INSUFICIENCIA CARDIACA CRÓNICA. Fernando de la Serna. Capítulo 16: Vasodilatadores Actualización 2do. semestre 2006

CAPÍTULO 16

VASODILATADORES EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDIACA

Vasodilatadores ................................................................................................................................................ 407 Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine ...................................................... 408 Vasodilatadores de acción directa:.................................................................................................. 414 Flosequinan.................................................................................................................................. 414 Hidralazina ................................................................................................................................... 414 Antagonistas adrenérgicos .............................................................................................................. 415 Agonistas adrenérgicos ................................................................................................................... 415 Clonidina (agonista alfa-adrenérgico) .......................................................................................... 415 Moxonidina ................................................................................................................................... 416 Amiodarona...................................................................................................................................... 417 Epoprostenol (Prostaciclina)............................................................................................................ 421 Inhibidores de receptores de endotelina-1 ...................................................................................... 421 Antagonistas cálcicos ...................................................................................................................... 422 Péptido natriurético atrial ................................................................................................................. 424 Nesiritida ...................................................................................................................................... 424 Inhibidores de la vasopeptidasa................................................................................................... 426 Hormona de crecimiento e IGF-1 .................................................................................................... 427

Vasodilatadores Dentro de la concepción hemodinámica de la fisiopatología de la Insuficiencia cardiaca (IC) hasta hace pocos años se ha hecho particular hincapié en la reducción de la poscarga, como forma de disminuir el costo energético del corazón para el mantenimiento del volumen minuto (VM). La función de bomba cardíaca depende fundamentalmente de las cargas (pre- y poscarga) y del estado contráctil del miocardio. La vasoconstricción, mecanismo inicial despertado por la hiperactividad simpática como forma de adecuar la circulación ante la disminución del VM por la IC, genera aumento de la impedancia aórtica, y asi de la poscarga. Diversas drogas vasodilatadoras han sido propuestas para el tratamiento de la IC. En el capítulo 11 puede consultarse un listado de medicaciones existentes o propuestas de la IC, dentro de la cual están diversos vasodilatadores.

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Es útil agrupar a los vasodilatadores según su lugar y mecanismo de acción (la mayoría de ellos han sido descriptos en los capítulos correspondientes). Sin embargo en la exposición no se respetará estrictamente el listado, pues algunas de estas drogas no han mostrado aplicabilidad alguna en IC 1) IECA (Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina), cuyo lugar de acción es la ECA y su mecanismo impedir el acúmulo de angiotensina II, y los bloqueadores del receptor de la Angiotensina II (BRA). 2) Vasodilatadores que son fundamentalmente venodilatadores, cuyo mecanismo es el aumento de GMPc intracelular, y que están representados por los nitratos y el molsidomine. 3) Vasodilatadores por acción directa sobre el músculo liso vascular (MLV), como la hidralazina y el flosequinan 4) Antagonistas de receptores adrenérgicos, que pueden ser : a) antagonistas de los receptores α1- adrenérgicos, dentro de los que están el prazosín, el doxazosín, el terazosín y el labetalol (es a su vez bloqueante β-adrenérgico) y b) antagonistas α1 y α2 , como la fentolamina y la fenoxibenzamina 5) Agonistas adrenérgicos, que comprenden: a) estimulantes de receptores β2, como el salbutamol, el pirbuterol y la dobutamina. b) Estimulantes dopaminérgicos, como la dopamina, ibopamina, dopexamine. c) agonistas centrales α2, como la clonidina. 6) Abridores de canales de potasio: pinacidil, cromacalim, minoxidil, nicorandil 7) Inhibidores de la fosfodiesterasa.(ver Inotrópicos, Capítulo 15) 8) Antagonistas cálcicos. 9) El Péptido Natriurético Atrial: nesiritide. Otros péptidos, como la adrenomedulína, el Vasointestinal (VIP), el PHI (Péptido Histidina-Isoleucina) y el CGRP (Calcitonin Gene Related Peptide). Inhibidores de la endopetidasa nuclear. 10) Inhibidores del receptor de endotelina-1 11) Hormona de crecimiento

Vasodilatación por aumento de GMPc : Nitratos, Molsidomine Desde hace mas de 145 años los nitratos son usados en Terapéutica[1]. El 1857 Brunton (T.Lauder Brunton) administró nitrito de amilo, aliviando episodios de angina de pecho. En 1879 William Murrel estableció el uso de la nitroglicerina (NTG que el trinitrato de glicerilo) sublingual para el angor pectoris. Hace alrededor de tres décadas se inició el tratamiento de la IC con vasodilatadores, dentro de los cuales tienen un privilegiado lugar los nitratos. Los nitratos (-C-O-NO2) químicamente son ésteres del ácido nítrico, y no deben ser confundidos con los nitritos (-C-O-NO), que son ésteres del ácido nitroso. En la práctica se usan como agentes terapéuticos exclusivamente los nitratos[1]. El nitrito de amilo como inhalante aún es usado en algunos paises, sobre todo para pruebas farmacológicas. 408

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Son prodrogras que actúan como donantes de óxido nítrico, produciéndose la bioconversión en las cercanías de la membrana celular de la célula muscular lisa vascular (CMLV); para algunos investigadores allí se unirían a receptores con grupos sulfhidrilo (-SH) para producir óxido nitrico (NO)

CUADRO 16-1 NITRO-

o

S-nitrosothioles[1]

-

que

son

poderosos

vasodilatadores por si mismos y carentes de tolerancia -

VASODILATADORES

mientras que para otros su acción se produce a través de

Trinitrato de glicerilo (NTG)

sus

Dinitrato de isosorbide

metabolitos

sin

intervención

de

receptores

[2]

específicos .

Mononitrato de isosorbide

Juntamente con otros nitrovasodilatadores como el

Nitroprusiato sódico

nitroprusiato sódico (NPS) y el molsidomine los nitratos

Molsidomine

orgánicos activan la guanilatociclasa quien a su vez estimula la producción de GMPc. El resultado final será

disminución de la concentración intracelular de Ca++ , fosforilación de la proteín-kinasa y relajación de las CMLV arteriales y venosas. En presencia de endotelio la NTG relaja la vasculatura principalmente por activación de los canales de K+-dependientes de Ca++, mientras que cuando no hay endotelio los mecanismos de vasodilatación son distintos. Parece ser que las CMLV son capaces de metabolizar el trinitrato de glicerilo a dinitrato de glicerilo para liberar el NO. Los nitratos generan tolerancia al poco tiempo de su administración, la que se acompaña de una reducción de la formación de NO por el tejido vascular[3]. La enzima que metaboliza la nitroglicerina a NO contiene al menos un grupo -SH que es crítico para la reacción, o sea que la participación del -SH es a través de la enzima ubicada en la membrana celular y no a través de un receptor intracelular[4]. Para Minamiyama y col.[5] la tolerancia a los nitratos es principalmente debida a la disminución

de

la

expresión

y

actividad

del

También corregirían el disbalance de oxígeno miocárdico al reducir poscarga. Al relajar también (o principalmente) las venas periféricas, causan un cierto encharcamiento de sangre con disminución del retorno venoso y por ende de la precarga. Hay entonces disminución de la resistencia periférica y aumento de la capacitancia venosa.

citocromo P450, o sea que aumentando éste puede mantenerse el efecto de los nitratos. Hay aumento de producción endotelial de anión superóxido luego de tratamiento con NTG, generándose mayor sensibilidad a vasoconstrictores como la Angiotensina II (Ang II) y la noradrenalina (N-A), quienes juegan un papel importante en el fenómeno de tolerancia[6]. Se debería a anormalidades de la función de la NOs (óxido nítrico sintasa) que lleva a la producción de anión superóxido. Se comprueba la disfunción endotelial luego de NTG con la administración de acetilcolina, y se hipotetiza que la NOs produce una sustancia vasoconstrictora. Habitualmente al poco tiempo de la administración

continua de la droga se desarrolla

tolerancia, que generalmente primero se manifiesta por disminución o desaparición de los efectos venosos. Este tiempo puede ser tan corto como 24 horas. Dentro de esas horas se mantienen los efectos sobre las grandes arterias de conductancia - aún en presencia de activación neurohormonal - pero se desarrolla tolerancia a los efectos sobre coronarias (que son vasos de resistencia). Quiere decir que la activación de Ang II y vasopresina que se ve consecutiva a la 409

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iniciación del tratamiento con NTG no puede contrarrestar los efectos vasodilatadores de la droga sobre las grandes arterias de conductancia pero si pueden inducir vasoconstricción arteriolar. Este fenómeno no es realmente tolerancia, es decir progresiva pérdida de efectos , sino seudotolerancia o sea efectos vinculados a la presencia de otras sustancias. A los 3-4 días de administración continua de NTG aparece tolerancia en las grandes arterias en ausencia de ulterior activación neurohormonal[7,8]. Es probable que la pérdida de sensibilidad de las grandes arterias a la NTG se deba a un aumento de la destrucción del NO por los ROS (Reactive Oxygen Species) , o a que las arterias se vuelven mas sensibles a los vasoconstrictores[9]. La presencia de estrés oxidativo induce efectos paradojales opuestos a los habituales con la NTG, que pueden prevenirse administrando antioxidantes[10]. Wada y col.[11] sugieren que la Ang II puede atenuar los efectos vasodilatadoras de los nitratos, probablemente incrementando el estrés oxidativo. Una de las teorías actuales sobre la tolerancia a los nitratos es que aumentan la producción de anion superóxido por el endotelio vascular; es la llamada teoría de los radicales libres[12]. En un estudio de Sage y col.[13] se demuestra la contribución de la alteración de la conversión de NTG en 1,2 glicerilo dinitrato (GDN) y NO, en el desarrollo de tolerancia a los nitratos. Para estos investigadores la producción excesiva

de anión superóxido sería un factor de menor

importancia. También pueden haber problemas en la metabolización de estos compuestos nitrogenados. La aldehido deshidrogenasa mitocondrial (ALDH-2) interviene en la biotransformación de la NTG. Habrían evidencias de que en el tratamiento continuado con NTG se observa reducción de la transformación de la NTG por la ALDH-2, a lo que se agrega un incremento de la producción mitocondrial de ROS. Siempre se ha creido que los nitratos orgánicos son drogas con cierta inocuidad con respecto a toxicidad a largo plazo, pero actualmente se ha visto que no son drogas con un margen aceptable de seguridad. El tratamiento con NTG produce disfunción endotelial, en las arterias periféricas y en las coronarias. La tolerancia a los nitratos responde a múltiples causas, dentro de las cuales se encuentran la disminución de sulfhidrilos, la activación de factores neurohumorales, la expansión del volumen plasmático y el aumento del estrés oxidativo[14-17]. Una explicación sería que la activación de Ang II lleva a mayor producción de anión superóxido, el que va a inactivar al NO endotelial, causando a su vez disminución de producción de GMPc; de allí que se especule que los IECA serían efectivos para evitar la tolerancia a los nitratos. A este respecto se ha visto que los bloqueadores del receptor de angiotensina (BRA) tienen efecto antioxidante. En el trabajo de Hirai y col.[14] se ha observado que los BRA suprimen el desarrollo de tolerancia en caso de tratamiento transdérmico con NTG. Muchas de las anormalidades sistémicas y locales inducidas por el tratamiento con NTG se vinculan con el estrés oxidativo y nitrosativo. Los nitratos inducen producción de radicales libres, disfunción endotelial y activación simpática, o sea que es de suponer que tienen efectos nocivos a largo plazo. La administración concomitante de Inhibidores de la Enzima de Conversión de la Angiotensina (IECA) parece posponer la aparición de tolerancia. Pero es necesario que el paciente haya sido 410

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tratado previamente con el IECA, antes de la indicación del nitrato (por lo menos 7 días antes), y que la dosis del IECA sea en lo posible elevada. Se requieren muy altas dosis de enalapril (1 mg/kg) para prevenir tolerancia[17]. Como hemos visto en la tolerancia a los nitratos interviene el estrés oxidativo[15]. Además se asocia con mayor sensibilidad de la contractilidad muscular lisa vascular a la Ang II, serotonina, fenilelfrina, potasio, etc. La presencia incrementada de endotelina-1 (ET-1) en la capa media de las arterias que tienen tolerancia, sería la causante del aumento de sensibilidad vascularl[18-20]. Otro fenómeno observable con el uso de nitratos es el de la resistencia. Según Elkayam[20] hay respondedores y no respondedores a los nitratos. Los no respondedores presentan cifras mayores de presión de aurícula derecha, como expresión de distensión máxima de vasos de capacitancia incapaces de responder al estímulo vasodilatador. Provocan relajación del músculo liso en los vasos sanguíneos, en el esófago, en vías biliares, en el ureter y en el útero[1], pero su acción predominante es sobre las CMLV. En el aparato cardiovascular se destacan las acciones en el lecho coronario, pero también en el sistémico. La vasodilatación provocada por nitratos puede atenuarse por una descarga simpática refleja, capaz de provocar una segunda ola de vasoconstricción. Los nitratos causan un aumento reflejo transitorio de la frecuencia cardíaca y de la contractilidad miocárdica que tienden a normalizar el consumo de oxígeno y aún a disminuir el mismo por descenso de la tensión de pared y mejoría del dolor de la angina de pecho. Las enzimas que generan NO metabolizando nitratos no se relacionan con las sintetasas de NO, pero hay alguna relación entre NO orgánico y el que se forma por la administración de nitratos: p. ej. la remoción del endotelio produce hipersensibilidad del vaso a donantes exógenos como la NTG o el NPS. Esto puede deberse a una regulación hacia arriba de la guanilatociclasa o a un cambio de la concentración de GMPc. Cuando el endotelio está intacto habría una disminuida respuesta a nitratos exógenos.

Al parecer las venas tienen mejor predisposición para la

transformación de nitratos en NO. Cuando se administra nitratos se observa que la captación es mayor en venas que en arterias o arteriolas, presentándose: 1) venodilatación en región esplácnico-abdominal, y en miembros superiores e inferiores, con incremento de volumen sanguíneo en esas áreas; y 2) disminución del retorno venoso a corazón y pulmones. Este secuestramiento de sangre

La vasodilatación arterial y arteriolar coronarias alivian la isquemia miocárdica a través de reducción de la presión arterial, y de la poscarga. Se dilatan fundamentalmente las arterias epicárdicas, sobre todo las distales. Los nitratos dilatan los vasos colaterales aumentando el flujo colateral

da descenso de las presiones venosa y arterial y caída del volumen minuto (VM). La menor precarga significa menor volumen sistólico (VS), y el VM permanece bajo pese a la presencia de taquicardia que pretende compensar y solo limita. El corazón tiene menor volumen de fin de diástole y de fin de sístole (VFD y VFS), por lo cual hay disminución del consumo de oxígeno. En el caso de IC el efecto sobre la poscarga permite un mejor vaciado, una aumento del VS y del VM, y de la Fracción de Eyección (Fr.Ey:). Son también muy manifiestos los efectos sobre la precarga. 411

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Jay N. Cohn; con sus investigaciones y coordinación de ensayos con asignación de droga por sorteo, ha contribuido grandemente a fomentar el uso de vasodilatadores en el tratamiento la IC. Aparte de numerosos trabajos al respecto, son ya clásicos los aportes de los estudios V-HeFT . Con respecto al uso de nitratos en el tratamiento de la IC Cohn señala[18]: “La eficacia de los nitratos está relacionada con la generación de óxido nítrico, sustancia vasodilatadora y antiproliferativa que puede estar disminuida en enfermedades cardiovasculares. La acción hemodinámica de los nitratos reduce la impedancia a la eyección ventricular izquierda, aumenta la capacitancia del sistema venoso reduciendo la presión de llenado ventricular, con el resultado de aumento de la capacidad para ejercicio. Los efectos antiproliferativos inducen regresión del remodelado ventricular izquierdo”. Los nitratos provocan una sustancial reducción en las presiones de llenado ventriculares, en la resistencia vascular sistémica y en la presión arterial. El VM aumenta por la disminución de la poscarga y se reduce la cuantía de la regurgitación mitral. Estos efectos son especialmente observados en la IC aguda, o descompensación aguda de la forma crónica. En la IC crónica los efectos beneficiosos hemodinámicos durante el ejercicio consisten en disminución de la presión capilar pulmonar de wedge y aumento del Indice cardiaco, con descenso de la resistencia vascular sistémica[20-22]. En un estudio aleatorizado, a doble-ciego, controlado por placebo, Tingberg y col.[21]evaluaron los efectos de mononitrato de isosorbide (60 mg/día) en un seguimiento de 11 meses de 47 pacientes con evidencias clínicas de disfunción ventricular izquierda después de IM, comparando con 45 pacientes que recibieron placebo. Las determinaciones hemodinámicas no mostraron diferencias entre los dos grupos. Pero en los con Fr.Ey. basal =