“Ayudas CIBERER para el inicio de tesis doctorales en Enfermedades Raras” Convocatoria 2012

LISTADO DE PROYECTOS Los interesados en la convocatoria de Ayudas CIBERER para el inicio de tesis doctorales en Enfermedades Raras 2012 podrán asociar su solicitud a cualquiera de los proyectos que figuran a continuación. Recordamos que la documentación requerida para hacer efectiva la solicitud (ver convocatoria), deberá enviarse a la dirección de la OFICINA DE GESTIÓN CIBERER sita en C/Álvaro de Bazán nº 10 -46010-Valencia. También se debe enviar copia de la misma por correo electrónico a la dirección: [email protected] Plazo: Del 4 de junio al 9 de julio Referencia: 1 Institución: Grupo:

Institut de Recerca Hospital Universitari Vall d'Hebron, Barcelona Unitat de Patologia Mitocondrial i Neuromuscular, (Grupo CIBERER 701) Terapia génica para el tratamiento del MNGIE.

Título del Proyecto: Resumen del proyecto: El proyecto consiste en el desarrollo de estudios preclínicos de terapia génica para el MNGIE (Mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy, OMIM #603041; ORPHA298). A partir de resultados obtenidos por nuestro grupo en los que demostramos que la terapia génica puede resultar útil para esta enfermedad (TorresTorronteras et al, 2011), el presente proyecto pretende estudiar diferentes vectores, incluyendo vectores lentivirales y adenoasociados, así como diferentes tejidos diana, en un modelo murino de la enfermedad que reproduce los desequilibrios bioquímicos que se observan en la misma. Nuestro objetivo es que los resultados nos permitan elegir la mejor estrategia para una aplicación clínica en el futuro. Una parte de este proyecto se llevará acabo en colaboración con el grupo 714, dirigido por la Dra. Marcela del Río.

Referencia: 2 Institución:

Grupo: Título del Proyecto:

Hospital Universitario Virgen del Rocío, Fundación Pública Andaluza para la Gestión de la Investigación en Salud en Sevilla, Sevilla Unidad de Gestión Clínica de Genética, Reproducción y Medicina Fetal (Grupo CIBERER 702) Caracterización molecular y funcional de genes y loci implicados en la enfermedad de Hirschsprung y en el cáncer de tiroides. Estudios de asociación y expresión a escala genómica y evaluación de genes candidatos.

Resumen del proyecto: La enfermedad de Hirschsprung es un desorden del desarrollo caracterizado por un patrón de herencia complejo, cuya manifestación clínica parece depender de la confluencia de diferentes eventos mutacionales en genes diversos aún sin identificar. Por otra parte, se conoce muy poco sobre la etiología del cáncer medular de tiroides esporádico y del cáncer papilar de tiroides familiar, por lo que pretendemos llevar a cabo una serie de estudios para caracterizar nuevos genes y/o factores de susceptibilidad para ambas formas de cáncer de tiroides. La identificación de dichos genes/loci, objetivo que llevaremos a cabo en colaboración con el grupo 715, nos permitirá profundizar en los mecanismos etiopatogénicos de estas enfermedades y abrirá nuevas vías que conducirán al desarrollo de nuevos métodos diagnósticos y en consecuencia, a una mejora en el manejo clínico y el consejo genético de las familias afectas. Referencia: 3 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Instituto de Investigación Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona Servicio de Genética (grupo CIBERER 705) Investigación traslacional en la Atrofia Muscular Espinal: Modificadores del fenotipo, modelos de neurona motora a partir de iPSCs y patología del desarrollo neuromuscular.

Resumen del proyecto: La Atrofia Muscular Espinal (AME) es una enfermedad neuromuscular caracterizada por la degeneración y pérdida de las neuronas motoras de la médula espinal. Se clasifica en tres formas clínicas (Tipo I, II y III) causadas por la ausencia o alteración del gen SMN1 y no existe tratamiento curativo. Los objetivos fundamentales del proyecto incluyen: 1) Determinar factores modificadores del fenotipo por estudios de ultrasecuenciación, expresión y metilación. 2) Obtener un modelo neuronal in vitro de estudio de estos pacientes a partir de células madre pluripotenciales inducidas (iPSC, induced pluripotent stem cells) para estudiar viabilidad, comportamiento celular, respuesta a fármacos, expresión

diferencial. 3) Conocer la contribución del axón, la unión neuromuscular y el músculo en la patogenia de la enfermedad mediante estudios de expresión de marcadores sinápticos por técnicas inmunohistoquímicas y ultraestructurales 3D. Todos los resultados de este proyecto se espera contribuyan a definir nuevas dianas terapéuticas en la AME. Referencia: 4 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, CNIO. Madrid Programa de Genética del Cáncer Humano (Grupo CIBERER 706) Investigación de las rutas carcinogénicas implicadas en el Cáncer Colorrectal Familiar tipo X. Análisis de genes específicos, patrones de metilación, disfunción telomérica y expresión de proteínas relevantes en carcinogénesis colorrectal.

Resumen del proyecto: El 50-60% de los cánceres colorrectales de familias que cumplen los criterios clínicos definidos para el síndrome de Lynch, no muestra las características moleculares del síndrome. Estos casos se agrupan bajo el nombre de Cáncer Colorrectal Familiar Tipo X (CCFX). Aunque las características clínicas del CCFX son relativamente homogéneas, no parece haber un único gen que explique la mayoría de las familias. El objetivo del proyecto es la búsqueda de genes implicados en el CCFX, en dos fases consecutivas. La primera persigue la caracterización molecular de los CCR asociados al CCFX, mediante: estudio de genes específicos, patrones de metilación, inmunohistoquímica, y longitud telomérica. La mejor clasificación de los tumores permitirá crear subgrupos dentro del CCFX que faciliten la investigación etiológica. En la segunda fase se utilizarán técnicas de ultrasecuenciación del exoma en las familias más representativas de los subgrupos previamente identificados. Referencia: 5 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Facultad de Medicina, Universidad de Santiago de Compostela, A Coruña Grupo de Medicina Xenómica (Grupo CIBERER 711) GEUVADIS: Sharing capacity across Europe in highthroughput sequencing technology to explore genetic variation in health and disease

Resumen del proyecto: GEUVADIS (Genetic European variation in disease) tiene por objeto la elaboración de normas de control de calidad y evaluación de datos de secuencias, de modelos de almacenamiento, intercambio y acceso a datos, así como elaboración de standards para la manipulación, análisis e interpretación de los datos de secuencias y otros conjuntos de datos de genómica funcional y de normas para la interpretación

biológica y médica de dichos datos. Puesto que el Grupo de medicina Xenómica (U711) ha sido el ganador de un concurso internacional mediante el cual nos hemos convertido en “beta-testers” de la nueva tecnología de NGS Ion Torrent, la dedicación una beca lanzadera a este proyecto permitirá formar a personal especializado en esta tecnología que sea capaz de utilizar los últimos avances tecnológicos para explorar las posibilidades de traslación al diagnóstico de enfermedades raras de causa genética. Cabe mencionar el interés mostrado en este proyecto por otros grupos del CIBERer que trabajan en diferentes enfermedades (albinismo y distrofias retinianas entre otras). Referencia: 6 Institución:

Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Corporació Sanitària Clínic, Barcelona Laboratori de Teràpia Gènica (Grupo CIBERER 716) Funciones nucleares de la proteína quinasa DYRK1A

Grupo: Título del Proyecto: Resumen del proyecto: Estudios en organismos modelo han mostrado que la proteína quinasa DYRK1A tiene un papel relevante en el desarrollo del sistema nervioso de vertebrados. Esto unido a los fenotipos mostrados por líneas transgénicas en ratón donde el gen esta sobrexpresado o con su expresión disminuida, ha sugerido que cambios en la actividad de esta quinasa por aumento o disminución de la dosis génica contribuyen a algunas de las alteraciones fisiopatológicas asociadas a la trisomia o las monosomia, respectivamente, del cromosoma 21. Recientemente, la descripción de pacientes que presentan una microdelección intragénica en el gen DYRK1A ha llevado a proponer que la haploinsuficiencia de DYRK1A resulta en un síndrome clínico distintivo que incluye retraso mental, microcefalia primaria, retraso intrauterino, dismorfismos faciales y alteraciones en la función motora y el comportamiento. Nuestro grupo ha desarrollado un modelo de haploinsuficiencia de Dyrk1a que mimetiza, en muchos aspectos, el fenotipo descrito en humanos y que nos ha permitido contribuir a entender cómo esta quinasa participa en el control del número de neuronas durante el desarrollo. Igualmente nuestros estudios enfocados a la identificación de sustratos de la quinasa, que puedan ser efectores de su papel en los procesos estudiados, nos ha llevado a describir sustratos implicados en vías de señalización (Sprouty2) o apoptosis (caspasa 9). A pesar de esto, el conocimiento sobre los sustratos de la quinasa cuyos cambios en fosforilación por alteraciones en dosis génica pudieran contribuir a los fenotipos patológicos es aún muy pobre. Por esta razón, algunos de los proyectos del grupo están enfocados a delinear el interactoma de la quinasa, así como a definir las alteraciones en el fosfoproteoma dependientes de su actividad. Estas aproximaciones nos permitirán identificar aquellos sustratos o vías cuya desregulación pueda explicar las alteraciones fisiopatológicas, y que puedan ser, por tanto, evaluadas como dianas terapeúticas.

Referencia: 7 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer (IDIBAPS) Corporació Sanitària Clínic, Barcelona Patología Mitocondrial, (Grupo CIBERER 722) Alteraciones mitocondriales en modelos celulares de la enfermedad de Parkinson (LRRK2 y Parkin): Potencial terapéutico de moduladores de la función mitocondrial

Resumen del proyecto: Introducción: Mutaciones en los genes LRRK2 y Parkin son las mas frecuentes en la enfermedad de Parkinson (EP) familiar. Cuando los síntomas se manifiestan en edades precozes suelen responder a una forma de presentación de enfermedad rara (más de 24 según Orphanet). La EP se ha asociado a disfunción mitocondrial por inhibición de la cadena respiratoria y aumento del estrés oxidativo. Ambas proteínas (LRRK2 y Parkin) causan alteraciones mitocondriales, aunque se desconoce la sucesión completa de procesos que desencadenan la neurodegeneración que caracteriza la EP. Hipótesis: i. Las alteraciones mitocondriales representan un proceso etiológico primario y sistémico en la EP; ii. Las mutaciones en los genes LRRK2 y Parkin pueden ser responsables de estas alteraciones mitocondriales; iii. Los fibroblastos de pacientes con mutaciones en LRRK2 o Parkin pueden constituir un buen modelo experimental de EP; iv. Las alteraciones mitocondriales halladas en estos modelos servirán como biomarcadores, o dianas terapéuticas, para ensayar tratamientos neuroprotectores en la EP. Metodología: Se cultivaran los fibroblastos obtenidos mediante biopsia de piel de individuos control, pacientes con EP idiopática y pacientes con mutaciones en los genes LRRK2 y Parkin en los que se caracterizaran parámetros relacionados con la función mitocondrial y apoptosis. Posteriormente se ensayara la reversión del fenotipo patológico tras someter a las células a diferentes tratamientos (activadores de la función mitocondrial, inhibidores de la vía mTOR o modificadores de la actividad LRRK2-quinasa, entre otros). Resultados esperados: i. Se caracterizaran exhaustivamente las alteraciones mitocondriales existentes en los fibroblastos provenientes de pacientes con EP idiopático y con mutaciones en Parkin y LRRK2; ii. Se asociara la presencia de alteraciones mitocondriales a los distintos tipos de EP; iii. El cultivo de fibroblastos de pacientes con mutaciones en los genes LRRK2 y Parkin reproducirá la fisiopatología de esta enfermedad, avalando su uso como modelo celular de la EP; iv. Se identificaran diferentes drogas capaces de revertir dichas alteraciones. Referencia: 8 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Hospital Universitario 12 de Octubre, Servicio Madrileño de Salud, Madrid Laboratorio de Enfermedades Mitocondriales y Neuromusculares (Grupo CIBERER 723) Tasa de consumo de oxígeno en enfermedades mitocondriales: del cultivo celular a la práctica clínica

Resumen del proyecto: El objetivo del proyecto es determinar si la tasa de consumo de oxígeno (VO2) es un biomarcador de enfermedades mitocondriales (EM) en enfermos pediátricos, y analizar a nivel molecular la tasa de consumo de oxígeno (OCR) y los procesos que afectan al contenido mitocondrial, con el objetivo de modular este parámetro para potenciar el OCR y la disponibilidad de ATP. Los objetivos específicos son: 1. Medir el VO2 basal con un analizador de gases en enfermos pediátricos de EM para determinar el posible valor diagnóstico y pronóstico de este parámetro. 2. Analizar la correlación entre el OCR y el contenido mitocondrial en fibroblastos de pacientes con EM. 3. Estudiar la biogénesis mitocondrial y la mitofagia y compuestos capaces de modular el equilibrio entre ambos procesos. Se colaborará con la unidad 713, en la determinación del OCR, puesto que se requiere equipamiento CIBERER (Bioanalizador XF24, Seahorse, USA) que se encuentra ubicado en dicha unidad, y con quienes ya hemos colaborado previamente en estudios similares generando una publicación (Morán et al BBA 1802 (2010) 443–453). El proyecto presenta un elevado componente de traslación, ya que se pretende trabajar directamente con pacientes pediátricos en nuestro Hospital, con el objetivo de estudiar y desarrollar el parámetro consumo de oxígeno como una nueva herramienta de diagnóstico no invasiva y coste efectiva.

Referencia: 9 Institución: Grupo:

Título del Proyecto:

Corporació Sanitària Clínic, Barcelona Grupo de Investigación en Genética de Enfermedades Raras (GICER), Hospital Clínic GICER (Servicio de Bioquímica y Genética Molecular) (grupo CIBERER 726) Identificación de Genes Implicados en Susceptibilidad a Melanoma Familiar

Resumen del proyecto: El objetivo del proyecto es identificar nuevos genes de alta o media penetrancia implicados en el riesgo a melanoma en familias CDKN2A wildtype. Para ello se utilizarán los resultados obtenidos de dos estudios ya realizados por nuestro grupo: 1- FIS PS09/01393: identificación mediante el estudio de regiones homozigotas. Resultados obtenidos en colaboración con el Departamento de Bioinformática y Genómica, Centro de investigación Príncipe Felipe (CIPF) de Valencia (Dr. Dopazo, CIBERER U715). 2- Proyecto intramural CIBERER (programa de medicina preventiva pediátrica y del desarrollo): secuenciación del exoma de 5 pacientes con melanoma infantil y sus progenitores. Los genes candidatos serán analizados por el investigador, el cual será responsable de la secuenciación mediante tecnología Sanger de los mismos. La identificación de nuevos genes de susceptibilidad a MM es clave para mejorar tanto el consejo genético como la identificación de pacientes a riesgo. Referencia: 10 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Hospital Universitario Ramón y Cajal, Servicio Madrileño de Salud, Madrid Unidad de Genética Molecular (Grupo CIBERER 728) Bases genéticas de los trastornos inmunodermatológicos hidradenitis supurativa familiar y síndrome SAPHO.

Resumen del proyecto: El síndrome SAPHO (Sinovitis, Acné, Pustulosis, Hiperosteosis, Osteitis) es una enfermedad rara autoinflamatoria, con manifestaciones cutáneas y esqueléticas, y prevalencia inferior a 1:10.000 (MIM 259680; Orphanet #793). Objetivos propuestos para la ayuda: (1) identificación del gen responsable del síndrome SAPHO; (2) desarrollo de tests diagnósticos específicos (incluyendo paneles de ultrasecuenciación). Metodología: (1) Sujetos de estudio: cohorte de 38 individuos afectos (incluyendo los dos únicos casos familiares de SAPHO descritos en la literatura); (2) ultrasecuenciación de 6 individuos afectos (4 hermanos afectos pertenecientes a las 2 familias y 2 casos esporádicos; (3) análisis de CNVs a genoma completo en los 6 individuos ultrasecuenciados; (4) validación de mutaciones (segregación en familiares, secuenciación Sanger de genes candidatos en otros afectos de la cohorte) y desarrollo de tests diagnósticos. Transferencia/traslación: (1) Desarrollo de herramientas diagnósticas. (2) Diseño y

eventual prueba de terapias específicas (colaboración con Dr Gilles Hayem, Hôpital Bichat- Claude Bernard, París, Francia) Referencia: 11 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, Universidad Pablo de Olavide-CSIC, Sevilla Biología Celular y Biotecnología, Control del estrés oxidativo (Grupo CIBERER 729) Caracterización fenotípica y molecular del síndrome de deficiencia de CoQ

Resumen del proyecto: Rescate de fibroblastos de pacientes con deficiencia de CoQ por sobrexpresión de PPTC7 mediante lentivirus. PPTC7 codifica para una fosfatasa mitocondrial que regula la síntesis de CoQ mediante defosforilación de Coq7p. Obtención de lentivirus para la sobreexpresión de PPTC7 humano clonado a partir de fibroblastos dérmicos. Transfección en fibroblastos control y fibroblastos con deficiencia primaria de CoQ causada por mutaciones en los genes COQ2, COQ4 y ADCK2 y en fibroblastos de pacientes con deficiencia secundaria procedente de enfermos con Parkinson y Melas. Este proyecto se realizará en colaboración con el grupo U703 (Rafael Artuch). Un de los problemas actuales del tratamiento de los enfermos con deficiencia de CoQ es la falta de eficacia de la suplementación con CoQ exógeno, especialmente en la deficiencia secundaria. Con esta estrategia, pretendemos conseguir el incremento de la síntesis endógena mediante la sobreexpresión de la fosfatasa PPTC7 que aumenta la eficacia del complejo se síntesis. Referencia: 12 Institución:

Grupo: Título del Proyecto:

Centro de Genética Médica y Molecular CGMM, CGMMIDIBELL Hospital Duran y Reynals, Fundación IDIBELL, Barcelona. Centro de Genética Médica y Molecular CGMM (Grupo CIBERER 730) Molecular aspects of Wolfram Syndrome derived from EURO-WABB register data

Resumen del proyecto: El candidato trabajará en las bases moleculares del Síndrome de Wolfram, específicamente se centrará en establecer los mecanismos que conducen a la disfunción neuronal responsable de algunos de los síntomas que lo caracterizan como atrofia óptica, sordera y otros problemas neurológicos. Se establecerá un modelo celular que permita analizar funcionalmente mutaciones causantes de la enfermedad. Se analizarán parámetros como estrés de retículo, calcio y metabolismo mitocondrial. Por otra parte el candidato trabajará también en el desarrollo de nuevas técnicas de genotipado mediante PCR de las mutaciones identificadas en WFS1. El trabajo a realizar estará inicialmente financiado por un proyecto europeo (EURO-WABB). El grupo solicitará un proyecto intramural que contemplará alguno de estos aspectos; en dicho proyecto habrá colaboraciones con otros grupos CIBERER.

Referencia: 13 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC, Valencia Unidad de Genética y Medicina Molecular (Grupo CIBERER 732) Translational Research, Experimental Medicine And Therapeutics on Charcot-Marie-Tooth Disease (TREATCMT)

Resumen del proyecto: El proyecto aborda aspectos clínicos, genéticos, fisiopatológicos y terapéuticos de la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth en el marco de un consorcio colaborativo – TREAT-CMT– en el que participan 6 grupos del CIBERER y otros 6 grupos españoles. El objeto y actividades del consorcio se resumen en tres objetivos clínicos y científicos: (1) investigación de la historia natural, fenotipado clínico y generación de herramientas clínicas; (2) genética traslacional y estudios genómicos para el descubrimiento de nuevos genes CMT e identificación de biomarcadores; y (3) fisiopatología y terapéutica de formas CMT asociadas a las mitocondrias. En base a resultados preliminares, se pretende realizar ensayos preclínicos en modelos murinos de CMT mitocondrial trabajando en la modulación del metabolismo del calcio como prueba de concepto. Los grupos CIBERER participantes son: U713, U732, U733, U743, 755, amén de la Dra. C. Espinós, investigadora Miguel Servet del CIBERER en el IIS-La Fe. Los dos primeros puntos tienen una vertiente importante de traslación clínica. Referencia: 14 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC, Madrid Fisiopatología de la Hemostasis (Grupo CIBERER 734) Estudio de los mecanismos implicados en la disfunción plaquetaria asociada a mutaciones dominantes de la integrina αIIbβ3

Resumen del proyecto: Trabajos recientes de nuestro grupo sugieren que determinadas mutaciones de la integrina αIIbβ3 dan lugar a fenotipos hemorrágicos, hasta ahora mal caracterizados, producidos mediante mecanismos moleculares distintos a los de la tromboastenia de Glanzmann (ORPHA849) que alteran, además de la adhesión/agregación plaquetaria, la adhesión del megacariocito y formación de proplaquetas. Los objetivos del proyecto son: 1) el estudio genético-molecular y funcional de αIIbβ3 en individuos con macrotrombocitopenia y/o anisocitosis plaquetaria no asociadas a mutaciones del complejo GPIb-IX, con el fin de identificar los mecanismos patogénicos responsables; 2) aclarar las bases moleculares del “clustering” de αIIbβ3 y establecer sus consecuencias en la activación y señalización “outside-in” de la integrina; y 3) investigar el posible papel de αIIbβ3 en la formación y liberación de las plaquetas. Componente traslacional.- La principal repercusión de este trabajo es la mejora del conocimiento y diagnóstico de las (macro)trombocitopenias. Eventualmente, podría poner de manifiesto nuevas dianas para el tratamiento de la trombosis arterial.

Referencia: 15 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Universitat Pompeu Fabra, Barcelona Unidad de Genética, Facultad de Ciencias Experimentales y de la Salud (Grupo CIBERER 735) Detección de mosaicismo clonal como marcador pretumoral en síndromes de inestabilidad cromosómica. Mecanismos mutacionales

Resumen del proyecto: Nuestro grupo ha detectado recientemente que el mosaicismo clonal es frecuente, detectable desde muestras de ADN analizadas con microarrays de SNPs por métodos bioinformáticos optimizados, aumenta con la edad y supone un posible biomarcador de riesgo de cáncer. En una colaboración recientemente iniciada con la U745 del Dr. Surrallés y otros grupos del Programa de Cáncer Hereditario, hemos encontrado mosaicismo clonal en pacientes jóvenes con síndromes de inestabilidad genómica. El proyecto pretende profundizar en el análisis de más pacientes, buscando mosaicismo cromosómico en células de sangre y otros tejidos, caracterizar su relevancia biológica, los mecanismos moleculares por lo que se produce en la división mitótica, y su posible utilidad como marcador biológico de riesgo de desarrollo tumoral. Se pretende desarrollar conocimiento con utilidad de translación al diagnóstico y pronóstico en Enfermedades Raras casi inmediata y con posibilidades de transferencia en forma de ensayos optimizados. Referencia: 16 Institución: Grupo:

Título del Proyecto:

Corporació Sanitària Clínic, Barcelona Enfermedades Metabólicas Hereditarias, Institut de Bioquímica Clínica, Servicio de Bioquímica y Genética Molecular (Grupo CIBERER 737) Caracterización bioquímica y genética de nuevos pacientes y tipos de Defectos Congénitos de Glicosilación (CDG)

Resumen del proyecto: Proyecto coordinado con el grupo CIBERER U746. OBJETIVOS: mejorar el diagnóstico bioquímico y genético de los pacientes CDG españoles. 1) Implementación de metodología bioquímica. 2) Ampliación de la sospecha diagnóstica: retinopatías, alteraciones, hipocolesterolemias y sospechas de enfermedad lisosomal o peroxisomal ya descartadas. 3) Diagnóstico preciso de los pacientes positivos para localizar el bloqueo: actividades enzimáticas PMM/MPI, dolicoles en suero, perfil de isoformas de apoCIII, estructura de los oligosacáridos anómalos (U746). 4) En colaboración con el coordinador, estudio genético de los pacientes CDG detectados. Aplicación de tecnología genética de nueva generación para caracterización precisa de los pacientes posibilitando consejo genético e identificación de nuevos genes, y finalmente poder investigar nuevas opciones terapéuticas. 5) Elaboración de bases de datos y de protocolo de seguimiento clínico y bioquímico.

Referencia: 17 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC, Valencia Enzimopatología estructural (Grupo CIBERER 739) 1) Luz estructural sobre señalizacion y regulacion por nitrogeno y sobre biosintesis de arginina/urea, sus errores congenitos, y su conexion con biologia del envejecimiento 2) Encefalopatía hiperamoniémica por déficit de carbamil fosfato sintetasa 1 (CPS1). Hacia el diagnóstico, consejo genético y tratamiento a través de la estructura atómica y estudios funcionales de CPS1.

Resumen del proyecto: El déficit de carbamil fosfato sintetasa 1 (DCPS1), por mutaciones en el gen para este enzima del ciclo de la urea, causa encefalopatía y posible muerte. Pretendemos mejorar el diagnóstico, pronóstico y desarrollar terapias por chaperonas químicas para DCPS1. Nuestro activo es haber desarrollado el primer sistema para producir CPS1 humana recombinante, con el que: 1) expresaremos las mutaciones clínicas para determinar su patogenicidad (valor pronóstico); 2) ensayaremos el medicamento huérfano carbamilglutamato, análogo del activador natural de la CPS, acetilglutamato, como chaperona de CPS1 potencialmente utilizable como terapia de DCPS1 (ya hay un paciente que responde); y 3) buscaremos entre al menos 5000 compuestos, nuevas chaperonas de CPS mediante ensayos de termofluor con nuestro enzima recombinante, con futura finalidad terapeútica de DCPS1. Referencia: 18 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Instituto de Biomedicina de Valencia, CSIC, Valencia Unidad de señalización por nutrientes (Grupo CIBERER 742) Bases moleculares de la fisiopatología de la epilepsia mioclónica progresiva de tipo Lafora. Identificación de nuevos sustratos del complejo laforina-malina

Resumen del proyecto: La epilepsia mioclónica progresiva de tipo Lafora es una enfermedad rara caracterizada por neurodegeneración, epilepsia y acumulación de poliglucosanos en diferentes tejidos. Por el momento, existe un conocimiento limitado de las bases moleculares de la enfermedad y todavía no se dispone de un tratamiento adecuado, lo que lleva a la muerte de los pacientes al cabo de unos 10 años después del inicio de los primeros síntomas. Aunque trabajos recientes han definido un posible papel de las dos proteínas principales relacionadas con la enfermedad de Lafora (laforina y malina) en la prevención de la neurodegeneración, muy poco se conoce sobre las bases moleculares que caracterizan dicha enfermedad. En este proyecto, prestaremos una atención especial a la identificación de posibles dianas metabólicas del complejo laforina-malina, con el fin de comprender las alteraciones metabólicas que acompañan a la enfermedad.

Referencia: 19 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Centro de Biología Molecular (CBM) "Severo Ochoa", Universidad Autónoma de Madrid, Madrid Investigación y Diagnóstico de Enfermedades Metabólicas Hereditarias (Grupo CIBERER 746) Investigación en nuevas terapias para rescatar defectos de splicing y de parada de la traducción

Resumen del proyecto: El trabajo se centra en terapias específicas de mutación, en concreto en mutaciones de splicing y en mutaciones nonsense, que representan un porcentaje elevado de los defectos causantes de distintas enfermedades metabólicas hereditarias en las que trabaja el grupo. Utilizando ensayos in vitro y células derivadas de pacientes con genotipos previamente caracterizados, se ensayará la aplicación de: 1) tratamientos farmacológicos que han sido reportados como moduladores de splicing) y sobreexpresión de snRNA y factores proteicos de splicing (U1 snRNA, U2AF, SC35, SRp40, ASF/SF2, hnRNPA1, SRp55...) para mutaciones de splicing seleccionadas y 2) drogas supresoras de la terminación de la traducción (aminoglucósidos clásicos y de nueva generación, Ataluren, y otros compuestos identificados mediante cribado de alto rendimiento) para mutaciones nonsense. Los resultados del proyecto ayudarán al establecimiento de nuevas formas de tratamiento para éstas y otras enfermedades genéticas. Otros grupos con los que colaboramos en este punto son U-720 y U-737 Referencia: 20 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Instituto de Investigación Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona Enfermedades de la hipófisis. Depto Medicina. Servicio de Endocrinología. (Grupo CIBERER 747) Etiopatogenia de la cardiopatía en la acromegalia y su relación con la composición corporal

Resumen del proyecto: La causa principal de muerte en la acromegalia cardiaca, pero no isquémica coronaria, a pesar de coexistir factores de riesgo cardiovascular (hipertensión, diabetes e insulino-resistencia). Además, la acromegalia activa reduce masa grasa corporal y citoquinas del tejido graso, que interactúan con el hueso, estableciendo circuitos de feedback. En mujeres acromegálicas postmenopáusicas comprobamos un efecto protector sobre la descalcificación ósea, y no cae la DMO como en controles, probablemente por efecto anabólico de GH/IGF-I sobre el hueso, pero no parece proteger de las fracturas. Los objetivos son investigar mecanismos que determinan la cardiopatía de la acromegalia y su relación con la masa grasa y el hueso, mediante determinación en sangre marcadores cardiológicos con valor pronóstico, medición de grasa visceral (epicárdica mediante TAC multidetector y abdominal mediante TAC) para correlacionar con diversas adipocitoquinas circulantes y el hueso trabecular y la microarquitectura ósea vertebral (programa QCT-Pro, que evalúa propiedades biomecánicas y calidad del hueso mejor que la DXA).

El componente traslacional es evidente al conocer mejor por qué estos pacientes sufren cardiopatía, lo que permitiría anticiparse profilácticamente Referencia: 21 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Centro de Biología Molecular (CBM) "Severo Ochoa", Universidad Autónoma de Madrid, Madrid Neurobiología molecular (Grupo CIBERER 748) Redes de Señalización y Vías Efectoras en Modelos Celulares y Animales de Enfermedades Neurodegenerativas (NEURODEGMODELS)

Resumen del proyecto: Búsqueda de biomarcadores y dianas terapéuticas para la ataxia de Friedreich en modelos celulares de deficiencia de frataxina Nuestro grupo ha desarrollado modelos celulares que permiten estudiar los cambios moleculares asociados a la deficiencia de frataxina en células del tejido nervioso. Actualmente estamos analizando estos modelos mediante estudios transcriptómicos, proteómicos y metabolómicos (en colaboración con la U732 del CIBERER). De manera muy particular, ahora queremos analizar el “secretoma” (conjunto de biomoléculas secretadas activamente por las células) de líneas de células troncales de la mucosa olfativa (que derivan de la cresta neural) obtenidas a partir de biopsias de la mucosa olfativa de pacientes con ataxia de Friedreich y donantes sanos para encontrar posibles biomarcadores y/o nuevas dianas terapéuticas. Referencia: 22 Institución: Grupo:

Título del Proyecto:

Hospital Universitario "Miguel Servet", Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Zaragoza Grupo de estudio de enfermedad de Gaucher y neoplasias hematológicas. Servicio Hematología (Grupo CIBERER 752) Aplicaciones al uso de compuestos de fórmula para el tratamiento d la enfermedad de Gaucher, composiciones farmacéuticas.

Resumen del proyecto: Algunos inhibidores de la glucosilceramida sintasa, actúan a concentraciones subinhibitorias, uniéndose al sitio activo, estabilizando el plegamiento de la glucocerebrosidasa ejerciendo como "chaperonas farmacológicas" que facilitan el transporte de la forma activa a los lisosomas. Nuestro grupo junto con el grupo del CSIC de Sevilla y la U 741 CIBERER hemos desarrollado moléculas de alta especificidad para la unión a la glucocerebrosidasa, capaces de producir aumento de la actividad de las enzimas con mutaciones localizadas fuera del dominio catalítico. Estas moléculas aumentan la actividad enzimática desde 1,96 a 4,98 veces para la mutación L444P asociada a manifestaciones neurológicas en la enfermedad de Gaucher. Nuestro objetivo es aplicar estas moléculas a los cultivos celulares de los pacientes con estas mutaciones y realizar el desarrollo traslacional correspondiente para efectuar ensayos clínicos.

Referencia: 23 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Hospital Universitario "La Paz", Servicio Madrileño de Salud, Madrid INGEMM-Instituto de Genética Médica y Molecular (Grupo CIBERER 753) Aplicación e implementación de nuevas herramientas genómicas para el diagnóstico de investigación de anomalías genéticas endocrinas. Bioinformática y secuenciación de nueva generación

Resumen del proyecto: Los trastornos endocrinos son bastante prevalentes en la población general con una tasa de morbilidad de ~18%. Los recientes avances tecnológicos están contribuyendo a establecer un papel relevante de las alteraciones genéticas en la etiología de muchas alteraciones endocrinas. Postulamos que la implementación y aplicación de nuevas herramientas de genómica basadas en aCGH y NGS para el estudio de trastornos endocrinos aumentará considerablemente el poder de detección, diagnóstico y el estudio en profundidad de mecanismos genéticos ya conocidos y eventualmente, de otros nuevos, mejorando así el diagnóstico, tratamiento y atención de los pacientes con estos trastornos. Los principales objetivos de este Proyecto de colaboración en Red son: 1) diseñar, desarrollar y validar un microarray personalizado, ("ENDOARRAY"), con el objetivo de detectar los desequilibrios genómicos en los genes conocidos y loci implicados en diferentes trastornos endocrinos, 2) aplicar un protocolo de “NSG” ("ENDOMASSSEQ") para detectar mutaciones causantes de estas patologías, y 3) diseñar un programa bioinformático ("ENDOSCREEN") para la aplicación sistemática y la automatización de estas metodologías, y 4) establecer un programa de capacitación para el uso de microarrays y NGS destinados a los S. de Salud (Hospitales y Universidades) en Madrid. Este proyecto de colaboración multidisciplinar supone la participación de 10 grupos de 5 centros diferentes, con una extensa experiencia en endocrinología, genética, genómica y bioinformática. Referencia: 24 Institución: Grupo:

Título del Proyecto:

Hospital Universitario "La Paz", Servicio Madrileño de Salud, Madrid Diagnóstico y caracterización de alteraciones del sistema del complemento, Unidad de Inmunología y Unidad de Investigación. (Grupo CIBERER 754) Identificación de nuevas variantes genéticas de predisposición a patologías renales con alteración del Complemento: familia de proteínas CFHR.

Resumen del proyecto: El grupo solicitante es referente nacional en el diagnóstico y caracterización de alteraciones del sistema del Complemento, y desde hace unos años una de sus líneas

de investigación preferentes es el estudio de las proteínas CFHR (Complement Factor H-Related Proteins). En este proyecto se persigue la identificación de variantes genéticas de las proteínas CFHR asociadas a las enfermedades renales raras Síndrome Hemolítico-Urémico (HUS, OMIM 235400) y Enfermedad por Depósitos Densos (DDD, OMIM 609814), así como la posterior purificación y caracterización funcional de dichas variantes. Se empleará una doble estrategia de “screening”, a nivel genómico y proteómico. El proyecto se desarrollará en estrecha colaboración con la U738 de CIBERER (Prof. S. Rodríguez de Córdoba), con objeto de diseñar protocolos de utilidad diagnóstica, trasladables a la práctica clínica. Referencia: 25 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

Hospital Universitario La Fe, Fundación para la Investigación del Hospital La Fe, Valencia Unidad de Genética (Grupo CIBERER 755) Estudio genético molecular de genes implicados en el síndrome de Usher. Estudios de expresión de los genes USH.

Resumen del proyecto: El síndrome de Usher es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por hipoacusia, retinosis pigmentaria (RP) y, en ocasiones, alteración del equilibrio. Es la principal causa de sordo-ceguera de origen genético. Existen 3 tipos clínicamente diferentes en función del grado de hipoacusia, la edad de aparición de la RP y, la posible afectación del sistema vestibular: Usher tipo 1, 2 ó 3. En este proyecto se estudia la epidemiología, clínica, genética molecular y mecanismos patogénicos del síndrome de Usher en España. Los objetivos concretos son: 1-Caracterización genética molecular de genes candidatos del síndrome de Usher. 2- Estudio de los mecanismos patogénicos del síndrome de Usher. Metodología: Búsqueda de mutaciones mediante PCR y posterior secuenciación. Análisis del posible efecto del splicing en determinadas mutaciones y, de la expresión de genes que pueden afectar la progresión del Usher a partir de RNAm de células sanguíneas de pacientes. En este proyecto participa también el grupo CIBERER 704 de la Dra. Carmen Ayuso. Referencia: 26 Institución: Grupo: Título del Proyecto:

IDIBELL-Hospital Duran i Reynals , Fundación IDIBELL, Barcelona Laboratorio de enfermedades neurometabólicas (Grupo CIBERER 759) Impacto del estrés oxidativo en biogénesis mitocondrial, homeostasis energética y proteólisis y su regulación: implicaciones terapéuticas en adrenoleucodistrofia

Resumen del proyecto: La Adrenoleucodistrofia (X-ALD) es una enfermedad letal e incurable caracterizada por

desmielinización central y/o degeneración axonal en médula espinal. El análisis del modelo murino revela que el estrés oxidativo precoz compromete el metabolismo energético y es concomitante con depleción mitocondrial. Esta depleción se acompaña de represión de activadores de biogénesis mitocondrial y disregulación de sirtuinas, deacetilasas moduladoras de metabolismo energético y de la respuesta a estrés oxidativo. Proponemos diseccionar el rol de los factores de transcripción RIP140, y PGC-1, y las sirtuinas sirt1, sirt2, sirt3 en degeneración axonal in vivo, utilizando modelos transgénicos. Objetivo es definir nuevas dianas terapéuticas y hallar fármacos de utilidad en ésta y en las patologías neurodegenerativas más frecuentes que cursan con degeneración axonal, daño oxidativo y compromiso metabólico.