Tratamiento de la enfermedad de Chagas

N Engl J Med, 30 de julio 2015

Bern C. Chagas' Disease. N Engl J Med. 2015 Jul 30;373(5):456-66.

Introducción La enfermedad de Chagas es causada por el parásito protozoario Trypanosoma cruzi, que se transmite cuando las heces infectadas del vector Triatoma infestans (vinchuca) se inoculan a través del lugar de la picadura o de una membrana mucosa intacta del huésped mamífero. La transmisión a través del vector se limita a zonas de América del norte, América Central y América del sur.

Tanto en zonas endémicas como no endémicas, otras vías de infección son las transfusiones, los trasplantes de órganos y de médula ósea y la transmisión congénita. Se informó sobre brotes atribuidos a alimentos o bebidas contaminadas en la zona norte de América del sur, donde la transmisión es importante. La infección es de por vida, ya que no existe un tratamiento eficaz. La consecuencia más importante de la infección por T. cruzi es la miocardiopatía, que se produce en el 20 - 30% de las personas infectadas.

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Epidemiología Las características epidemiológicas de la enfermedad de Chagas son el resultado de dos fuerzas importantes: la transmisión doméstica del vector a lo largo de la vida de la población actual de América latina, la migración de zonas rurales a zonas urbanas en gran escala durante los últimos 50 años. Los vectores epidemiológicamente más importantes viven entre las grietas de las paredes de barro y los techos de paja de los ranchos rurales. Los habitantes de las viviendas infectadas están expuestos repetidamente al vector y el parásito durante muchos años. La transmisión a través de las heces de un vector infectado es relativamente ineficiente: la incidencia de infección por T. cruzi se estima que es menor del 1% por año. La mayor incidencia estimada es del 4% al año, en el Chaco boliviano, que es hiperendémico.

En un ámbito endémico, la transmisión continua produce un patrón de prevalencia creciente con la edad, tanto de la infección como de la miocardiopatía. Durante las últimas décadas, millones de personas infectadas se trasladaron de aldeas y caseríos rurales endémicos a ciudades latinoamericanas y cientos de miles viven en los EEUU, España y otros países. América latina efectuó considerables progresos hacia la eliminación de la enfermedad de Chagas. La prevalencia global estimada de infección por T. cruzi disminuyó de 18 millones en 1991, cuando comenzó la primera iniciativa regional de control, a 5,7 millones en 2010.

La Organización Panamericana de la Salud (OPS) certificó la interrupción de la transmisión por vectores domésticos en varios países de América del sur y América Disponible en:

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Central. Se efectúa pesquisa serológica del T. cruzi en la mayoría de los bancos de sangre de los países endémicos y algunos efectúan pesquisa sistemática de la enfermedad de Chagas congénita. No obstante, la enfermedad de Chagas sigue siendo la parasitosis más importante del hemisferio occidental, con una carga de enfermedad 7,5 veces mayor que la del paludismo. Características clínicas y patogénesis El período de incubación tras la transmisión por el vector es de 1 - 2 semanas. La característica patognomónica de la fase aguda es la parasitemia que se detecta microscópicamente. Los síntomas suelen ser leves e inespecíficos: fiebre, malestar general, hepatoesplenomegalia y linfocitosis atípica. En raros casos, un nódulo cutáneo (chagoma) o el edema palpebral unilateral indoloro prolongado (signo de Romaña) indican el lugar de la inoculación. La gran mayoría de las infecciones agudas no se detectan. En menos del 1% de las infecciones, la fase aguda es grave y puede ser mortal debido a meningoencefalitis o miocarditis. Los brotes de infección pr T. cruzi transmitida por vía oral (por alimentos o bebidas contaminadas con heces del vector) parecen estar asociados con mayor incidencia de miocarditis y mayor tasa de letalidad que las infecciones transmitidas por el vector. En los sobrevivientes de la fase aguda, la respuesta de inmunidad celular detiene la replicación del parásito, los síntomas se resuelven espontáneamente y la parasitemia desaparece en 4 - 8 semanas. Los infectados pasan a la fase crónica de la infección por T. cruzi. La mayoría permanecen asintomáticos, pero están infectados de por vida. Se estima que el 20 - 30% de las personas infectadas progresan con el curso de los años a miocardiopatía chagásica crónica. Los signos más tempranos son defectos del sistema de conducción, especialmente bloqueo de rama derecha o bloqueo de la rama anterior izquierda. Las contracciones ventriculares prematuras multiformes son otro signo temprano, pero pueden pasar desparecibidas si no se efectúa un monitoreo electrocardiográfico (ECG) ambulatorio. La miocardiopatía chagásica es muy arritmógena y se caracteriza por bradicardias sinusales y de la unión, fibrilación o aleteo auricular, bloqueos auriculoventriculares y taquicardia ventricular no sostenida o sostenida. Los pacientes afectados con el tiempo progresan a miocardiopatía dilatada e insuficiencia cardíaca congestiva. Cuando la miocardiopatía es avanzada, los aneurismas del ventrículo izquierdo son frecuentes. Los pacientes pueden sufrir accidentes cerebrovasculares u otros episodios tromboembólicos debido a la formación de trombos en el ventrículo izquierdo dilatado o con aneurisma. Las personas infectadas sin miocardiopatía manifiesta pueden tener alteraciones sutiles en el ecocardiograma, pero se desconoce el valor pronóstico de estos signos. Si bien la patogénesis de la miocardiopatía chagásica no se conoce bien, hay consenso en que la persistencia del parásito es esencial para la enfermedad, lo cual confiere nueva urgencia a la búsqueda de un tratamiento antitripanosómico de gran eficacia durante la fase crónica. La evidencia sugiere que la respuesta inmunitaria inflamatoria del huésped es el determinante más importante de la progresión, con la virulencia de la cepa de T. cruzi y el tropismo tisular como posibles factores contribuyentes.

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Para la supervivencia durante la fase aguda es necesaria una respuesta inflamatoria con participación de las células inmunitarias innatas y los macrofágos activados por el interferón-γ y el factor α de necrosis tumoral. En la fase crónica, la inmunidad mediada por las células T mantiene controlada la replicación parasitaria. Sin embargo, la incapacidad de disminuir la respuesta inflamatoria, mantenida por la persistencia del parásito e influida por factores del huésped y del parásito, parece ser predominante en la patogénesis. Investigadores observaron que la prevalencia de miocardiopatía chagásica grave descendió en zonas con control eficaz del vector. Plantean que la sobreinfección repetida debida a exposición continua al vector mantiene la carga de antígeno tisular y la consiguiente respuesta inflamatoria a un nivel crónico más alto, que promueve el daño cardíaco. La enfermedad de Chagas gastrointestinal afecta predominantemente el esófago, el colon o ambos y se produce por daño a las neuronas intramurales. Las manifestaciones de enfermedad esofágica comprenden desde trastornos asintomáticos de la motilidad y acalasia leve hasta megaesófago grave con disfagia, odinofagia, reflujo esofágico, adelgazamiento, aspiración, tos y regurgitación. El megacolon se caracteriza por estreñimiento prolongado y puede generar fecaloma, vólvulo e isquemia intestinal. La enfermedad de Chagas gastrointestinal es menos frecuente que la miocardiopatía chagásica y es más común en el Cono sur (Argentina, Bolivia, Chile, Paraguay, Uruguay y partes de Brasil) que en el resto de las zonas endémicas. Tripanosoma Cruzi en el huésped inmunocomprometido La infección aguda en pacientes receptores de órganos trasplantados tiene un período de incubación prolongada y un espectro clínico más grave, que puede incluir miocarditis aguda e insuficiencia cardíaca congestiva. La reactivación de la infección crónica por T. cruzi se produce principalmente en pacientes que recibieron un trasplante de órganos y en adultos con infección simultánea por VIH y T. cruzi. En ambas poblaciones, el riesgo de reactivación está en relación con la gravedad de la inmunosupresión. En un estudio longitudinal con pacientes con infección simultánea por VIH, aproximadamente el 20% sufrieron reactivación, con más frecuencia meningoencefalitis, abscesos cerebrales o ambos. La segunda manifestación más frecuente es la miocarditis aguda, que a veces se superpone con la miocardiopatía prexistente. Manifestaciones menos frecuentes son lesiones de la piel e invasión parasitaria del peritoneo, el estómago o el intestino. La supervivencia de pacientes sometidos a trasplante cardíaco por miocardiopatía chagásica terminal es igual o mayor que la de los trasplantados por miocardiopatía idiopática o isquémica. En pacientes trasplantados, la reactivación del T. cruzi es una causa rara de muerte. Se la debe considerar en el diagnóstico diferencial de episodios febriles y crisis de rechazo aparente. La afectación del sistema nervioso central es mucho menos frecuente entre los receptores de trasplante con reactivación que entre los pacientes con infección simultánea por VIH y T. cruzi. Diagnóstico de laboratorio En la fase aguda se pueden detectar tripomastigotes móviles por examen microscópico de sangre fresca anticoagulada o de capa leucocítica. Los parásitos también se pueden ver en extendidos de sangre teñidos con Giemsa y pueden crecer en un hemocultivo en un medio especializado. La reacción en cadena de la Disponible en:

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polimerasa (PCR, por las siglas en inglés) es una herramienta sensible en la fase aguda y es la mejor prueba para la detección temprana de la infección en el

receptor del órgano trasplantado de un donante infectado o tras una exposición accidental. La enfermedad de Chagas congénita es una infección aguda y se emplean los mismos métodos diagnósticos. Para los lactantes en riesgo, en quienes la enfermedad de Chagas no se diagnosticó al nacer, se recomiendan las pruebas serológicas tradicionales después de los 9 meses, cuando los anticuerpos maternos ya desaparecieron. El diagnóstico de infección crónica se basa sobre las pruebas serológicas IgG, en general mediante ensayo inmunoenzimático (ELISA) o la prueba de anticuerpos inmunofluorescentes. Ninguna prueba para la infección crónica por T. cruzi tiene suficiente sensibilidad y especificidad para ser empleada sola; son necesarios los resultados positivos de dos pruebas, preferentemente basadas sobre diferentes antígenos (por ejemplo, lisado de parásito y antígenos recombinantes), para su confirmación. La PCR para el T. cruzi se emplea cada vez más como herramienta de investigación y de control. Su sensibilidad en la fase crónica de la enfermedad de Chagas es sumamente variable y depende del volumen y el procesamiento de la muestra, las características de la población y los primers y métodos para la PCR. Los resultados negativos de la PCR no significan que no haya infección. El control sistemático por medio de la PCR de muestras seriadas de sangre es necesario para el reconocimiento temprano de la infección aguda por T. cruzi derivada de órganos; el tratamiento oportuno puede salvar la vida. Las pruebas cuantitativas de PCR pueden ser útiles para controlar la reactivación (por ejemplo, tras el trasplante cardíaco); la PCR positiva no significa que haya habido reactivación, pero una carga parasitaria que aumenta con el tiempo es el indicador más precoz y más sensible.

Tratamiento antitripanosoma Nifurtimox y benznidazol, los únicos fármacos con eficacia probada contra la infección con T. cruzi, no están aprobados actualmente por la Administración de Alimentos y Medicamentos, pero en EE.UU se puede obtener a través de la CDC y usarse en protocolos de investigación. Fuera de los EE.UU. puede consultarse a la Organización Mundial de la Salud (www.who.int/chagas/home_treatment/en/). Benznidazol, un derivado de nitroimidazol, se considera el tratamiento de primera línea, por su mejor perfil de efectos secundarios comparado con nifurtimox, así como mayor disponibilidad de evidencias sobre su eficacia. Los efectos adversos observados con mayor frecuencia son dermatológicos - erupciones generalmente Disponible en:

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leves que responden a los antihistamínicos, dermatitis o dermatitis asociada con fiebre y linfadenopatía severa o exfoliativa que debe llevar a la interrupción inmediata del tratamiento. Puede producirse neuropatía periférica dependiente de la dosis en el curso tardío de la terapia y requiere el cese inmediato del tratamiento; casi siempre es reversible, pero puede durar meses. La supresión de la médula ósea es rara y debe inducir la interrupción inmediata del tratamiento.

Nifurtimox, un nitrofurano, inhibe la síntesis de ácido pirúvico y altera el metabolismo de los carbohidratos en el T.cruzi. Los efectos gastrointestinales secundarios (anorexia, pérdida de peso, náuseas y vómitos) ocurren hasta en el 70% de los pacientes. Los efectos tóxicos neurológicos incluyen irritabilidad, insomnio, desorientación y temblores. Efectos adversos raros pero más graves incluyen parestesias, polineuropatía y neuritis periférica.

Tanto nifurtimox como benznidazol tienen un mayor perfil de efectos secundarios en los niños pequeños que en los adultos. Un reciente estudio farmacocinético mostró una eliminación más rápida de benznidazol en los grupos de edad más jóvenes que en los pacientes de más edad, lo que llevó a reducir los niveles de la droga en los pacientes más jóvenes. La buena eficacia del fármaco en los niños a pesar de los niveles más bajos en la sangre, plantea la posibilidad de que las dosis más bajas de benznidazol en adolescentes y adultos pueden mantener la eficacia mientras que disminuye los efectos secundarios graves.

En pacientes con la enfermedad aguuda y en aquellos con Chagas congénito, tanto benznidazol como nifurtimox reducen la gravedad de los síntomas, acortan el curso clínico de la enfermedad y reducen la duración de la parasitemia; la tasa de curación en la fase aguda se estima en 80 a 90%. Hasta la década de 1990, se pensaba que sólo la fase aguda de la infección era sensible a la terapia antiparasitaria. Sin embargo, en la década de 1990, en dos ensayos controlados con placebo de benznidazol que involucraron a niños con enfermedad crónica de T. cruzi, la infección mostró tasas de curación de aproximadamente el 60%, sobre la base de la conversión de los resultados de pruebas serológicas negativas de 3 a 4 años después del tratamiento. Estudios de seguimiento han sugerido que mientras más temprano son tratados los niños, más alta es la tasa de conversión de positivo a los resultados negativos en los ensayos serológicos (seroconversión negativa). Junto con la creciente experiencia clínica en América Latina, estos estudios provocaron un cambio importante en la gestión de la infección en los niños, por lo que el diagnóstico precoz y el tratamiento farmacológico se volvieron estándar en la región. Disponible en:

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Durante los últimos 15 años ha habido un creciente movimiento hacia el tratamiento más amplio de adultos con infección crónica, incluyendo aquellos con miocardiopatía. La mayoría de los expertos ahora creen que se debe ofrecer tratamiento a la mayoría de los pacientes con enfermedad crónica, con criterios de exclusión tales como un límite máximo de edad de 50 o 55 años y la presencia de cardiomiopatía irreversible avanzada. Este cambio en los estándares de práctica se basa en parte en estudios longitudinales no aleatorios, no ciegos, que han demostrado una disminución significativa de la progresión de la miocardiopatía y una tendencia a la disminución de la mortalidad entre los adultos tratados con benznidazol, en comparación con los pacientes no tratados. El ensayo : Evaluación del Benznidazol para Interrumpir la tripanosomiasis (ClinicalTrials.gov, número NCT00123916 ), multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo de benznidazol para el tratamiento de pacientes con miocardiopatía chagásica leve a moderada, está a punto de concluir en 2015. La variable principal en el ensayo BENEFIT es la progresión clínica de miocardiopatía. Estudios observacionales también han confirmado que las mujeres tratadas antes del embarazo, son significativamente menos propensas que las mujeres no tratadas, para transmitir la infección a sus hijos, lo que proporciona un impulso adicional para el tratamiento de las niñas y las mujeres no embarazadas en edad reproductiva.

Los ensayos con nuevos fármacos han sido escasos y obstaculizados por la falta de una prueba sensible, práctica de curación. Los marcadores serológicos convencionales responden muy lentamente. En dos ensayos con niños, la seroconversión negativa, tal como se evaluó con el uso de las pruebas convencionales, no había ocurrido en ninguno de los niños tratados al final de los períodos de seguimiento de 3 y 4 años; la evaluación de los criterios de valoración primarios se basó en ensayos experimentales que midieron anticuerpos líticos. Estos ensayos son técnicamente difíciles y no están actualmente disponibles para uso clínico. Recientes ensayos clínicos aleatorios de dos compuestos azólicos relacionados con el tratamiento de adultos T. cruzi infectados, utilizan los resultados cuantitativos de PCR como el punto final primario.

Manejo de la secuelas crónicas de la infección Para todas las personas con infección con T. cruzi, independientemente de si han completado un curso de tratamiento antitripanosomas, se recomiendan evaluaciones anuales cardíacas, incluyendo ECG de 12 derivaciones. La presencia de síntomas cardíacos o alteraciones del ECG deben llevar a un estudio diagnóstico cardiaco más en profundidad, incluyendo ecocardiografía, monitorización

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electrocardiográfica ambulatoria, y los estudios electrofisiológicos, según corresponda.

En general, la gestión sigue las prácticas establecidas para otras causas de enfermedades del corazón. La disfunción del nódulo sinusal y bloqueos auriculoventriculares de alto grado se producen con frecuencia en la miocardiopatía chagásica y pueden ser indicaciones para la implantación de marcapasos. La mayoría de los cardiólogos con experiencia en la enfermedad de Chagas, prefieren amiodarona como fármaco de primera línea para las arritmias ventriculares y apoyan el papel de los desfibriladores automáticos implantables como un método adicional de tratamiento en estos pacientes. La insuficiencia cardíaca se gestiona de acuerdo con las directrices estándar. Debido a las bradiarritmias que son comunes en la miocardiopatía chagásica, se requiere un control cuidadoso cuando se usa digoxina o betabloqueantes. El trasplante cardíaco es un método eficaz para la gestión de la miocardiopatía chagásica con insuficiencia cardíaca refractaria; el monitoreo sistemático PCR postrasplante permite el diagnóstico precoz y el tratamiento de reactivación del T. cruzi. El tratamiento de la enfermedad de Chagas gastrointestinal es similar en la acalasia idiopática o megacolon. Los síntomas esofágicos pueden ser mitigados por las drogas que relajan el esfínter o por la miotomía laparoscópica. Las primeras etapas de la implicación del colon pueden responder a dietas altas en fibra y laxantes o enemas. Las etapas finales de megaesófago y megacolon pueden exigir la resección quirúrgica. El tratamiento de la tripanosomasis no se cree que influya en la progresión de la enfermedad de Chagas gastrointestinales.

Conclusiones La enfermedad de Chagas sigue siendo una causa importante de enfermedad y muerte prematura. Se necesitan mejores regímenes de medicamentos y pruebas de medicamentos rigurosamente realizadas, para permitir la gestión eficaz de tratamiento de la infección crónica con T. cruzi en los millones de personas que la padecen. Se ha avanzado en los últimos 5 años hacia la mejora de la base de pruebas para el tratamiento de la enfermedad de Chagas en los adultos. Se han completado dos ensayos aleatorizados, doble ciego de nuevos fármacos, y se ha validado el uso de métodos moleculares como indicadores oportunos de fracaso del tratamiento; la búsqueda de una verdadera prueba de curación continúa. A pesar del progreso en el control de la infestación vectorial nacional desde 1991, los retos siguen siendo difíciles. Se necesitan nuevas estrategias para las zonas Disponible en:

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más endémicas, sobre todo el Gran Chaco, donde la rápida reinfestación doméstica es la regla y la resistencia a los insecticidas es cada vez más evidente.

La revisión Bern C. Chagas' Disease. N Engl J Med. 2015 Jul 30;373(5):456-66. disponible en http://bit.ly/1PDgpCX

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