AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL ALZHEIMER E. Villanueva Torres RESUMEN La terapia actual de la enfermedad de Alzheimer se basa en un diagnóstico preciso, la aplicación de servicios sociosanitarios adecuados, el apoyo a los cuidadores y el tratamiento de los trastornos cognitivos asociados (psicosis, apatía, alucinaciones, agitación,etc). En los últimos años se han producido avances en el conocimiento de la patologénesis de esta enfermedad y el tipo de terapia utilizada, se busca potenciar el retraso del comienzo, enlentecer el progreso y mejorar su síntomatología. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa nos siguen resultando muy útiles para tratar los trastornos cognitivos en la enfermedad leve o moderada aunque sólo actúan sobre los síntomas de la enfermedad. Desde hace apenas unos meses se abrió una nueva ruta terapéutica, un antagonista de los receptores N-metil-D-aspartato, la Memantina, indicada para la EA grave, si como parecen sugerir los ensayos clínicos resulta eficaz en EA grave se estaría cubriendo todo el espectro de enfermedad, también faltan estudios que demuestren que es un buen neuroprotector, de confirmarse reuniría las condiciones de estabilizador de la enfermedad. lNTRODUCCIÓN La demencia se define como un deterioro crónico y progresivo de la función cognitiva, lo suficientemente grave como para interferir con la capacidad de realizar las actividades de la vida diaria, si bien es un trastorno propio de la edad avanzada, puede afectar a jóvenes y adultos (por lesiones o hipoxia cerebral). Entre las demencias asociadas a la edad senil, la más frecuente es la Enfermedad de Alzheimer (EA), se estima que en España la padecen más de un millón de personas y se prevé un aumento de la frecuencia para los próximos años. La enfermedad evoluciona en 3 fases clínicas (inicial, intermedia y terminal o grave), que varían en cuanto a duración y manifestaciones de unos pacientes a otros. En unos 5 a 7 años se alcanza la fase terminal y el enfermo se hace totalmente dependiente, siendo incapaz de realizar ninguna de las actividades cotidianas, caminar, se pierde la memoria reciente y posteriormente la remota, el lenguaje pasa de confuso a enmudecer totalmente, por último se evoluciona al coma y muerte, generalmente por infección intercurrente. La EA plantea múltiples problemas a los pacientes y a sus familias con consecuencias emocionales y físicas muy graves. La enfermedad sigue siendo incurable y objeto de intensa investigación. Hasta ahora, las posibilidades terapéuticas que teníamos eran: -Potenciar las facultades cognitivas del paciente con los Inhibidores de la Acetilcolinesterasa (sólo influyen levemente en el deterioro cognitivo, es decir es un tratamiento sintomático de las fases iniciales de la enfermedad): Tacrina, muy hepatotóxico y está desaconsejado su uso en España desde finales de 1998. Donepezilo, Rivastigmina y Galantamina, que ofrecen algunas ventajas sobre la Tacrina, como la ausecia de hepatotoxicidad, menor incidencia de efectos colinérgicos periféricos, ausencia de interacciones con

alimentos, y comodidad de administración (1v/d para Donepezilo, 2/d para Rivastigmina y Galantamina frente 4v/d para Tacrina) -Retrasar la progresión de la enfermedad, tenemos resultados prometedores con los siguientes: Agentes antioxidantes: Vitamina E, Gingo Biloba y Selegilina. AINES e Inhibidores selectivos de la COX-2 (parece que los pacientes con Artritis severa o Lepra presentan una menor incidencia de EA). Estrógenos ( disminuyen en un 50-66% el riesgo de padecer la enfermedad entrelas usuarias durante la menopausia), mejoran la circulación sanguínea y estimulan la producción de Ach e impiden la formación de depósitos B-amiloides. Antipsicóticos como Tioridazina o Risperidona. Recientemente, se ha observado que un exceso de activación de los receptores N- metil-D- aspartato (NMDA), por una liberación continua de glutamato, contribuye a la progresión de la EA, estos hallazgos han llevado al desarrollo de nuevas propuestas de tratamiento en esta patología: los antagonistas del receptor NMDA como la Memantina. Dichos receptores participan en funciones cognitivas superiores como el aprendizaje y la memoria, y están acoplados a canales iónicos que permanecen bloqueados por iones Mg mientras no se produzca una despolarización presináptica por la presencia de glutamato, si esto se produce, el Mg cesa el bloqueo y hace que se produzca entrada de ión Ca al interior de la neurona. En presencia excesiva de glutamato, como ocurre en diversos trastornos degenerativos del SNC, el ión Ca entra en exceso y acaba produciendo la degeneración y muerte de las neuronas. MEMANTINA Desde febrero del 2003, contamos en España con la Memantina, indicada para pacientes con EA moderadamente grave o grave. Es un medicamento de diagnóstico hospitalario y requiere para su dispensación visado de Inspección. Su biodisponibilidad por via oral es prácticamente del 100%, alcanzándos el nivel plasmático máximo tras administración de dosis única a las 3-8 horas, su absorción no parece verse afectada por la administración de alimentos, se excreta inalterada por la orina, con una semivida de eliminación de 60-100 horas, y un 10-25% de la dosis se recupera en bilis y en heces. Los cambios en el pH de la orina pueden hacer variar la eliminación de la Memantina, en el sentido de que la alcalinización urinaria determina una reducción de hasta 7-9 veces en el íncice de eliminación renal del medicamento. En cuanto a la pauta posológica se recomienda realizar una escalada de dosis para minimizar los efectos adversos, se debe iniciar con 5 mg diarios por la mañana y durante la primera semana, en la segunda aumentar a 5 mg/12 h, en la tercera a 10 por la mañana y 5 por la noche y en la cuarta 10 mg/12 h. La dosis diaria máxima es de 20 mg al dia. Las precauciones que deben emplearse se centran en pacientes antiepilépticos, y considerando su eliminación fundamentalmente renal, puede ser necesario un ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal moderada o grave, también conviene tener en cuenta que los cambios en el pH urinario influyen en la eliminación de la Memantina, deben evitarse durante el

tratamiento cambios dietéticos como dietas vegetarianas o antiácidos gástricos puesto que la alcalinización urinaria puede provocar menor eliminación y por lo tanto mayor toxicidad del medicamento. Es preciso extremar precauciones en cardiopatías, embarazo, lactancia, y menores de 18 años por falta de estudios. Las reacciones adversas más frecuentes que se observan con el uso del medicamento son aquellas que afectan al SNC, tales como alucinaciones, confusión, vértigo, cefaleas, depresión, agitación, insomnio e hiperexcitabilidad. A nivel cardiovascular están descritos también casos de taquicardia y fatiga, mientras que a nivel gastrointestinal, puede inducir náuseas, vómitos, diarrrea y estreñimiento. Las interacciones más importantes son derivadas de su eliminación renal, Amantadina, Cimetidina, Ranitidina, Procainamida, Qunidina, Quinina, y Nicotina, comparten transportadores con la Memantina en la secreción tubular renal y por ello pueden aumentar su concentración y por lo tanto toxicidad. La administración cocomitante de la Memantina con otros antagonistas del receptor NMDA como la Amantadina, Ketamina y el Dextrometorfano se debe evitar por el riesgo de psicosis tóxica. Otra interacción a considerar es la reducción de la excreción de la hidroclorotiazida cuando se administra conjuntamente con la memantina. Para iniciar el tratamiento hay que contar con un cuidador que vigile regularmente la toma del medicamento por el paciente. Se deben tener en cuenta las siguientes advertencias: - -Tomar el medicamento tal y como el médico ha indicado. Debe tomarse todos los días de manera regular. Los comprimidos se tragarán con un poco de agua y pueden tomarse con o sin alimentos. - -Si hay un olvido de dosis, se debe esperar y tomar la próxima a la hora habitual, no tomar el doble para compensar la dosis olvidada. - Informar al médico si recientemente se ha cambiado o tiene intención de cambiar la dieta de manera sustancial (por ej. Si va a seguir una dieta vegetariana estricta), si se sufre trastornos renales o infección urinaria grave, ya que en estas circunstancias puede tener que ajustarse la dosis del medicamento. - Informar al médico o farmacéutico si se ha tomado recientemente o se va a tomar otros medicamentos, incluidos los que no necesitan receta. - Si se ingresa en un hospital, advertir al médico que se está tomando Memantina

En el cuadro siguiente valoramos las ventajas e inconvenientes de los tratamientos disponibles para la EA, incluyendo la Memantina:

MEDICAMEMTO Donepezilo

Rivastigmina Galantamina

VENTAJAS Mejora la función cognitiva, buena tolerancia Mejora la función cognitiva Mejora la función

INCONVENIENTES Nauseas, vómitos y diarreas leves y transitorias Náuseas frecuentes Náuseas y vómitos

Tacrina

cognitiva Mejora la función cognitiva

AINES

Buena tolerancia

Inhibidores de la COX-2

Mejoran la función cognitiva y tienen efecto preventivo en formas leves de EA No hay evidencias de efectividad Mejora la función cognitiva, comportamiento y estados de ánimo. Buena tolerancia. Pocos efectos adversos. Mejora la función cognitiva Reducción de la ansiedad a corto plazo

Vitamina E, Aspirina, Diclofenac-misoprostol Selegilina

Ginkgo Biloba Tioridazina

Risperidona

Estrógenos

Memantina

Reducción de los síntomas psicóticos y la agresividad No hay evidencias de efectividad en humanos Mejora la capacidad de desarrollar las actividades cotidianas, aumentando la autonomía de los pacientes

Hepatotoxicidad, diarrea, anorexia y dolor abdominal Potenciación de los efectos secundarios por tratamientos largos a altas dosis Igual que los AINES

Evidencias por demostrar Evidencias débiles, poca relevancia clínica.

Débiles evidencias, sin demostrar. Cardiotoxicidad (arrítmias), precaución en ancianos. Parkinsonismo

Debates sobre la posibilidad de desarrollar cáncer de mama. Alucinaciones, confusión, vértigo, dolor de cabeza, depresión, agitación, insomnio e hiperexcitabilidad

La experiencia clínica con Memantina no es muy extensa, aunque los datos disponibles hasta ahora indican mejoras moderadas y estadísticamente significativas. Es el primer fármaco indicado en las fases avanzadas de la EA que, además presenta un nuevo mecanismo de acción. El fármaco tiene un perfil de seguridad favorable y en Alemania está comercializado desde hace 15 años, lo que garantiza su seguridad. Sin embargo la experiencia es escasa, por lo que serían necesarios más ensayos clínicos para determinar el papel del fármaco en el tratamiento de la EA y estudiar su combinación con los fármacos anticolinesterásicos. Bibliografia:

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