Betabloqueantes en Insuficiencia Cardíaca Carlos Alberto Poy Sanatorio Parque, Rosario, Argentina "El extracto de las glándulas adrenales es la causa de la vasoconstricción" Olivier, 1893

Un poco de historia….. En 1905 Stoltz sintetiza por primera vez la noradrenalina. 43 años m ás tarde, en 1948 Ahlquist descubre los adrenorreceptores alfa y beta…podemos decir que ya se comenzaba a escribir la historia….. En 1960 se logra el primer betabloqueante (BB), el Pronethalol, pero es abandonado debido a su toxicidad. Recién en 1964 se obtiene el primer betabloqueante satisfactorio para su administración en humanos, el Propranolol. La primera comunicación en el uso de betabloqueantes en insuficiencia cardíaca (IC) se produce en 1975 a cargo de Waagstein y cols., cuatro años m ás tarde, en 1979, Swedberg [1] publica el primer reporte de betabloqueantes en mejorar la sobrevida. De todas maneras, pasan 17 años, para llegar a 1996, año en que comienzan a conocerse los primeros resultados de ensayos cl ínicos a gran escala demostrando disminuci ón de la morbilidad y mortalidad en pacientes con IC tratados con betabloqueantes; a partir de ese año y hasta el presente no se ha cesado en la publicaci ón de diferentes ensayos multicéntricos confirmando los primeros informes. ¿Porqué los betabloqueantes son eficaces en el tratamiento de la Insuficiencia Cardíaca? La progresi ón de la insuficiencia cardíaca está relacionada con la activación neurohormonal, reportada por primera vez por el grupo de Braunwald en el Instituto Nacional de la Salud en la década del 60 [2] ; con el remodelamiento ventricular, la progresión de la enfermedad arterial coronaria y/o a las anormalidades valvulares si se encuentran presentes [3]. Los pacientes con insuficiencia cardíaca presentan una actividad simpática aumentada, la cuál inicialmente permite mantener la función a través de un incremento en la frecuencia cardíaca, la contractilidad mioc árdica y la resistencia vascular sistémica, pero que en forma prolongada ejerce un efecto deletéreo produciendo un "down-regulation" y desensibilización de los receptores beta adrenérgicos [4]. El remodelamiento ventricular describe un proceso caracterizado por cambios moleculares, celulares e intersticiales produciendo una alteración en el tamaño, forma y función del corazón producto de una injuria o sobrecarga. Es posible que el efecto de los betabloqueantes permitiendo la reducción del excesivo y continuo tono adrenérgico incrementado sobre el miocardio produzca mejoras en la estructura y función ventricular, efecto anti remodelamiento, a trav és de sus acciones sobre la disminución de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, la modulaci ón del sistema simpático, la reducción de las arritmias auriculares y ventriculares y sus efectos anti-isquémicos [5] . Propiedades Farmacológicas: Los betabloqueantes constituyen una clase heterogénea de drogas, más de 15 agentes se encuentran disponibles, teniendo todos indicaci ón para el tratamiento de la hipertensión arterial y la enfermedad coronaria, pero solamente 3 para el manejo de la insuficiencia cardíaca; son el bisoprolol, metoprolol y carvedilol. De éstos solamente 2, metoprolol y carvedilol, se encuentran aprobados para su uso en Estados Unidos. Los agentes cardioselectivos (bloqueo de receptores beta1) son el metoprolol y bisoprolol mientras que los no cardioselectivos con propiedades alfa bloqueantes est á representado por el carvedilol, teniendo además otras propiedades como efectos anti-oxidante, anti-endotelina y anti-proliferativo. Los betabloqueantes con actividad simpaticomimética intrínseca (ASI) como el bucindolol (BEST Trial) demostraron beneficios en la sobrevida de los pacientes.

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¿Son todos los betabloqueantes iguales en relación a su eficacia en disminuir la morbimortalidad en la insuficiencia cardíaca? Estas drogas, metoprolol (Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart FailureMERIT-HF) [7] , bisoprolol (The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II - CIBIS -II) [8] y carvedilol (US Carvedilol Heart Failure Study Group - US Carvedilol) [9] , fueron inicialmente partícipes de ECR a gran escala para pacientes con IC clase funcional NYHA II -III. Con respecto a pacientes en estadios avanzados de la enfermedad, clase funcional NYHA IV, los resultados del Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators (BEST) trial [6] fueron desalentadores. Unos meses después se conocieron las conclusiones del Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival (COPERNICUS) Study Group [10] con carvedilol dónde se obtiene una disminución 31% en la muerte u hospitalizaci ón por insuficiencia cardíaca. Entonces, ¿porqué falló el BEST?. Existen diferentes hipótesis; pacientes descompensados al momento de la randomizaci ón, r ápida titulaci ón, dosis elevadas, o probablemente por su actividad simpaticomimética intrínseca. ¿Los bloqueantes cardioselectivos y no cardioselectivos son similares respecto a su eficacia en el tratamiento de la IC? Este es el otro interrogante que faltaba dilucidar. Se han efectuado algunos estudios con escaso número de pacientes, comparando el efecto de metoprolol y carvedilol, el más importante el de Metra y cols [11] dónde se demostró que el carvedilol producía un mayor aumento de la FEVI en reposo y en el ejercicio pico, junto a una significativa reducción de las dimensiones ventriculares y de la presión capilar pulmonar pero no se evaluaron puntos finales duros como mortalidad y morbilidad. Esto último fue el objetivo básico para lo cuál se diseño el COMET Trial (Carvedilol or Metoprolol European Trial) [12] incluyó 3029 pacientes reclutados en 340 centros de 15 países europeos con insuficiencia cardíaca CF NYHA II-IV debida a miocardiopat ía isquémica o no isquémica con FEVI ≤ 35%, randomizados a Metoprolol o Carvedilol con seguimiento a 4 años teniendo como puntos finales todas las causas de mortalidad y el riesgo combinado de muerte e internaciones. Se asignaron al grupo carvedilol 1511 pacientes, a metoprolol 1518 enfermos con un seguimiento promedio de 57,9 meses. Este es el primer estudio que comparó "cabeza a cabeza", a gran escala, dos agentes betabloqueantes sobre la mortalidad y morbilidad de pacientes en insuficiencia cardíaca. Los resultados del COMET fueron informados en Heart Failure 2003 llevado a cabo en Strasbourg, Francia, el pasado 23 de junio por el Dr. Philip A. Poole-Wilson. Las dosis target y las dosis promedio empleadas fueron 100mg y 85mg para metoprolol y 50mg y 42mg para el carvedilol. Las conclusiones del COMET fueron: 1. Carvedilol salvó más vidas que el metoprolol (17%, p