueron la reducción de la mortalidad cardiaca y de los ingresos hospitalarios. El Bisoprolol redujo la mortalidad cardiovascular y la frecuencia de reingresos, y disminuyó el riesgo de muerte súbita en un 42%. El estudio MERIT-HF evaluó el uso de metoprolol en dosis de una vez al día y tabletas de liberación controlada (CR/XL) en 3991 pacientes (clase II-IV NYHA, la mayoría tenían clase II-III de IC) con una FEVI de 40% o menos. (23) Los pacientes fueron divididos bien a 12.5 ó 25 mg una vez al día o placebo, con una dosis máxima de 200 mg diarios. (promedio de dosis diaria de 159 mg). Los beneficios de los β-bloqueadores radican también, en que reducen las hospitalizaciones y por tanto en la reducción de los costos por el uso de las unidades de salud haciéndolos un tratamiento costo-efectivo de la IC. (24-27) Los efectos positivos de los β-bloqueadores en los pacientes con IC de ligera a moderada ha llevado a investigar su uso en otros grupos de pacientes. Estudios más recientes incluyen a pacientes con IC severa, pero estables (FEVI < 25 %) y también a aquellos que presentan disfunción sistólica con o sin síntomas de IC después de una infarto cardiaco. Un analisis post hoc del MERIT-HF fue conducido para evaluar los efectos del metoprolol CR/XL en pacientes con IC clase III y IV.(23) Los resultados mostraron

disminuciones

significativas

hospitalizaciones, y fueron consistentes

en

las

con los

muertes

y

en

las

datos del estudio

COPERNICUS (CarvedilOl ProspEctive RaNdomIzed Cumulative Survival) .(28)

El Metoprolol se asoció a una reducción del 34% en la mortalidad total,

reducción del 41% en el riesgo de muerte súbita, y reducción del 49 % en el riesgo de muerte debido a empeoramiento de la IC.(29)

9 Existe también información

del uso de los β-bloqueadores después de un

evento isquémico. El estudio Carvedilol Postinfarct Survival Control in Left Ventricular Dysfunction (CAPRICORN) enroló un grupo de 1959 pacientes de alto riesgo con disfunción del ventrículo izquierdo y una FEVI de 40 % o menos. (30) De estos, 975 fueron tratados con Carvedilol 6.25-25 dos veces al día sumado al tratamiento habitual que incluyó aspirina, IECAs y trombolisis, y 984 con placebo por un promedio de 1.3 años. El objetivo primario del estudio fue todas las causas de muerte o los ingresos hospitalarios por problemas cardiovasculares. Siendo todas las causas de muertes más bajas en el grupo de Carvedilol que en grupo placebo (p=0.03). Este difiere de otros previos en la fase precoz post infarto en que incluye a pacientes de alto riesgo. Los estudios iniciales incluían a pacientes que tenían bajo riesgo, sin IC, y no se evaluaba la función del ventrículo izquierdo; fueron conducidos antes del uso rutinario de los IECAs, la trombolisis y la angioplastia primaria. (30) Al contrario de otros el CAPRICORN enfocó hacia pacientes con función del ventrículo izquierdo deprimida, con o sin IC. Con la adición de Carvedilol al tratamiento standard, la mortalidad al año se redujo en un adicional 2.3%.(31) Recientemente, el estudio COMET (Carvedilol Or Metoprolol European Trial) ha demostrado que el Carvedilol produce una mayor reducción de la mortalidad en pacientes con IC, por lo que es preferible al Metoprolol; aunque es de destacar que se usó Metoprolol que no es de liberación prolongada, sin embargo, se desconoce la eficacia relativa de Bisoprolol y Carvedilol (32). Este ha permitido calcular que el Carvedilol prolonga la vida del paciente con IC en 1,4 años más que los bloqueadores β1 selectivos.

10 En la actualidad, el estudio SENIORS (Outcomes and Rehospitalisation in Seniors with Heart Failure) analiza los efectos del Nebivolol en 2.000 pacientes ≥ 70 años y con una

FEVI ≤ 35%, y el BETACAR (BETAxolol

versus CARrvedilol in chronic heart failure) los efectos de Carvedilol y Betaxolol. En el estudio CIBIS 3 se compara la posible repercusión del inicio de la IC con Bisoprolol o IECA. Un porcentaje importante de pacientes con IC presenta áreas de miocardio hibernado y en el estudio CHRISTMAS (Carvedilol Hibernation Reversible ISchaemia Trial: Marker of Success) se ha demostrado que el Carvedilol produce un efecto beneficioso en estos pacientes (33). Sin embargo, y a pesar

de su indudable

eficacia, los IECA y los β-

bloqueadores se prescriben poco (en menos del 60% de los pacientes) y a dosis inferiores a las utilizadas en los ensayos clínicos; por otra parte, no está clara su utilidad en pacientes con disfunción diastólica y en los de raza negra. En la actualidad, en el estudio A-HeFT (African American Heart Failure) se compararon frente a placebo los efectos de la asociación Hidralazina-Dinitrato de Isosorbide en pacientes de raza negra con IC (clase funcional III-IV). (34) El objetivo primario de este incluyó la muerte, la hospitalización y el bienestar del paciente. El mismo ya fue suspendido después de que sólo habían ocurrido 86 muertes en un promedio de 10 meses de seguimiento debido a una reducción en la mortalidad del 43 % en el grupo Bidil (combinación de Hidralazina/ Dinitrato de isosorbide). Aunque es desafortunado el

haberse

suspendido ya que esto tiende a sobrestimar sus efectos, y el número de muertes no fue tan grande como para convencer a todos los observadores. El

11 uso de otro β-bloqueador que no sea el Carvedilol junto con los IECAs (35) debe cuestionarse en este grupo. ASPECTOS PRÁCTICOS DEL USO DE LOS BETABLOQUEADORES ¿Cuál β-bloqueador? Los estudios han demostrado que el Carvedilol, el Metoprolol CR/XL y el Bisoprolol son eficaces en los pacientes con IC de ligera a moderada. El Carvedilol también ha mostrado ser beneficioso en los pacientes después de un infarto cardiaco con disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (36) y en pacientes en clase IV de la NYHA sin síntomas de congestión (6). Estos agentes están recomendados para el tratamiento de la IC. Otros bloqueadores como el Propranolol y el Atenolol no han sido

β-

probados

adecuadamente. Aunque los β-bloqueadores tienen un “efecto de grupo” común, todos bloquean los receptores β 1, pueden diferir en sus efectos farmacológicos. El Metoprolol y el Bisoprolol son selectivos a los receptores β 1, el Carvedilol bloquea los receptores β 1y β 2, y el receptor α adrenérgico, dando por resultado una vasodilatación periférica. El Carvedilol incrementa la sensibilidad a la insulina, mientras que el Metoprolol no. (37) Un potencial efecto directo antioxidante ha sido mostrado por el Carvedilol, (37) aunque el β bloqueo per se reduce el stress oxidativo en los pacientes con IC (38). Uso de los Betabloqueadores con otros tratamientos de la IC Los β-bloqueadores deben utilizarse en pacientes que ya usen IECAs, sin embargo es probable que también beneficien a aquellos que no los toman (39). La dosis de los IECas y de los β-bloqueadores debe optimizarse al máximo (40) y debido a que su uso puede predisponer al paciente a la

12 retención de sodio no deben indicarse cuando existe retención hídrica, agregando diuréticos en aquellos

con probabilidad de la misma (41). La

asociación de un IECA, un β-bloqueador y un bloqueador de la angiotensina II pude incrementar la mortalidad y debe evitarse (1,41) Uso de los Betabloqueadores y otras enfermedades Después de un Infarto Cardiaco: usar en todos los pacientes sin contraindicación. El Carvedilol redujo todas las causas de mortalidad o de reinfarto no fatal en aproximadamente un 30 % cuando se usó en combinación con los IECAs y la aspirina en pacientes con disfunción sistólica con o sin síntomas de IC (30) Enfermedad

Pulmonar

Obstructiva

Crónica:

la

enfermedad

pulmonar

obstructiva crónica no asociada con una hipereactividad severa de las vías aéreas no es una contraindicación de los β-bloqueadores. (40,42). Enfermedad vascular periférica: usando dosis menores, β 1 bloqueadores (Metoprolol o Bisoprolol), o concomitante α bloqueo (Carvedilol) puede incrementar la tolerabilidad de los pacientes con claudicación intermitente. Diabetes Mellitus: los pacientes diabéticos con IC tienen peor pronóstico que los que no son diabéticos (43). Aunque en general los β-bloqueadores ejercen efectos adversos sobre el metabolismo de los diabéticos, el análisis de los subgrupos de los estudios con Carvedilol (3), Bisoprolol (4) y Metoprolol CR/XL (5), sugiere que los pacientes diabéticos

con IC

obtienen beneficios

significativos sobre su morbilidad y mortalidad con estos medicamentos.

13 CONCLUSIONES Han pasado más de 5 años desde que los β-bloqueadores fueron aprobados por la Food and Drug Administration para su uso en la IC en los Estados Unidos. A pesar de las incuestionables evidencias sobre su utilidad, este tratamiento salvador de vidas continúa siendo subutilizado. Dadas las recomendaciones para su uso en todos los pacientes con IC sin contraindicación, son necesarios

mayores esfuerzos

para mejorar la

diseminación entre médicos y pacientes de los aspectos clínicos, científicos y prácticos del uso de los

β-bloqueadores para el tratamiento de la IC.

14 Bibliografía 1. Hunt SA, Baker DW, Chin MH, et al. ACC/AHA guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to revise the 1995 Guidelines for the Evaluation and Management of Heart Failure). J Am Coll Cardiol. 2001; 38: 2101–2113. 2. American Heart Association. 2003 Heart and Stroke Statistical Update. Available at: http://www.americanheart.org/statistics. Accessed February 28, 2003. 3. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996; 334:1349–1355. 4. The CIBIS-II Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9–13. 5. The MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353:2001–2007. 6. Packer M, Coats AJS, Fowler MB, et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344:1651–1658. 7. Heart Failure Society of America (HFSA) guidelines for

practice guidelines. HFSA

management of patients with heart failure caused by left

ventricular systolic dysfunction: Card Fail 1999; 5:357–382.

function: pharmacological approaches.

J

15 8. Remme WJ, Swedberg K. Comprehensive guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure of the European Society of Cardiology. Eur J Heart Fail 2002; 4:11–22. 9. Gheorghiade M, Bonow RO. Introduction

and overview: beta-blocker

therapy in the management of chronic heart failure. Am J Med 2001; 110(suppl 7A):1S–5S. 10. Cohn J.N. Current Therapy of the Failing Heart. Circulation 1988; 78 (5) :1099-1107. 11. Jessup M., Brozena S. Heart Failure. Medical progress. N Engl J Med 2003; 348(20): 2007-2018. 12. McMurray J, Pfeffer MA. New therapeutic options in congestive heart failure. Circulation 2002;105: 2223- 2228. 13. Gheorghiade M, Bonow RO. Chronic heart failure in the United States: a manifestation of coronary artery disease. Circulation 1998; 97:282–289. 14.Ramahi TM, Longo MD, Cadariu AR, et al. Left ventricular inotropic reserve and right ventricular function predict increase of left ventricular ejection fraction after betablocker therapy in nonischemic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 2001; 37:818–824. 15. Hall SA, Cigarroa CG, Marcoux L, et al. Time course of improvement in left ventricular

function, mass and geometry in patients

failure treated with 25:1154–1161.

with congestive heart

beta-adrenergic blockade. J Am Coll

Cardiol

1995;

16 16. Waagstein F, Hjalmarson A, Varnauskas E, et al. Effect of chronic betaadrenergic receptor blockade in congestive cardiomyopathy. Br Heart J

1975;

37:1022–1036. 17. Swedberg K, Hjalmarson A, Waagstein F, et al. Prolongation of survival in congestive cardiomyopathy by beta-receptor blockade. Lancet 1979; 1:1374– 1376. 18. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K, et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group. Lancet 1993; 342:1441–1446. 19. León de la Torre R. Betabloqueadores en la Insuficiencia Cardiaca. Programa. VI Congreso Nacional de Cardiología. III Congreso Nacional de Cirugía Cardiovascular; P-122, 1998. La Habana, Cuba. 20. Fisher M.L., Plotnick G.D., Peters R.W., Carliner N.H. Beta-Blockers in Congestive Cardiomyopathy. Conceptual advance or contraindication? Am J. Med 1986; 80(2B): 59-66 21. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. carvedilol heart failure study group. N Engl J Med 1996; 334:1349-55. 22. The CIBIS-II Investigators. The cardiac insufficiency bisoprolol study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353:9-13. 23. The MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomised intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353:2001-7.

17 24. Fowler MB, Vera-Llonch M, Oster G, et al. Influence of carvedilol on hospitalizations in heart failure: incidence, resource utilization and costs. U.S. carvedilol heart failure study group. J Am Coll Cardiol 2001;37:1692-9. 25. Vera-Llonch M, Menzin J, Richner RE, Oster G. Cost-effectiveness results from the US carvedilol heart failure trials program. Ann Pharmacother 2001; 35:846-51. 26. Gilbert EM. Cost-effectiveness of beta-blocker treatment in heart failure. Rev Cardiovasc Med 2002; 3 (suppl 3):S42-7. 27. Levy P, Lechat P, Leizorovicz A, Levy E. A cost-minimization of heart failure therapy with bisoprolol in the French setting: an analysis from CIBIS trial data. Cardiac insufficiency bisoprolol study. Cardiovasc Drugs Ther 1998; 12:301-5. 28. Eichhorn EJ, Bristow MR. The carvedilol prospective randomized cumulative survival (COPERNICUS) trial. Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001; 2:20-3. 29. Goldstein S, Hjalmarson A. The mortality effect of metoprolol CR/XL in patients with heart failure: results of the MERIT-HF trial. Clin Cardiol 1999; 22(suppl 5):V30-5. 30. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial

infarction

in

patients

with

left-ventricular

dysfunction:

the

CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001; 357:1385-90. 31. Flather MD, Yusuf S, Kober L, et al. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-inhibitor myocardial infarction collaborative group. Lancet 2000; 355:1575-81.

18 32. Poole-Wilson PA, Wedberg K, Cleland JG, Di Lenarda A, Hanrath P, Komajda M, et al. Carvedilol Or Metroprolol European Trial Investigators. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET): randomised controlled trial. Lancet 2003; 362:7-13. 33. Cleland JG, Pennel D, Ray S, Murray G, MacFarlane P, Cowley A, et al. The carvedilol hibernation reversible ischaemia trial: marker of success (CHRISTMAS). The CHRISTMAS Study Steering Committee and Investigators. Eur J Heart Fail 1999; 2:191-6. 34. Tamargo J., López-Sendón J. Bases y evidencias clínicas de los efectos de los nuevos tratamientos farmacológicos en la insuficiencia cardiaca. Avances en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca (IV). Rev Esp Cardiol 2004; 57(5):447-64 35. Nancy C.W.et al.: For the US Carvedilol Heart Failure Study Group. Race and the response to adrenergic blockade with carvedilol in patients with chronic heart failure. N. Eng. J. Med 2001; 344: 1358-65. 36. Wikstrand J, Hjalmarson A, Waagstein F, et al. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure: analysis of the experience in metoprolol CR/XL randomized intervention trial in chronic heart failure (MERITHF). J Am Coll Cardiol 2002; 40:491–498. 37. Jacob S, Rett K, Wicklmayr M, et al. Differential effect of chronic treatment with two beta-blocking agents on insulin sensitivity: the carvedilol-metoprolol study. J Hypertens 1996; 14:489–494. 38. Kukin ML, Kalman J, Charney RH, et al. Prospective, randomized comparison of effect of long-term treatment with metoprolol or carvedilol on

19 symptoms, exercise, ejection fraction, and oxidative stress in heart failure. Circulation 1999; 99:2645–2651. 39. Remme WJ. Carvedilol ACE inhibitor remodeling mild CHF evaluation trial: new

data demonstrate carvedilol reverses heart

damage. 2002 European

Society of Cardiology Congress, September 3, 2002; Berlin, Germany. 40. Gheorghiade M, Eichhorn EJ. Practical aspects of using beta-adrenergic blockade in systolic heart failure. Am J Med 2001; 110 (suppl 7A):68S–73S. 41. Cohn JN, Tognoni G. A randomized trial of the angiotensin-receptor blocker valsartan in chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 345:1667–1675. 42. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 489–497. 43. Giugliano D, Acampora R, Marfella R, et al. Metabolic and cardiovascular effects of carvedilol and atenolol in non-insulindependent diabetes mellitus and hypertension: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1997;126:955– 959.

20