Manuscrito Coste efectividad BBen IC. Modificado.doc

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ANALISIS ECONOMICO DEL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA CON BETABLOQUEANTES

Autor: Jesús Díez-Manglano(a)(b) (a) Servicio de Medicina Interna. Hospital Royo Villanova. Zaragoza. (b) Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud. Zaragoza

Dirección de correspondencia: Jesús Díez Manglano Duquesa Villahermosa nº 163, 8º D 50009 Zaragoza. Email: [email protected] Tfno: 976466910 Fax: 976466919

Financiación: Ninguna

Conflictos de intereses Jesús Díez-Manglano declara haber recibido honorarios por consultoría, ponencias, conferencias, cursos, participación en estudios y becas para asistencia a reuniones y congresos de AstraZeneca, Lacer, Menarini, Merck, Novartis, y Roche.

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Palabras clave: Insuficiencia cardiaca. Betabloqueantes. Análisis económico. Coste-efectividad. Coste-beneficio.

Keywords: Heart failure. Beta-blockers. Economic analysis. Cost-effectiveness evaluation. Cost-benefit analysis.

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INTRODUCCION La insuficiencia cardiaca se ha convertido en una epidemia asociada al envejecimiento y supone una importante carga de los sistemas sanitarios cuya magnitud se verá incrementada en este siglo1. En estudios realizados hace 20 años en EE.UU.2 y en Europa3,4 se observó que la insuficiencia cardiaca supone un gasto importante en el presupuesto sanitario de los países occidentales. En España diversos estudios llegaron a la misma conclusión 5. El coste de los cuidados de salud de los pacientes con insuficiencia cardiaca es 2,3 veces superior que en aquellos que no la tienen 6. Su relación etiológica con la hipertensión, la arteriosclerosis, la diabetes y la obesidad, todas ellas procesos muy prevalentes, hacen suponer que su prevalencia seguirá siendo alta7. Aunque la incidencia de insuficiencia cardiaca se mantiene estable 8, la tasa de hospitalización por un primer episodio de la misma ha disminuido en los últimos 20 años9. Sin embargo todavía siguen siendo superior a la del conjunto de los tumores más frecuentes tanto en hombres como en mujeres9. Durante las hospitalizaciones el tipo de tratamiento utilizado se ha mostrado como uno de los determinantes de la estancia hospitalaria y del coste del ingreso10. Los betabloqueantes han demostrado un beneficio claro en el tratamiento de la IC, disminuyendo la mortalidad y las hospitalizaciones 11,12 y además son coste-efectivos. En España existe un único estudio de costeefectividad de los betabloqueantes13, publicado en 2005 antes de la aparición del estudio SENIORS con nebivolol. Desde entonces se ha modificado la 3

financiación del sistema sanitario español con la fijación de precios de 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

referencia para algunos medicamentos. Este estudio pretende realizar un análisis coste-efectividad actualizado de la utilización de los betabloqueantes en la insuficiencia cardiaca.

MATERIAL Y METODO

El análisis económico se realizó utilizando los datos de ensayos clínicos con betabloqueantes para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca por disfunción sistólica con fracción de eyección baja.

Selección de estudios Se realizó una búsqueda bibliográfica hasta octubre de 2012 en las bases

de

datos

PubMed

y

Embase

con

la

estrategia

((heart

failure[Title/Abstract])) AND (carvedilol OR bisoprolol OR metoprolol OR nebivolol

OR betablockers[Title/Abstract]) AND ((Meta-Analysis[ptyp] OR

randomized controlled trial[ptyp])), y en clinicaltrials.gov con heart failure AND (carvedilol OR bisoprolol OR metoprolol OR nebivolol OR betablockers). Se incluyeron los estudios aleatorizados que utilizaban como control un grupo tratado con placebo o con el tratamiento estándar, con duración igual o mayor a 12 meses, que incluyeron al menos 100 pacientes y que aportaran datos de mortalidad y hospitalización en un análisis por intención de tratar. Se excluyeron los estudios con betabloqueantes no comercializados en España.

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Efectividad Se han combinado los resultados de los estudios ponderando los datos de mortalidad y hospitalización según la duración de los estudios obteniendo una tasa porcentual de muerte y hospitalización por insuficiencia cardiaca para cada betabloqueante.

Costes Se calcularon los costes correspondientes a cada estrategia de tratamiento. El análisis se realizó con los datos de los estudios por intención de tratar. Únicamente se incluyeron los siguientes costes directos: 1) El coste correspondiente al tratamiento con el fármaco. Se ha considerado la dosis diana para cada betabloqueante: 50 mg al día para carvedilol, 10 mg al día para bisoprolol, 200 mg al día para metoprolol y 10 mg al día para nebivolol. Para bisoprolol y carvedilol se tomó el precio de referencia incluido en la Resolución de 28 de diciembre de la Dirección General de Farmacia y Productos Sanitarios del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad español para las especialidades farmacéuticas 14 y para metoprolol y nebivolol el precio de las especialidades farmacéuticas incluidas en el Vademécum Internacional15. El coste diario de bisoprolol, carvedilol, metoprolol y nevibolol era 39,48 €/día, 161,04 €/día, 176,76 €/día y 189,12 €/día respectivamente. 5

2) Los costes correspondientes a cada episodio de hospitalización. Se 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

utilizaron los costes correspondientes a los grupos relacionados de diagnóstico (GRD) 127 (insuficiencia cardiaca y shock)

y 544 (insuficiencia cardiaca y

arritmia cardiaca con complicación o comorbilidad mayor) del Sistema Nacional de Salud español16. Estos costes estaban referidos al año 2008 y se actualizaron al año 2012 calculando la variación del índice de precios de consumo de Medicina desde septiembre de 2008 a septiembre de 2012 utilizando la calculadora del Instituto Nacional de Estadística17. Este índice era del 7,3%. El coste por episodio era 3609,07 € para el GRD 127 y 5819,47 € para el GRD 544. No se han incluido los costes indirectos. Todos los costes se expresan en euros (€).

Coste-efectividad El análisis coste efectividad se realizó en términos de coste por paciente vivo y desde la perspectiva de un tercer pagador. El coste efectividad se calculó para 100 pacientes tratados durante un año como cociente entre los costes y el número de pacientes vivos al cabo de doce meses con cada estrategia, es decir coste por paciente con vida. En los costes se incluyeron los costes del fármaco y de las hospitalizaciones. El ratio coste-efectividad incremental se calculó como el cociente entre la diferencia de costes y la diferencia de efectividad en términos de paciente con vida entre cada alternativa y el placebo.

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Beneficio-coste El beneficio-coste se calculó como el cociente entre los costes de las hospitalizaciones evitadas y el coste de los fármacos con cada estrategia.

Análisis de sensibilidad Para el análisis de sensibilidad se utilizaron diferentes escenarios: análisis de la muestra por intención de tratar, coste para los GRDs 127 (insuficiencia cardiaca y shock) y 544 (insuficiencia cardiaca congestiva y arritmia cardiaca con complicación o comorbilidad mayor), comparación de los resultados de hospitalización según los intervalos de confianza, alcance de la mitad de la dosis diana diaria.

RESULTADOS

Se obtuvieron 562 referencias, 356 en PubMed, 75 en Embase y 131 en clinicaltrials.gov. Tras excluir subestudios, repeticiones, estudios no finalizados y estudios sin los datos requeridos incluimos 7 estudios, 2 con bisoprolol 11,18, 2 con carvedilol19,20, 2 con metoprolol21,22 y uno con nebivolol23. En la tabla 1 se presentan los resultados de los estudios de cada alternativa de tratamiento.

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Efectividad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

El resumen de los resultados ponderados por el tamaño del estudio y extrapolados a su aparición anual con cada alternativa de tratamiento se presenta en la tabla 2. Los pacientes del estudio con nebivolol eran de mayor edad. Todos los betabloqueantes disminuyeron la mortalidad y metoprolol fue la alternativa más eficaz al reducir un 3,4% de muertes con respecto al placebo. Las hospitalizaciones anuales con placebo fueron del 13,8% y tanto bisoprolol, como carvedilol y metoprolol la disminuyeron. Las hospitalizaciones en los pacientes con nebivolol fueron superiores, 14,3%, pero estos pacientes tenían entre 12 y 15 años más que los de las otras alternativas.

Costes El coste por paciente y año de tratamiento con bisoprolol fue 39,48 €, con carvedilol 161,04 €, con metoprolol 176,76 € y con nebivolol 189,12 €. El coste anual de las hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca atribuibles a cada paciente fue 339,25 € con bisoprolol, 332,03 € con carvedilol, 371,73 € con metoprolol, 516,10 € con nebivolol y 498,05 € con placebo. El coste total por paciente y año con bisoprolol fue 378,73 €, con carvedilol 493,07 €, con metoprolol 548,49 €, con nebivolol 705,22 € y con placebo 498,05 €.

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Coste-efectividad 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

El ratio coste-efectividad (euros por paciente vivo al final de seguimiento) fue 417,11 € con bisoprolol, 541,84 € con carvedilol, 548,49 € con metoprolol, 780,97 € con nebivolol y 564,04 € con placebo. Sólo bisoprolol y carvedilol fueron más coste-efectivos que el placebo (tabla 3). El coste-efectividad incremental de utilizar metoprolol fue 27,65 € y de utilizar nebivolol 216,93 € por paciente vivo al cabo de un año. En la tabla 4 se presenta el análisis de sensibilidad observando que bisoprolol fue la alternativa más coste-efectiva en todos los escenarios.

Beneficio-coste Con bisoprolol, carvedilol y metoprolol se obtuvo un beneficio por ahorro en los costes de hospitalización. Sin embargo sólo bisoprolol y carvedilol obtuvieron un beneficio neto (tabla 5). Ambos tuvieron un índice de retorno positivo de la inversión que fue muy superior en el caso de bisoprolol (3,02 y 0,03 respectivamente). En el análisis de sensibilidad (tabla 6) bisoprolol fue la alternativa con mayor beneficio e índice de retorno. Destaca que tanto metoprolol como nebivolol tuvieron un retorno negativo en todos los escenarios.

DISCUSION Este estudio muestra que bisoprolol es el betabloqueante más costeefectivo en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección baja.

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La insuficiencia cardiaca es una enfermedad muy frecuente, sobre todo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

en

edades

avanzadas,

y

tiene

un

coste

económico

muy

elevado,

fundamentalmente por las hospitalizaciones. En este análisis todos los betabloqueantes fueron eficaces disminuyendo la mortalidad y en algunos casos las hospitalizaciones. Nebivolol aparece como el menos eficaz pero hay que tener en cuenta que el estudio SENIORS 23 se realizó en pacientes de más de 70 años superando en más de 10 años la edad de los estudios con el resto de los betabloqueantes. Además al calcular los resultados del uso de placebo en todos los estudios hay un predominio de pacientes más jóvenes y la comparación realizada con nebivolol puede no ser adecuada. De hecho la edad de los pacientes tratados con nebivolol supera ampliamente a los tratados con placebo y ello puede tener una influencia considerable en la mortalidad y en las hospitalizaciones. En este estudio tanto bisoprolol como carvedilol fueron coste-efectivos. Sin embargo sólo bisoprolol resiste los diferentes escenarios del análisis de sensibilidad. Un aspecto a destacar es que el coste-efectividad se haya medido en coste por paciente vivo y año. Otros estudios han valorado el coste por muerte evitada y año. Aunque el significado final es el mismo nosotros consideramos que desde un punto de vista social es más coherente presentar los datos de esta manera. Desde un punto de vista ético considerar en el análisis la alternativa del uso de placebo, es decir no intervenir, puede ser desconcertante, especialmente cuando los diferentes betabloqueantes se han mostrado eficaces. Sin embargo, desde un punto de vista de análisis económico creemos

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que es una consideración a tener en cuenta en base a considerar la eficacia no 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

sólo clínica sino también económica. En el análisis beneficio-coste, de nuevo bisoprolol y carvedilol son alternativas que reportan beneficios con un índice de retorno positivo. Es decir por cada euro que se invierte en tratamiento con betabloqueante regresa más de un euro en ahorro de coste en hospitalización. Este aspecto resulta de gran importancia

al

establecer

políticas

sanitarias

locales

y

nacionales,

especialmente cuando nos vemos en un marco de incertidumbre económica. Se ha apuntado que sólo deberían considerarse aquellos tratamientos con evidencia de mayor efectividad con menor coste, mayor efectividad con igual coste o igual efectividad con menor coste, y que en los casos de mayor efectividad con mayores costes o de menores costes con menor efectividad es necesario un juicio sobre el coste-oportunidad24. En este análisis tanto bisoprolol como carvedilol cumplen con estas premisas para ser considerados alternativas terapéuticas en la insuficiencia cardiaca. Es cierto que el mejor coste-eficacia y coste-beneficio de bisoprolol se debe a un menor precio del fármaco y que modificaciones en los precios de las otras alternativas podrían hacer variar los resultados que hemos obtenido.

El estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, solo se han considerado ensayos clínicos aleatorizados con un grupo control de tratamiento con placebo que incluyeran más de 100 pacientes y con un seguimiento superior a un año. Esto excluye estudios que podrían modificar los resultados, pero su utilización supondría una extrapolación temporal de difícil asunción y en el caso de los estudios con pocos pacientes la utilización de datos con poca 11

relevancia clínica. En segundo lugar, sólo se han considerado los costes 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

directos del precio de los betabloqueantes y de la hospitalización. Esto podría plantear algunas dudas. Probablemente la inclusión de otros gastos directos como los derivados de otros tratamientos y los gastos indirectos hiciera que aumentara el coste-eficacia y el beneficio de otros betabloqueantes como metoprolol y nebivolol. Sin embargo es preciso recordar que metoprolol no tiene aprobada la indicación de insuficiencia cardiaca en España. En tercer lugar, el análisis económico se ha realizado para la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección baja. Estudio realizados en España han mostrado que la insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada supone más del 50% de los casos25,26. Esto limita la aplicabilidad de los resultados a una parte de los enfermos con insuficiencia cardiaca, pero incluso esta parte es numerosa y consume muchos recursos sanitarios. Cuando dispongamos de más estudios con pacientes con insuficiencia cardiaca con fracción de eyección preservada, como por ejemplo el beta-PRESERVE27, será necesario hacer una evaluación económica en estos pacientes. En resumen, los betabloqueantes son útiles en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca tanto desde el punto de vista clínico como económico, siendo bisoprolol la alternativa de elección.

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15

25. Grupo de trabajo de Insuficiencia cardiaca de la Sociedad Española de 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

medicina Interna (SEMI). La insuficiencia cardiaca en los servicios de medicina interna (estudio SEMI-IC). Med Clin (Barc) 2002; 118: 605-10.

26. García Castelo A, Muñiz García J, Sesma Sánchez P, Castro Beiras A, en representación del grupo de estudio INCARGAL. Utilización de recursos diagnósticos y terapéuticos en pacientes ingresados por insuficiencia cardiaca: influencia del servicio de ingreso (estudio INCARGAL). Rev Esp Cardiol 2003; 56: 46-56. 27. Zhou J, Shi H, Zhang J, Lu Y, Fu M, ge J for the β-PRESERVE study investigators. Rationale and design of the β-blocker in heart failure with normal left ventricular ejection fraction (β-PRESERVE) study. Eur J Heart Fail 2010; 12: 181-5.

16

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

17

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Tabla 1. Características y resultados de los estudios incluidos Duración Edad media n Muertes (meses) (años) Bisoprolol CIBIS-I18 23 320 60 53 11 CIBIS-II 15 1327 61 156

Hospitalizaciones

Mortalidad anual (%)

Hospitalizaciones anuales (%)

54 159

8,6 9,4

8,8 9,6

Carvedilol Australia/NZ19 CAPRICORN20

19 15

207 975

67 63

21 116

23 118

6,4 9,5

7,0 9,7

Metoprolol MDC21 MERIT-HF22

18 12

194 1990

49 64

23 145

37 200

7.9 7,3

12,7 10,1

Nebivolol Seniors23

21

678

76

115

169

9,7

14,3

Placebo CIBIS-I18 CIBIS-II11 Australia/NZ19 CAPRICORN20 MDC21 MERIT-HF22 Seniors23

23 15 19 15 18 12 21

321 1320 208 1133 189 2001 681

59 61 67 63 49 64 76

67 228 29 151 21 217 135

82 232 33 138 49 294 180

10,9 13,8 8,8 12,3 7,4 10,8 11,3

13,3 14,1 10,0 11,2 17,3 14,7 15,1

18

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65

Tabla 2. Resultados con cada alternativa por año de tratamiento Alternativa Edad media (años) Mortalidad anual Hospitalización anual % (IC95%) por IC % (IC95%) Bisoprolol 61 9,2 (7,8-10,6) 9,4 (8,0-10,8) Carvedilol 64 9,0 (7,3-10,6) 9,2 (7,6-10,9) Metoprolol 63 7,3 (6,2-8,4) 10,3 (9,0-11,6) Nebivolol 76 9,7 (7,5-12,0) 14,3 (11,7-16,9) Placebo 64 11,7 (10,8-12,5) 13,8 (12,9-14,7) IC: insuficiencia cardiaca

19

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Tabla 3. Coste-efectividad Pacientes Coste Coste vivos al acabar Hospitalizaciones medicación hospitalizaciones el año Bisoprolol 90,8 9,4 3948,00 33925,26 Carvedilol 91,0 9,2 16104,00 33203,44 Metoprolol 92,7 10,3 17676,00 37173,42 Nebivolol 90,3 14,3 18912,00 51609,70 Placebo 88,3 13,8 0,00 49805,17 Todos los costes se expresan en euros (€). El cálculo de hospitalizaciones y costes es coste-efectividad se expresa como coste por paciente vivo y año.

Costes totales

Costeefectividad

37873,26 417,11 49307,44 541,84 54849,42 591,69 70521,70 780,97 49805,17 564,04 por 100 pacientes y año. El

20

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Escenario Base: valores medios en el grupo control y en los betabloqueantes 1: mejor valor de todas las alternativas 2: peor valor de todas las alternativas 3: mejor valor de bisoprolol frente a valor medio de otras alternativas 4: mejor valor de carvedilol frente a valor medio de otras

Alternativas Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol

Tabla 4. Análisis de sensibilidad del coste-efectividad Pacientes vivos al Hospitaliza Coste Coste acabar el año ciones medicación hospitalizaciones 90,8 9,4 3948,00 33925,26 91,0 9,2 16104,00 33203,44 92,7 10,3 17676,00 37173,42 90,3 14,3 18912,00 51609,70 88,3 13,8 0,00 49805,17 92,2 8,0 3948,00 28872,56 91,7 7,6 16104,00 27428,93 93,8 9,0 17676,00 32481,63 92,5 11,7 18912,00 42226,12 89,2 12,9 0,00 46557,00 89,4 10,8 3948,00 38977,96 89,4 10,9 16104,00 39338,86 91,6 11,6 17676,00 41865,21 88,0 16,9 18912,00 60993,28 87,5 14,7 0,00 53053,33 92,2 8,0 3948,00 28872,56 91,0 9,2 16104,00 33203,44 92,7 10,3 17676,00 37173,42 90,3 14,3 18912,00 51609,70 88,3 13,8 0,00 49805,17 90,8 9,4 3948,00 33925,26 92,7 7,6 16104,00 27428,93 92,7 10,3 17676,00 37173,42 90,3 14,3 18912,00 51609,70

Costes totales 37873,26 49307,44 54849,43 70521,70 49805,17 32820,56 43532,93 50157,63 61138,12 46557,00 42925,96 55442,86 59541.21 79905,28 53053,33 32280,56 49307,44 54849,42 70521,70 49805,17 37873,26 43532,93 54849,42 70521,70

Costeefectividad 417,11 541,84 591,69 780,97 564,04 355,97 469,61 534,73 660,95 521,94 480,16 620,17 650,01 908,01 606,32 355,97 541,84 591,69 780,97 564,04 417,11 469,61 591,69 780,97 21

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

alternativas 5: mejor valor de metoprolol frente a valor medio de otras alternativas 6: mejor valor de nebivolol frente a valor medio de otros betabloqueantes 7: mejor valor de placebo frente a valor medio de otras alternativas 8: peor valor de bisoprolol frente a valor medio de otras alternativas 9: peor valor de carvedilol frente a valor medio de otras alternativas 10: peor valor de metoprolol frente a valor

Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Placebo Bisoprolol Carvedilol Metoprolol

88,3 90,8 91,0 93,8 90,3 88,3 90,8 91,0 92,7 92,5 88,3 90,8 91,0 92,7 90,3 89,2 89.4 91,0 92,7 90,3 88,3 90,8 89,4 92,7 90,3 88,3 90,8 91,0 91,6

13,8 9,4 9,2 9,0 14,3 13,8 9,4 9,2 10,3 11,7 13,8 9,4 9,2 10,3 14,3 12,9 10.8 9,2 10,3 14,3 13,8 9,4 10,9 10,3 14,3 13,8 9,4 9,2 11,6

0,00 3948,00 16104,00 17676,00 18912,00 0,00 3948,00 16104,00 17676,00 18912,00 0,00 3948,00 16104,00 17676,00 18912,00 0,00 3948,00 16104,00 17676,00 18912,00 0,00 3948,00 16104,00 17676,00 18912,00 0,00 3948,00 16104,00 17676,00

49805,17 33925,26 33203,44 32481,63 51609,70 49805,17 33925,26 33203,44 37173,42 42226,12 49805,17 33925,26 33203,44 37173,42 51609,70 46557,00 38977,96 33203,44 37173,42 51609,70 49805,17 33925,26 39338,86 37173,42 51609,70 49805,17 33925,26 33203,44 41865,21

49805,17 37873,26 49307,44 50157,63 70521,70 49805,17 37873,26 49307,44 54849,42 61138,12 49805,17 37873,26 49307,44 54849,43 70521,70 46557,00 42925,96 49307,44 54849,42 70521,70 49805,17 37873,26 55442,86 54849,42 70521,70 49805,17 37873,26 49307,44 59541,21

564,04 417,11 541,84 534,73 780,97 564,04 417,11 541,84 591,69 660,95 564,04 417,11 541,84 591,69 780,97 521,94 480,16 541,84 591,69 780,97 564,04 417,11 620,17 591,69 780,97 564,04 417,11 541,84 650,01

22

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

medio de otras alternativas 11: peor valor de nebivolol frente a valor medio de otras alternativas 12: peor valor del placebo frente a valor medio de otras alternativas 13: mejor valor de placebo frente a peor valor de otras alternativas 14: costes de hospitalización por GRD 544

Nebivolol 90,3 14,3 18912,00 51609,70 70521,70 780,97 Placebo 88,3 13,8 0,00 49805,17 49805,17 564,04 Bisoprolol 90,8 9,4 3948,00 33925,26 37873,26 417,11 Carvedilol 91,0 9,2 16104,00 33203,44 49307,44 541,84 Metoprolol 92,7 10,3 17676,00 37173,42 54849,42 591,69 Nebivolol 88,0 16,9 18912,00 60993,28 79905,28 908,01 Placebo 88,3 13,8 0,00 49805,17 49805,17 564,04 Bisoprolol 90,8 9,4 3948,00 33925,26 37873,26 417,11 Carvedilol 91,0 9,2 16104,00 33203,44 49307,44 541,84 Metoprolol 92,7 10,3 17676,00 37173,42 54849,42 591,69 Nebivolol 88,0 16,9 18912,00 60993,28 79905,28 908,01 Placebo 87,5 14,7 0,00 53053,33 53053,17 606,32 Bisoprolol 89,4 10,8 3948,00 38977,96 42925,96 480,16 Carvedilol 89,4 10,9 16104,00 39338,86 55442,86 620,17 Metoprolol 91,6 11,6 17676,00 41865,21 59541.21 650,01 Nebivolol 88,0 16,9 18912,00 60993,28 79905,28 908,01 Placebo 89,2 12,9 0,00 46557,00 46557,00 521,94 Bisoprolol 90,8 9,4 3948,00 54703,02 58561,02 645,94 Carvedilol 91,0 9,2 16104,00 53539,12 69643,12 765,31 Metoprolol 92,7 10,3 17676,00 59940,54 77616,54 837,29 Nebivolol 90,3 14,3 18912,00 83218,42 102130,42 1131,01 Placebo 88,3 13,8 0,00 80308,69 80308,69 909,50 15: alcanzando Bisoprolol 90,8 9,4 3744,00 33925,26 37669,26 414,86 la mitad de la Carvedilol 91,0 9,2 8052,00 33203,44 41255,44 453,36 dosis diana Metoprolol 92,7 10,3 11124,00 37173,42 48297,42 521,01 Nebivolol 88,0 16,9 9456,00 51609,70 61065,70 676,25 Placebo 88,3 13,8 0,00 49805,17 49805,17 564,04 Todos los costes se expresan en euros (€). Todos los costes se expresan en euros (€). El cálculo de hospitalizaciones y costes es por 100 pacientes y año. El coste-efectividad se expresa como coste por paciente vivo y año.

23

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

24

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Tabla 5. Coste-beneficio Hospitalizaciones Coste Índice Alternativa Beneficio Retorno evitadas tratamiento beneficio/coste Bisoprolol 4,4 15879,91 3948,00 4,02 11931,91 Carvedilol 4,6 16601,72 16104,00 1,03 497,72 Metoprolol 3,5 12631,75 17676,00 0,71 -5044,26 Nebivolol -0,5 -1804,54 18192,00 -0,10 -20716,54 Todos los costes se expresan en euros (€). El beneficio y el coste son por 100 pacientes y año.

Índice de retorno 3,02 0,03 -0,29 -1,10

25

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

Escenario Base: valores medios en el grupo control y en los betabloqueantes 1: mejor valor de los betabloqueantes y grupo control 2: peor valor de los betabloqueantes y grupo control 3: mejor valor de bisoprolol frente a valor medio de otros betabloqueantes 4: mejor valor de carvedilol frente a valor medio de otros betabloqueantes 5: mejor valor de

Alternativas Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol

Tabla 6. Análisis de sensibilidad del coste-beneficio Hospitalizaciones Coste Índice Beneficio evitadas medicación beneficio/coste 4,4 15879,91 3948,00 4,02 4,6 16601,72 16104,00 1,03 3,5 12631,75 17676,00 0,71 -0,5 -1804,54 18192,00 -0,10

11931,91 497,72 -5044,26 -20716,54

Índice de retorno 3,02 0,03 -0,29 -1,10

Retorno

Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol

4,9 5,3 3,9 1,2 3,9 3,8 3,1 -2,2 5,8 4,6 3,5 -0,5

17684,44 19128,07 14075,37 4330,88 14075,37 13714,47 11188,12 -7939,95 20932,61 16601,72 12631,75 -1804,54

3948,00 16104,00 17676,00 18192,00 3948,00 16104,00 17676,00 18192,00 3948,00 16104,00 17676,00 18192,00

4,48 1,19 0,80 0,23 3,57 0,85 0,63 -0,42 5,30 1,03 0,71 -0,10

13736,44 3024,07 -3600,63 .14581,12 10127,37 -2389,53 -6487,88 -26851,95 16984,61 497,72 -5044,26 -20716,54

3,48 0,19 -0,20 -0,77 2,57 -0,15 -0,37 -1,42 4,30 0,03 -0,29 -1,10

Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol

4,4 6,2 3,5 -0,5

15879,91 22376,23 12631,75 -1804,54

3948,00 16104,00 17676,00 18192,00

4,02 1,39 0,71 -0,10

11931,91 6272,23 -5044,26 -20716,54

3,02 0,39 -0,29 -1,10

Bisoprolol

4,4

15879,91

3948,00

4,02

11931,91

3,02

26

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

metoprolol frente a valor medio de otros betabloqueantes 6: mejor valor de nebivolol frente a valor medio de otros betabloqueantes 7: peor valor de bisoprolol frente a valor medio de otros betabloqueantes 8: peor valor de carvedilol frente a valor medio de otros betabloqueantes 9: peor valor de metoprolol frente a valor medio de otros betabloqueantes 10: peor valor de nebivolol frente a valor medio de otros betabloqueantes

Carvedilol Metoprolol Nebivolol

4,6 4,8 -0,5

16601,72 17323,54 -1804,54

16104,00 17676,00 18192,00

1,03 0,98 -0,10

497,72 -352,46 -20716,54

0,03 -0,02 -1,10

Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol

4,4 4,6 3,5 2,1

15879,91 16601,72 12631,75 7579,05

3948,00 16104,00 17676,00 18192,00

4,02 1,03 0,71 0,40

11931,91 497,72 -5044,26 -11332,95

3,02 0,03 -0,29 -0,60

Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol

3,0 4,6 3,5 -0,5

10827,21 16601,72 12631,75 -1804,54

3948,00 16104,00 18936,00 18192,00

2,74 1,03 0,71 -0,10

6879,21 497,72 -5044,26 -20716,54

1,74 0,03 -0,29 -1,10

Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol

4,4 2,9 2,2 -0,5

15879,91 10466,30 7939,95 -1804,54

3948,00 16104,00 17676,00 18192,00

4,02 0,65 0,71 -0,10

11931,91 -5637,70 -5044,26 -20716,54

3,02 -035 -0,29 -1,10

Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol

4,4 4,6 2,2 -0,5

15879,91 16601,72 7939,95 -1804,54

3948,00 16104,00 17676,00 18192,00

4,02 1,03 0,45 -0,10

11931,91 497,72 -9736,05 -20716,54

3,02 0,03 -0,55 -1,10

Bisoprolol Carvedilol Metoprolol Nebivolol

4,4 4,6 3,5 -3,1

15879,91 16601,72 12631,75 -11188,12

3948,00 16104,00 17676,00 18192,00

4,02 1,03 0,71 -0,59

11931,91 497,72 -5044,26 -30100,12

3,02 0,03 -0,29 -1,59

27

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49

11: costes de Bisoprolol 4,4 25605,67 3948,00 hospitalización Carvedilol 4,6 26769,56 16104,00 por GRD 544 Metoprolol 3,5 20368,15 17676,00 Nebivolol -0,5 -2909,74 18192,00 12: alcanzando Bisoprolol 4,4 15879,91 2744,00 la mitad de la Carvedilol 4,6 16601,72 8052,00 dosis diana Metoprolol 3,5 12631,75 11124,00 Nebivolol -0,5 -1804,54 9456,00 Todos los costes se expresan en euros (€). El beneficio y el coste son por 100 pacientes y año.

6,49 1,66 1,15 -0,15 5,79 2,06 1,14 -0,19

21657,67 10665,56 1507,75 -21821,74 13135,91 8549,72 1507,75 -11260,54

5,49 0,66 0,14 -1,15 4,79 1,06 0,14 -1,19

28