BLOQUE III PROGRAMA DE SELECTIVIDAD: ¿Dónde está la información en los seres vivos? ¿Cómo se expresa y se trasmite? La base química de la herencia LA BASE QUÍMICA DE LA HERENCIA 1. GENÉTICA MOLECULAR 1.1. El ADN como portador de la información genética. 1.1.1. ADN y cromosomas. 1.1.2. Concepto de gen. 1.1.3. Conservación de la información: la replicación del ADN. 1.1.4. Expresión de la información genética: transcripción y traducción. El Código Genético 1.2. Alteraciones de la información genética. 1.2.1. Concepto de mutación. 1.2.2. Causas de las mutaciones. 1.2.3. Consecuencias de las mutaciones. 1.2.3.1. Consecuencias evolutivas. 1.2.3.2. Efectos perjudiciales.

2. GENÉTICA MENDELIANA 2.1. Conceptos básicos de herencia biológica. 2.1.1. Genotipo y fenotipo. 2.2. Aportaciones de Mendel al estudio de la herencia Las leyes de Mendel. 2.2.1. Las leyes de Mendel 2.2.2. Cruzamiento prueba y retrocruzamiento. 2.2.3. Ejemplos de herencia mendeliana en animales y plantas. 2.3. Teoría cromosómica de la herencia. 2.3.1. Los genes y los cromosomas. 2.3.2. La meiosis y su relación con las leyes de Mendel. 2.3.3. Determinismo del sexo y herencia ligada al sexo.

En 1928 F, Griffith buscaba una vacuna contra la neumonía provocada por la bacteria Streptococcus pneumoniae que producía la neumonía (pulmonía), así descubrió que existían dos cepas distintas: Smooth (liso) y Rough (rugoso). Las cepas S poseen una capa gelatinosa de polisacáridos y son capaces de provocar la enfermedad cuando se inoculan en un animal sano. Las colonias tienen un aspecto liso. Las cepas R no provocan la enfermedad. No tienen cápsula gelatinosa y las colonias tienen un aspecto rugoso. Intentando conseguir la vacuna, pensó que se podrían inmunizar ratones inyectándole bacterias virulentas (S) muertas por el calor o bien hacerlo con bacterias vivas no virulentas (R). En sus ensayos obtuvo algún resultado inesperado. Griffith dedujo que en las bacterias muertas había “algo” que le denominó principio transformante, que era captado por las bacterias vivas no virulentas y transformaba sus caracteres hereditarios convirtiéndolas en virulentas.

En 1944, Avery et col. Demostraron que el principio transformante de Griffith era el ADN, ya que para que un extracto de células S modificaba el comportamiento de las cepas R (no virulentas), lo único que podían añadir era su propio ADN (el de la cepa S). En el resto de organismos no bacterianos se demostró gracias a las experiencias de Hershey y Chase que trabajaron con el bacteriófago T2, un virus que ataca a la E. coli y que está formado exclusivamente por ADN y proteínas, que son las dos sustancias que se sospechaban que podrían ser material hereditario. Las proteínas del virus tiene azufre pero no fósforo y su ADN tiene fósforo pero no azufre. Marcaron radiactivamente los fagos con P 32 y otros fagos con S35 . Cada grupo sirvió para infectar un cultivo de bacterias diferente; posteriormente se trituraron y centrifugaron las muestras comprobándose que el S35 estaba en el medio externo mientras que en el interno abundaba el P32 . Esto es lógico si pensamos que las bacterias habían sido infectadas por virus cuyo ADN se había recombinado con el de las bacterias. Obviamente el material hereditario no podía ser otro que el ADN

1.1.1. ADN y cromosomas. 1.1.2. Concepto de gen. El ADN es el material del que están formados los genes y contiene la información necesaria que permite la síntesis de todas las proteínas de un organismo. Pero esta información se tiene que descodificar para poder ser utilizada por la célula, este proceso se realiza en dos fases: TRANSCRIPCIÓN Y TRADUCCIÓN, ESTO ES LO QUE CONSTITUYE EL DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA ADN – ARNm -- Proteína

Autoduplicación. Mediante mecanismos de síntesis se dotan a las células hijas de la información genética adecuada para que los caracteres se pasen de generación en generación.

Funciones biológicas del ADN y el ARN: El ADN es el portador de la información genética. Está protegido en el núcleo en las células eucarióticas y en las procarióticas se encuentra en el protoplasma. El ARN y sus diferentes tipos intervienen en la transcripción y la traducción de la información genética. Podemos imaginar que nuestro genoma es como una gran biblioteca compuesta por 46 estanterías, organizadas en 23 pares, cada una de las cuales contiene muchos libros con información para sintetizar enzimas o proteínas. Si imaginamos nuestro genoma como una gran biblioteca, decimos entonces que los pares de estantes son los cromosomas homólogos. Cada miembro de un par de cromosomas es similar, pero no idéntico, a su compañero. Los libros son los genes, en los cuales se guarda la información para fabricar una proteína o una enzima. El conjunto de genes de una especie determinada se llama genoma.

Cromosomas, genes y ADN En los organismos eucariontes, el ADN está organizado en cromosomas. Cada especie tiene un número característico: la cebolla tiene 16 (organizados en 8 pares), la mosca de la fruta Drosophila melanogaster, 8, y los seres humanos, 46. De esto no se desprende que una mayor cantidad de cromosomas equivale a ser “más inteligente” ya que las células que componen las patatas tienen 48 cromosomas. Los seres humanos tenemos 23 pares de cromosomas: 22 de ellos se llaman cromosomas autosómicos y se heredan uno del padre y otro de la madre. Los cromosomas del par 23 se llaman cromosomas sexuales y son diferentes entre sí. En muchos organismos los cromosomas sexuales son distintos entre sí. Los seres humanos (así como otros mamíferos) tenemos cromosomas X iguales para el hombre y la mujer, mientras que el cromosoma Y, en los hombres, es un poco más corto y tiene menos genes. En las aves, los machos tienen dos cromosomas WW y las hembras uno W y otro Z.

En cada cromosoma, que contiene una única molécula de ADN asociada a proteínas, se pueden distinguir las siguientes estructuras: Centrómero. Es el punto de unión de las cromátidas hermanas. Telómeros. Son las regiones del cromosoma ubicadas en los extremos, con estructuras de ADN repetidas que aseguran que no se pierda información importante en cada ciclo de duplicación. Las células sin telómeros se dividen de forma anormal. Sin embargo, con el tiempo estas estructuras se “gastan” hasta llegar a un punto en el que las células mueren. Orígenes de replicación: son los lugares donde comienza la replicación del ADN.

Si tomamos una fotomicrografía de todos los cromosomas de un ser humano, luego cortamos las imágenes de cada cromosoma individual y las ordenamos, creamos una imagen llamada cariotipo (figura 3). Este permite detectar anomalías cromosómicas en células somáticas debidas a enfermedades genéticas o determinados tipos de cáncer.

Cariotipo. El examen microscópico del tamaño de los cromosomas y el patrón de bandas que estos presentan permite identificar y ordenar los 23 pares de cromosomas. El cario tipo es usado como herramienta de detección de enfermedades genéticas. Una copia extra en el par 21, como en la figura, indica que el individuo presenta síndrome de Down. Esta anomalía es un ejemplo de trisomía (presencia de tres cromosomas homólogos).

1.1.2. CONCEPTO DE GEN Un gen es la unidad básica de herencia de los seres vivos. Desde el punto de vista molecular, un gen es una secuencia lineal de nucleótidos en la molécula de ADN (o ARN en el caso de algunos virus), que contiene la información necesaria para la síntesis de una macromolécula con función celular específica. El gen es considerado como la unidad de almacenamiento de información y unidad de herencia al transmitir esa información a la descendencia. Los genes se disponen, pues, a lo largo de cada uno de los cromosomas. Cada gen

ocupa en el cromosoma una posición determinada llamada locus. El conjunto de cromosomas de una especie se denomina genoma. Algunas enfermedades como la anemia drepanocítica (o anemia falciforme) pueden ser ocasionadas por un cambio en un solo gen (uno de los 30.000 genes que constituyen el plan para todo el cuerpo humano).

Los organismos diploides (entre ellos, casi todos los animales y plantas) disponen de dos juegos de cromosomas homólogos, cada uno de ellos proveniente de uno de los padres. Cada par de cromosomas tiene, pues, un par de copias de cada gen, una procedente de la madre y otra del padre. Los genes pueden aparecer en versiones diferentes, con variaciones pequeñas en su secuencia, denominadas alelos. Los alelos pueden ser dominantes o recesivos. Cuando una sola copia del alelo hace que se manifieste el rasgo fenotípico, el alelo es dominante. Cuando son precisas dos copias del alelo (una en cada cromosoma del par), el alelo es recesivo. Tipos de genes La mayoría de los genes codifican proteínas, responsables de la mayor parte de las propiedades de un organismo. Para ello, la transcripción genera una molécula de ARN que posteriormente sufrirá traducción en los ribosomas, proceso por el cual se genera una proteína. Muchos genes se encuentran constituidos por regiones codificantes (exones) interrumpidas por regiones no codificantes (intrones) que son eliminadas en el procesamiento del ARN. En células procariontes esto no ocurre. La secuencia de bases presente en el ARN determina la secuencia de aminoácidos de la proteína por medio del código genético. Otros genes no son traducidos a proteína, sino que cumplen su función en forma de ARN. Entre éstos, encontramos genes de ARN transferente, ARN ribosómico, ribozimas y otros ARN pequeños de funciones diversas. Algunos genes han sufrido procesos de mutación u otros fenómenos de reorganización y han dejado de ser funcionales, pero persisten en los genomas de los seres vivos. Al dejar de tener función, se denominan pseudogenes, y pueden ser muy parecidos a otros genes del mismo organismo que sean funcionales.

1.1.3. Conservación de la información: la replicación del ADN. BIOSÍNTESIS DEL ADN (Duplicación de la doble hélice) .

Toda la información genética debe transmitirse a la descendencia y esto se lleva a cabo en la duplicación del ADN. Proceso que permite a las células hijas contener la misma información génica que la célula madre del ADN. La esencia de la duplicación está en la complementariedad de bases C --- G y A --T Duplicación del ADN en bacterias (E. coli) en tres etapas: 1) Desenrollamiento y apertura de la doble hélice. La doble hélice se abre como una cremallera por acción del enzima HELICASA, aunque para facilitar este fenómeno también intervienen GIRASAS y TOPOISOMERASAS, que eliminan las tensiones que se generan cuando se desenrolla el ADN. La separación de las cadenas comienza en puntos concretos del cromosoma denominados orígenes de replicación, a partir de ellos se forman las burbujas de replicación que se extienden y dan lugar a las horquillas de replicación (forma de Y), donde las dos hebras actúan como patrones para la síntesis de dos nuevas cadenas de ADN.

2) Síntesis de dos nuevas cadenas de ADN. Los enzimas recorren la hebra molde y seleccionan en cada momento el desoxirribonucleótido fosfato cuya base es la complementaria a la base molde. Si el nucleótido seleccionado es el complementario cataliza su hidrólisis, separando un resto pirofosfato (PP) del nucleótido monofosfato que se incorpora a la cadena de ADN en formación mediante el enlace fosfodiéster. Radwan y R. Wagner lo resume muy ingeniosamente con esta frase: “ El ADN polimerasa sería como un cocinero ciego que toma los ingredientes al azar, saborea cada uno y decide si lo vierte en la sopa o lo devuelve a la alacena” El enzima ADN polimerasa ejerce dos funciones: Además de polimerizar, el enzima es autocorrector ya que cada vez que incorpora uno “mira hacia atrás” y si no es el correcto se convierte en una exonucleasa eliminando el erróneo e incorporando el adecuado (AUTOCORRECCIÓN). El ADN polimerasa debe resolver dos problemas relacionados con su actividad catalítica: En primer lugar, el ADN polimerasa solo “sabe” leer las secuencias de las hebras molde en el sentido 3’ – 5’ mientras que las nuevas cadenas se sintetizan y crecen en sentido 5’-- 3’por lo tanto, de las dos hebras molde de ADN, la que está orientada en el sentido 3’ -- 5’ es copiada de manera continua por este enzima y la nueva réplica, que crece en el sentido 5’ - 3’ recibe el nombre de hebra conductora En segundo lugar: La otra hebra molde, al ser antiparalela y estar en sentido 5’-3’ no puede leerse directamente por el ADN polimerasa; este problema se soluciona mediante la síntesis de pequeños fragmentos de ADN, denominados fragmentos de OKAZAKI que crecen en sentido 5’-3’y que posteriormente se sueldan y forman la hebra retardada que tarda más en sintetizarse ya que los enzimas necesitan que la horquilla esté abierta. El ADN polimerasa es incapaz de iniciar por si solo la síntesis de una nueva cadena de ADN y necesita un ARN cebador que actúa como iniciador de las réplicas y se elimina posteriormente del A D N formado

CORRECCIÓN DE ERRORES La actividad autocorrectora exonucleásica de la ADN polimerasa es un buen mecanismo de prevención de errores pero aun así se comete un error de apareamiento por cada 10.10 6 bases, así pues este mecanismo puede ser eficaz en bacterias, pero es insuficiente en genoma humano con 3. 10 9 pares de bases. De cualquier manera se ha descrito un mecanismo de corrección POSTREPLICATIVA que da lugar a un error por cada 10.000 10 6 , esta corrección se realiza gracias a un complejo de enzimas que detecta el nucleótido mal emparejado, lo elimina y regenera la secuencia del siguiente modo: 1) Se corta un trozo comprendido entre dos GATC contiguas que contengan el error. Detecta la cadena errónea de la patrón porque las secuencias GATC no tienen las bases metiladas hasta que pasa un cierto tiempo. 2) Actúa una ENDONUCLEASA que corta la cadena en el lugar exacto del nucleótido mal emparejado 3) La ADN polimerasa regenera la secuencia correcta y rellenan el hueco tomando como molde el ADN parental. Se elimina el trozo erróneo y la ADN polimerasa fabrica la secuencia correcta; después actúa una ligasa empalmando la cadena.

1.1.4. y 1.1.5. Expresión de la información genética (flujo de la información genética): transcripción, maduración y traducción. Recuerda que los genes de los procariotas son unidades continuas, mientras que los de los eucariotas están fragmentados ( exones e intrones); solo un 10% del genoma se transcribe, el resto es “chatarra genética”. TRANSCRIPCIÓN EN EUCARIOTAS Aunque es un proceso continuo se suelen destacar una serie de fase para hacer más comprensible este proceso. INICIACIÓN: El “promotor”, formado por un secuencia rica en T y A se encuentra localizado unos 30 nucleótidos “curso arriba” del comienzo del gen; esta secuencia TATATA lo consideran algunos autores como una especie de caja reconocible por el ARN polimerasa II de manera que la “TATA box” indica al enzima que la transcripción comienza 30 nucleótidos más abajo en la dirección 5’. ELONGACIÓN El ARN polimerasa se acopla a una de las cadenas de ADN y desarrolla una vuelta de hélice, así queda al descubierto la hebra patrón. El enzima se desplaza por la hebra en sentido 3’-5’ mientras que la cadena de ARNm se va formando en sentido 5’-3’ antiparalela, conforme se adicionan ribonucleótidos. A medida que el enzima se desplaza, el ADN recupera su posición original en la doble hélice. Cuando se han transcrito 30 bases del gen, al ARNm se le añade en 5’ una “caperuza” compuesta por un resto de guanosina metilada unida a un grupo trifosfato, esto le sirve para que los ribosomas “sepan” el lugar de inicio de la traducción. La velocidad es de unos 30 nucleótidos por segundo: se transcriben tanto los exones como los intrones.

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TERMINACIÓN: El proceso finaliza cuando el ARN polimerasa II transcribe la secuencia TTATTT ( el el ARNm será AAU AAA) . Inmediatamente después actúa el poli-A polimerasa que adiciona en el extremo 3’ del ARNm una cola de poliA (150-200 ribonucleótidos de A), que intervienen en la maduración y en el transporte del ARNm. Este ARNm se denomina “primario”. MADURACIÓN: “SPLICING” Se eliminan los intrones que se enrollan y no codifican; posteriormente los exones se unen entre sí. Esto se debe a la acción de la Ribonucleoproteina pequeño-nucleolar “RNPpn” contiene pequeñas moléculas de ARN-U y que es capaz de realizar los cortes en el ARNm; el empalme de los trozos resultantes se hace mediante enzimas ligasas específicos.

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ELIMINACIÓN DE INTRONES “SPLICING”

TRADUCCIÓN DEL CÓDIGO GENÉTICO : BIOSÍNTESIS DE PROTEÍNAS

A través de los ARNm se llevan mensajes a los ribosomas, donde tienen lugar la traducción de la información escrita en el lenguaje de los ácidos nucleicos combinación de las 4 letras ACTG que representan las correspondientes bases nitrogenadas. Los ribosomas leen la secuencia de bases de los ARNm y los traducen en secuencias de aminoácidos de las proteínas.

Tres bases del ARNm constituyen un triplete o CODÓN que representan palabras de tres letras en el idioma de los ácidos nucleicos, cada triplete hace referencia a un aminoácido. La correspondencia entre tripletes y aminoácidos constituye el código o clave genética, que viene a ser una especie de diccionario molecular que permite traducir el idioma de los genes al de las proteínas. ,

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Papel de los ARNt en la biosíntesis La descodificación requiere que la secuencia de bases del ARNm determine la secuencia de aminoácidos de la proteína. Los encargados de mantener esa correspondencia entre aminoácidos y ARNm son los ARNt , ya que estos se unen a los aminoácidos y a los codones de ARNm mediante los anticodones (tres nucleótidos del ARNt complementarios del codón). En una primera fase los ARNt se cargan con sus respectivos aminoácidos gracias a la R-aminoacil sintetasa. En una segunda fase cada ARNt “cargado” se une mediante su anticodon al codón del ARNm. Para que esto ocurra es imprescindible el concurso del ribosoma que interviene como adaptador de los ARN. Existen codones sinónimos que codifican el mismo aminoácido y también existen tripletes sin sentido que indican el final de la traducción.

(1) INICIACIÓN DE LA SÍNTESIS PROTÉICA Hacen falta dos señales de iniciación para que comience la síntesis de proteínas: el triplete iniciador AUG que codifica para la metionina y la “caperuza” de metil guanosina del ARNm; de tal manera que la traducción comienza por el triplete AUG más próximo a la caperuza.

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Posteriormente la subunidad menor del ribosoma se une con el ARNm en la zona p r ó x i m a a l a c a p e r u za ( e xt r e m o 5 ’ ) FORMANDO EL COMPLEJO DE INICIACIÓN. Esta subunidad aporta el ARNt iniciador que está cargado con

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metionina. Todas las proteínas recien sintetizadas poseen metionina en su extremo; posteriormente puede perder este aminoácido. Todo esto necesita la presencia de un factor de iniciación FI y la energía dada por la hidrólisis del GTP.

Al final de la etapa de iniciación se liberan los factores FI y dejan paso a la subunidad mayor del ribosoma, esta se acopla al complejo de iniciación para formar un ribosoma completo dotado de dos hendiduras o sitios de fijación; el sitio P, que queda ocupado por el ARNt Met y el sitio A que está libre para recibir a un segundo ARNt cargado con su correspondiente aminoácido. (2) ELONGACIÓN DE LA CADENA POLIPEPTÍDICA Se podría definir como la unión sucesiva de aminoácidos que se añaden a la cadena polipeptídica en el seno de los ribosomas. Se hace en ciclos de tres fases: A) El sitio P está ocupado inicialmente por el ARNt Met ; en el sitio A que estaba vacío se introduce un ARNt cuyo anticodon es complementario de la siguiente tripleta; interviene el factor de elongación FE-1, la energía para el proceso se obtiene de la hidrólisis del GTP. B) La metionina unida mediante su grupo carboxilo COOH al ARNt , rompe su enlace y se vuelve a asociar mediante un enlace peptídico con el NH2 del segundo aminoácido. Este paso está catalizado por la peptidil – transferasa, que está asentada en el ribosoma, De esta manera se forma un dipéptido. C) Interviene un segundo factor de elongación FE-2 que, utilizando la energía suministrada por el GTP, obliga a los ribosomas a desplazarse exactamente tres nucleótidos a lo largo del ARNm (sentido 5’ – 3’). Esto obliga a la expulsión del ARNt Met del sitio P. De la misma manera el complejo peptidil ARNt ARNm va del sitio A al P. Así pués el sitio A está vacante y dispuesto a recibir otro ARNt. –

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(3) TERMINACIÓN DE LA SÍNTESIS PROTÉICA. La síntesis de la cadena polipeptídica se detiene cuando, en el momento de producirse la última traslocación, aparece en el sitio A, uno de los tres codones de terminación (UAA, UAG, UGA). En este momento un factor proteico de terminación RF se une al codón de terminación e impide que algún ARNr- aminoacil se aloje en el sitio A, por lo que el peptidil transferasa se ve obligado a catalizar la transferencia de la cadena polipeptídica a una molécula de agua.

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1.2. Alteraciones de la información genética. 1.2.1. Concepto de mutación. 1.2.2. Causas de las mutaciones. 1.2.3. Consecuencias de las mutaciones. 1.2.3.1. Consecuencias evolutivas.

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1.2.3.2. Efectos perjudiciales 1.2.1. Una de las características propias del material genético es la extraordinaria fidelidad con la que se efectúan las copias durante los fenómenos de mitosis o meiosis; sin embargo en ocasiones pueden sufrir cambios que además se pueden transmitir a la descendencia. Estos cambios son denominados MUTACIONES. Algunas de estas mutaciones traducidas a proteínas pueden perjudicar al organismo anómalo, incluso puede causar su muerte; sin embargo en ocasiones puede mejorar sus expectativas vitales, manteniéndose(a partir de ese momento) en el “gen-pool” de la población. A veces las mutaciones ni son beneficiosas ni son perjudiciales, al menos a simple vista.

1.2.2. CAUSAS DE LAS MUTACIONES 1) Por errores de lectura durante la replicación del ADN. Los llamados errores de lectura pueden aparecer espontáneamente durante la replicación del ADN y deberse a dos causas: a) A cambios tautoméricos: Cada base nitrogenada puede presentarse en dos formas diferentes llamadas tautómeros (formas tautoméricas), una normal y otra distinta. Ambas formas están equilibrio, y espontáneamente se pasa de una a la otra, lo que se denomina cambio tautomérico. Si esto sucede durante la replicación implica mutaciones, ya que cambia la base complementaria en la nueva hebra de ADN. Por ejemplo, la forma normal de la G se complementa con la C, mientras que la forma tautomérica (rara) de la G lo hace con la T. b) A cambios de fase: Los cambios de fase son deslizamientos de la hebra que se está formando sobre la hebra molde, de forma que quedan bucles al volverse a emparejar. El crecimiento sigue y la diferencia queda fijada, originándose así la mutación. 2) Por lesiones fortuitas. Son alteraciones espontáneas de la estructura de uno o varios nucleótidos, que aparecen de forma natural. Las más frecuentes son: a) Despurinización: Consiste en la pérdida de purinas (A, G) por rotura del enlace entre éstas y las desoxirribosas. b) Desaminación: Consiste en la pérdida de grupos amino en las bases nitrogenadas, que entonces se emparejan con una distinta a la normal. c) Dímeros de timina: Consiste en un enlace entre dos timinas contiguas, generalmente provocados por la radiación UV solar.

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3) Por transposiciones de ciertos segmentos del gen. Son cambios de lugar espontáneos de determinados segmentos de ADN, los llamados elementos genéticos transponibles. Éstos pueden ser menores que un gen, un gen, o un grupo de genes (los denominados transposones). Las transposiciones pueden producir mutaciones génicas si el elemento genético transpuesto se sitúa dentro de un gen, o mutaciones cromosómicas si pasa a un lugar donde no hay un gen, ya sea del mismo cromosoma o incluso a otro cromosoma. Desde otro punto de vista podría considerarse que las mutaciones pueden ser causadas de forma espontánea (mutaciones naturales) o ser inducidas de manera artificial (mutaciones inducidas) mediante radiaciones y determinadas sustancias químicas a las que llamamos agentes mutágenos. Así pues, y desde este punto de vista, las causas de las mutaciones pueden ser: 1) Las radiaciones, que, según sus efectos, pueden ser: a) No ionizantes, como los rayos ultravioleta (UV) que son muy absorbidos por el ADN y favorecen laa formación de enlaces covalentes entre pririmidinas contiguas (dímeros de timin, por ejemplo) y la aparición de formas tautómeras que originan mutaciones génicas. b) Ionizanates, como los rayos X y los rayos gamma, que son mucho más energéticos que los UV; pueden originar formass tautómeras, romper los anillos de las bases nitrogenadas o los enlaces fosfodiéster con la correspondiente rotura del ADN y, por tanto, de los cromosoms. 2) Determinadas sustancias químicas que reaccionan con el ADN y que pueden provocar las alteraciones siguientes: a) Modificación de bases nitrogenadas. Así, el HNO2 las desamina, la hidroxilamina les adiciona grupos hidroxilo, el gas mostaza añade grupos metilo, etilo, ... b) Sustitución de una base por otra análoga. Esto provoca emparejamientos entre bases distintas de las complementarias. c) Intercalación de moléculas. Se trata de moléculas parecidas a un par de bases enlazadas, capaces de alojarse entre los pares de bases del ADN. Cuando se produce la duplicación pueden surgir inserciones o deleciones de un par de bases con el correspondiente desplazamiento en la pauta de lectura.

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TIPOS DE MUTACIONES: Según las células afectadas pueden ser: Germinales y Somáticas. Resulta evidente que las mutaciones en células somáticas solo producen alteraciones puntuales que no se transmiten a la descendencia. Si la mutación afectan a los gametos se pueden transmitir a la descendencia y sobre ellas actuará la selección natural. Según la extensión del material genético afectado pueden ser: GÉNICAS: Provocan cambios en la secuencia de nucleótidos de un gen. CROMOSÓMICAS: Afectan a la disposición de los genes de un cromosoma, peno no a la secuencia de nucleótidos. GENÓMICAS: Son aquellas que alteran, aumentando o disminuyendo el número cromosómico de la especie. Las causas de estas mutaciones ya las comenté en los apuntes de bioquímica (repásalo). MUTACIONES GÉNICAS: Se denominan mutaciones puntuales ya que afectan a un solo gen; pueden ocurrir por sustitución de bases y también por cambios en las pautas de lectura: TRANSICIONES: Se sustituye una púrica por otra púrica o una pirimidínica por otra pirimidínica. TRANSVERSIONES: Se cambia una púrica por otra pirimidínica o al revés; el caso es que solo afecta a uno de los nucleótidos y solo un triplete de bases. Puesto que el código genético esta degenerado (varios tripletes codifican para el mismo aminoácido), puede ocurrir que esa mutación sea silenciosa y no afecte al fenotipo del indivíduo. Si la mutación afecta a la tripleta final, puede ocurrir que la proteína sea más larga o más corta de lo normal. INSERCIONES Y DELECCIONES. Consiste en la pérdida o adición de algún nucleótido en la molécula de ADN. A partir del punto de inserción o delección cambian todas las tripletas. Al traducirse en proteína puede que sea totalmente distinta a la original.

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MUTACIONES GENÓMICAS: Son variaciones en el número normal de cromosomas de una especie. Ocurren por una incorrecta segregación de cromosomas durante la meiosis. Dos grades grupos EUPLOIDIAS Y ANEUPLOIDIAS. EUPLOIDIAS: Alteraciones del número normal de dotaciones cromosómicas. Existen dos tipos: Monoploidias: Solo existe un cromosomas de cada par (solo se ha observado en algunas especies vegetales; muy raro) Poliploidías: Tienen más de un juego completo de cromosomas, pudiendo ser triploides (3n), tetraploides (4n) o en general poliploides. Se observan en vegetales que tienen generalmente mayor tamaño que las naturales. El trigo que se cultiva hoy día es hexaploide. ANEUPLOIDIAS: Trisomías. Los portadores poseen un cromosoma de más (2n+1) si se da en autosomas. La más estudiada es la trisomía del par 21 (mongolismo). El

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síndrome de Edwards (trisomía del 18); el síndrome de Patau (trisomía del 13). Son poco frecuentes. Si se da en cromosomas sexuales las trisomías son más frecuentes: -

Síndrome de Klinefelter (trisomía XXY). Hombres estériles, testículos poco desarrollados y con tendencia a rasgos femeninos.

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Síndrome de triple X (trisomía XXX). Mujeres de aspecto normal, aunque en algún caso se podido describir algún retraso mental.

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Cariotipo XYY (trisomía XYY). Hombres normales, más altos que la media con tendencia a padecer acné intenso. En algún caso se ha descrito una vinculación con actitudes violentas.

Monosomías: Los individuos carecen de un cromosoma de una pareja de homólogos. Su dotación cromosómica es (2n-1). La carencia de un autosoma es letal. Sí puede faltar un cromosoma sexual (Síndrome de Turner XO). Mujeres con escaso desarrollo de los caracteres sexuales primarios y secundarios; son estériles. MUTACIONES CROMOSÓMICAS: Son mutaciones que afectan a la estructura de los cromosomas; al orden de los genes, a su número, o un gen o a grupos de genes.

Las traslocaciones e inversiones afectan poco al portador ya que no varía el número de genes. Pueden provocar alteraciones cuando un gen se separa de las regiones que controlan su expresión (zona del operador, promotor o zonas reguladores en la síntesis protéica). Las delecciones y duplicaciones, en cambio, aunque afecten solo a un cromosoma de los homólogos pueden tener

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consecuencias graves. No basta con poseer todos los genes propios de la especie, sino que han de estar en el número adecuado, para que existan desequilibrios en su expresión.

1.2.3. Consecuencias de las mutaciones. 1.2.3.1. Consecuencias evolutivas. 1.2.3.2. Efectos perjudiciales. El concepto de mutación provocó una puntualización de la teoría de la Selección Natural Darwinista. El redescubrimiento de las leyes de Mendel y la constatación de que las mutaciones son la causa de la variabilidad genética, llevó a elaborar la teoría del neodarwinismo o teoría sintética de la evolución biológica, Se denominó así gracias a que integra en una sola ley la genética, la paleontología y la sistemática. Sus aspectos esenciales se deben a las aportaciones de los siguientes autores: Theodosius Dobzhansky que detalla en términos genéticos el proceso evolutivo. Georges G. Simpson, paleontólogo que interpreta que las series filogenéticas fósiles es el resultado de pequeños cambios a lo largo del tiempo; propone al igual que Darwin que la especiación se consigue desde un antecesor común mediante pequeños cambios acumulados. Ermst Mayr, introdujo el concepto de que la unidad evolutiva no es la especie sino la población. Por lo tanto en el neodarwinismo: Las mutaciones aportan la variabilidad genética sobre la que luego actúa la selección natural en el proceso evolutivo. Algunas de estas mutaciones producen variaciones individuales que permiten a su poseedor adaptarse a las condiciones ambientales y tener mayores posibilidades de supervivencia, transmitiendo sus genes a la descendencia. Es posible que las mutaciones impliquen una peor adaptación al medio ambiente y sus portadores irán desapareciendo de la población. La evolución se produce de una manera gradual como consecuencia de pequeños cambios que van surgiendo en una población, con lo que el proceso para que aparezca una nueva especie es muy largo. Alternativas al neodarwinismo: Teoría neutralista de MOTOO KIMURA: Asegura que casi todas las mutaciones son neutrales y su permanencia o no en la población es una cuestión de azar; así pues existen periodos en los que se observa una quietud en la frecuencia de mutaciones y otros periodos donde son más evidentes. Se han construido árboles filogenéticos observando la secuencia de genes en citocromos, comprobándose la existencia de antepasados comunes.

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Teoría del equilibrio puntuado: Como no se han encontrado fósiles intermedios entre especies conocidas, se desarrolló el modelo del equilibrio intermitente. Esta teoría asegura que existen grandes periodos de estasis en los que no habido cambios apreciables, seguidos de periodos cortos donde aparecen especiaciones. Esto explicaría la observación de fósiles vivientes muy abundantes en una época y desaparecidos en otra. Por lo tanto postula que la evolución no puede ser gradual. Gradualismo: Asegura que el proceso es gradual (como el punto de vista Darwinista), explicando que el hecho de no encontrar fósiles intermedios es debido a que los organismos se descomponen cuando mueren y sus restos no han fosilizado. A veces se encuentran fósiles completos que avalan esta teoría.

Árbol filogenético construido con los cambios en la secuencia de aminoácidos del citocromo C en diferentes especies.

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Teoría del gen “egoísta”: Imagina a los genes como las únicas unidades de supervivencia que usa a los organismos como máquinas automáticas para conseguir su perpetuación. El determinismo y mecanicismo de esta teoría repugna a los neutralistas, puntualistas y darwinistas. La competencia real se da en los genes que son la unidad básica de la evolución; esta teoría se apoya en el darwinismo conservador ya que propone la supervivencia de los más aptos y la evolución de los mejores adaptados. Comportamientos sociales en mamíferos complejos como el altruismo, el instinto maternal, comportamientos heroicos etc. no son otra cosa que intentar perpetuar los genes en la población. Límites del neodarwinismo: los principales inconvenientes a esta teoría neodarwinista provienen de la lentitud en la que se dan estos fenómenos y sobre todo a la hora de explicar procesos como la macroevolución y especiación: La microevolución como cambios pequeños y graduales se puede explicar desde una perspectiva neodarwinista; sin embargo, la macroevolución (cambios que conciernen a grandes grupos taxonómicos como las Clases u Órdenes) no están suficientemente esclarecidos. Respecto a la especiación, los neodarwinistas proponen el mecanismo alopátrida; es decir, la separación geográfica de una población. Otros autores proponen una especiación simpatrida; es decir, la especiación gradual que ocurre cuando una especie pese a ocupar un mismo territorio geográfico se diversifica en dos subpoblaciones debido a unos mecanismos que impiden el cruce como son: Aislamiento ecológico, aislamiento estacional, aislamiento etológico, aislamiento mecánico, aislamiento genético etc. 1.2.3.2 Efectos perjudiciales : MUTACIÓN Y CÁNCER Para que una célula se transforme en tumoral y posteriormente en cancerígena es necesaria una acumulación de mutaciones en los genes implicados en los procesos de división y proliferación celular. Mientras las células se dividan y se mantengan unidas la situación se puede controlar, solo aparecerá una tumoración por proliferación celular; sien embargo, cuando algunas células se liberan de ese tumor (y a través del sistema circulatorio sanguíneo o linfático llegan a otros tejidos y los “convence” para que hagan otro tumor), hacen una metástasis y l se denominan cancerígenas. Existen genes que están implicados en estos procesos: Protoncogenes. Generalmente se encuentran reprimidos y su expresión podría provocar la aparición de una proliferación celular. Genes supresores de tumores. Son de dos tipos, los que controlan negativamente la proliferación celular y los que están implicados en los procesos de diferenciación celular. Son los denominados antioncogenes; generalmente se encuentran reprimidos. Genes reparadores del ADN. Tienen como misión impedir la acumulación de mutaciones en el ADN, generalmente están activados.

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Cuando algunos de los protooncogenes muta puede transformarse en un oncogén capaz de originar un proceso cancerígeno; si los supresores o reparadores del ADN mutan no se podría controlar la proliferación celular. Los primeros oncogenes fueron descubiertos en virus capaces de infectar células de mamíferos y transformarlas en células cancerosas. Ahora se conocen más de cien de estos virus. Un protooncogen puede transformarse en un oncogen mediante una mutación puntual (se descubrió por primera vez en los tumores de vejiga urinaria). Se pudo comprobar que la mutación solo cambiaba el aminoácido valina por glicina y así comenzaba el proceso tumoral. También un protooncogen puede convertirse en oncogen cuando se asocian a nuevas regiones reguladoras por rotura de cromosomas o transposiciones, o cuando se duplican, dando como resultado la sobreexpresión del gen y la aparición del tumor. Algunos retrovirus, papovirus (con ADN) y virus del herpes pueden provocar tumores. Este aspecto ha sido comprobado en animales de granja, así que es más que probable su incidencia en la especie humana. Visita esta página http://www2.uah.es/biomodel/citogene/horwitz/mshcance.htm

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2. GENÉTICA MENDELIANA 2.1. Conceptos básicos de herencia biológica. 2.1.1. Genotipo y fenotipo. 2.2. Aportaciones de Mendel al estudio de la herencia Las leyes de Mendel. 2.2.1. Las leyes de Mendel 2.2.2. Cruzamiento prueba y retrocruzamiento. 2.2.3. Ejemplos de herencia mendeliana en animales y plantas. 2.3. Teoría cromosómica de la herencia. 2.3.1. Los genes y los cromosomas. 2.3.2. La meiosis y su relación con las leyes de Mendel. 2.3.3. Determinismo del sexo y herencia ligada al sexo. 2.1 y 2.1.1 Carácter hereditario: Cualquier característica morfológica, estructural o fisiológica presente en un ser vivo y que pueda trasmitirse a la descendencia. Gen: Es la unidad estructural y funcional de la transmisión genética. Es un mínimo fragmento de ADN que tiene capacidad e información suficiente para sintetizar una proteína. Genotipo: Conjunto de genes que posee un individuo. Fenotipo: Características que muestra un individuo gracias a la expresión de su genotipo en un determinado ambiente (nutrientes, hormonas, características externas etc.) Alelos: Distintas formas alternativas que presenta un gen. Homozigótico: Individuos que poseen los mismos alelos para el mismo carácter. Heterozigóticos: Individuos que poseen alelos distintos para el mismo carácter. Alelo dominante: La presencia de este alelo impide la expresión de otro para el mismo carácter. Alelo recesivo: Gen que sólo se manifiesta en homozigosis. Alelos codominantes: Se manifiestan los dos alelos ya que tienen idéntica capacidad de expresarse. Los alelos codominantes cuando forman un híbrido manifiestan fenotipos distintos a los que expresan los homozigóticos dominantes o recesivos. Locus: Lugar físico donde se encuentran los genes en el cromosoma.

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2.2. Las leyes de Mendel. 2.2.1. Las leyes de Mendel 2.2.2. Cruzamiento prueba y retrocruzamiento. 2.2.3. Ejemplos de herencia mendeliana en animales y plantas

PRIMERA LEY DE MENDEL: LEY DE LA UNIFORMIDAD DE LOS HIBRIDOS DE LA PRIMERA GENERACIÓN FILIAL (F1) Cuando se cruzan dos razas puras una dominante y otra recesiva el resultado siempre es uniforme (el 100% de los hijos de la F1 es idéntico). Los híbridos manifiestan el carácter del alelo dominante.

SEGUNDA LEY DE MENDEL: SEGREGACIÓN DE ANTAGÓNICOS EN LA SEGUNDA GENERACIÓN FILIAL

CARCATERES

Cuando se cruzan los individuos aparecidos en la primera generación filial se obtienen una descendencia no uniforme, debido a la segregación o separación de los alelos implicados al formarse los gametos. En esta F2 aparecerá, genotipos y fenotipos de la generación parental que habían desaparecido en la F1.

TERCERA LEY DE MENDEL: LEY DE LA INDEPENDENCIA DE LOS FACTORES HEREDITARIOS. En la transmisión de más de un carácter se observa que cada par de alelos se transmite de forma independiente, obteniéndose combinaciones que no están presentes en los genotipos parentales. Caso de las plantas de guisantes amarillo liso x verde rugoso; la F1 es híbrida e idéntica ( 1ª ley de Mendel); cuando se cruzan dos híbridos de la F1 se obtendrá:

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2.2.2. Cruzamiento de prueba o retrocruzamiento: En el caso de los genes que manifiestan herencia dominante, no existe ninguna diferencia aparente entre los individuos heterocigóticos (Aa) y los homocigóticos (AA), pues ambos individuos presentarían un fenotipo amarillo. La prueba del retrocruzamiento, o simplemente cruzamiento prueba, sirve para diferenciar el individuo homo del heterocigótico. Consiste en cruzar el fenotipo dominante con la variedad homocigota recesiva (aa). Si es homocigótico, toda la descendencia será igual, en este caso se cumple la primera Ley de Mendel. Si es heterocigótico, en la descendencia volverá a aparecer el carácter recesivo en una proporción del 50%.

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MENDELISMO COMPLEJO A veces los resultados esperados en un cruce parece que no se ajustan a las leyes de Mendel; realmente esto no es así, lo que ocurre es que el efecto génico de las relaciones entre los distintos genes alteran aparentemente los resultados. CODOMINANCIA Y HERENCIA INTERMEDIA: En la codominancia los heterozigóticos manifiestan un fenotipo correspondiente tanto al alelo A como al a (reses blancas y negras de padre blanco y madre negra). En la herencia intermedia el heterozigótico es intermedio al de los homozigóticos ( flores rosas cuyos padres son blanco y rojo). INTERACCIÓN GENICA: EPISTASIA: Un gen epistático enmascara a otros no alélicos (hipostático) de tal manera que las proporciones 9:3:3:1 no se percibe. Existen epistasias dominantes, recesivas, doble dominante etc.

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GENES LETALES: Un gen letal dificulta el desarrollo de un individuo hasta el punto que muere antes de que alcance la madurez. Puesto que no nacen, las frecuencias alélicas parecen distorsionar las leyes de Mendel. ALELISMO MULTIPLE: Es posible encontrar organismos en los que no solo hay dos alternativas para un gen, sino que existen varios genes que codifican para el mismo carácter observándose una auténtica serie alélica. (Grupos sanguíneos ABO). HERENCIA CUANTITATIVA, CONTINUA O POLIGÉNICA: Generalmente los organismos que se usan en experiencia genéticas presentan caracteres claramente diferenciados y por lo tanto se pueden cuantificar sin problemas. Sin embargo en la naturaleza podemos encontrar fenotipos que varían de forma continua y dan una gama enorme de fenotipos que se diferencian progresivamente. Este es el caso de las plantas de trigo de semilla roja y blanca, entre cuyos extremos se pueden encontrar numerosos fenotipos distintos. Ejemplos son la estatura y color de la piel en la especie humana.

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Para comprender este fenómeno hay que imaginar que estos casos la herencia no está determinada por dos alelos sino que están implicados muchos alelos, cada uno de los cuales aportan su efecto acumulativo. La variación observada tiene que ser continua y la distribución de los fenotipos se ajusta a una curva normal.

2.3 TEORÍA CROMOSOMICA DE LA HERENCIA MENDELIANA. Ni G. Mendel ni los redescubridores de sus leyes conocían los mecanismos exactos citológicos mediante los cuales se heredaban los caracteres. A finales del siglo XIX August Weisman comprobó que el número de unidades hereditarias en los gametos se reducía a la mitad y que en la fecundación se recomponía el número de unidades. Más tarde Sutton y Bovery supusieron que la meiosis era la base para explicar las leyes de Mendel. Ya en 1905

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Thomas Morgan comprobó experimentalmente la hipótesis y elaboró la teoría cromosómica de la herencia mendeliana : Los factores que determinan los caracteres hereditarios (genes) se localizan en los cromosomas. Cada gen ocupa un lugar determinado en un cromosoma (locus). Los genes se encuentran situados a lo largo de los cromosomas. Los alelos se encuentran en los loci de los cromosomas homólogos, por lo que existen dos alelos para cada carácter; uno paterno y otro materno.

2.3.2. Relación del proceso meiótico con las leyes de Mendel Las células y los organismos que se han reproducido por mitosis tiene la misma información genética por lo tanto sus posibilidades de adaptarse a posible cambios en su medio ambiente están muy limitadas. Los organismos que usan la meiosis a la hora de fabricar sus gametos garantizan una extraordinaria variabilidad en los zigotos formados, de esta manera los nuevos individuos podrán responder mejor a las alteraciones medioambientales. Siempre existirán organismos que podrán adaptarse a las exigencias del entorno y por lo tanto perdurarán en el tiempo. La variabilidad genética generada en la reproducción sexual se debe a: Las posibilidades de reparto en la segregación de los cromosomas parentales en la primera división meiótica. (Distribución independiente de los cromosomas homólogos) La recombinación y el intercambio de información en la profase I. En organismos unicelulares (protozoos ciliados) se ha observado que se reproducen asexualemente cuando las condiciones ambientales son favorables. Sin embargo puede haber intercambio de núcleos gaméticos cuando las condiciones son adversas, aumentando así las probabilidades de supervivencia. En este intercambio de núcleos no aumenta el número de células presentes; la fusión de las células es temporal. En los organismos complejos las células somáticas se reproducen por mitosis y las sexuales que dan lugar a los gametos se reproducen mediante meiosis. Elproceso de formación de los gametos se denomina gametogénesis: espermiogénesis y ovogénesis. LIGAMIENTO Y RECOMBINACIÓN

Si Mendel hubiese elegido otros caracteres que los que eligió posiblemente no hubiese llegado a ninguna conclusión. O tal vez eligió los adecuado después de desechar aquellos con los que no podía deducir nada. Los genes que

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estudió estaban suficientemente separados en los cromosomas para que se pudiese dar una segregación independiente; sin embargo si los loci están muy juntos podría ocurrir que se transmitiesen juntos, entonces se dicen que esos genes están ligados. Estos genes se transmiten juntos a la descendencia sin que se produzca una segregación durante la gametogénesis y por lo tanto las frecuencias génicas esperadas no eran las obtenidas.

2.3.3. Determinismo del sexo y herencia ligada al sexo. DETERMINACIÓN GENÉTICA DEL SEXO Transmisión del sexo en animales: DETERMINACIÓN CROMOSÓMICA Los primeros experimentos con insectos demostraron que existía una diferencia observable en los cromosomas de machos y hembras. El macho y la hembra presentan heterocromosomas o cromosomas sexuales que llevan información para la determinación del sexo. El resto de los cromosomas se denominan autosomas. Existen varios sistemas de determinación: SISTEMA XX/XY. El sexo femenino presenta dos cromosomas iguales XX y el masculino solo tiene un cromosoma X y uno Y. Por lo tanto las hembras solo tiene gametos X ( sexo homogamético) y los machos pueden producir gametos X y gametos Y (sexo heterogamético). Este sistema es el tienen muchos insectos, moluscos, equinodermos, mamíferos incluidos los humanos. SISTEMA ZZ/ZW. En este caso el macho es el homogamético con dos cromosomas Z, el heterogamético es de la hembra que tiene uno Z y otro W. Caso típico de los lepidópteros y reptiles tienen este sistema. SISTEMA XX/XO. El sexo heterogamético solo presenta un cromosoma X y no existe ningún otro cromosoma sexual. El sexo homogamético puede corresponder al macho o a la hembra dependiendo de los órdenes de insectos. Típico de los himenópteros.

DETERMINACIÓN POR RELACIÓN ENTRE CROMOSMA X y AUTOSOMAS En la famosa Drosophila melanogaster la proporción entre el número de cromosomas X y autosomas (independientemente del cromosoma Y) es lo que determina el sexo del individuo. En las hembras el cociente =1 , en los machos =0,5. DETERMINACIÓN POR HAPLO-DIPLOIDÍA En este caso los individuos haploides son machos y los diploides son hembras. La abejas reinas de las colmenas ponen huevos que si son fecundados producen hembras idénticas y si no lo son se producen machos partenogenéticos.

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DETERMINACIÓN GÉNICA En algunos insectos himenópteros existen varios alelos que determinan el sexo unos están en cromosomas sexuales y otros alelos están en autosomas; por lo tanto el hecho de ser macho o hembra está relacionado con genes más que con cromosomas. Transmisión del sexo en plantas: Casi todas las angiospermas son hermafroditas y no hay determinación cromosómica del sexo. Sin embargo, en plantas unisexuales o dióicas (sexos separados en distinto pie de planta) la determinación del sexo puede ser génica. En algunas briofitas se han encontrado detreminación de tipo XX/XY y XX/XO.

HERENCIA LIGADA AL SEXO Ligamiento con el cromosoma X: Todas las especies con determinismo XX/XY presentan unas hembras con doble dosis de genes cuyos loci se encuentran en el segmento diferencial de dicho cromosoma. Los machos solo pueden presentan una sola dosis de estos genes. Por lo tanto una hembra puede ser homozigótica o heterozigótica X DXD o XDXd mientras que el macho puede presentar el gen afectado o no presentarlo nunca hay heterozigosis XDy o XdY. Casos típicos son el daltonismo y la hemofilia en las que encontraremos hembras sanas, enfermas y transmisoras o portadoras (heterozigóticas); los machos pueden estar enfermos o normales. Ligamiento al cromosoma Y: Son poco frecuentes los fenotipos producidos por genes que solo afectan a machos y nunca a las hembras; sin embargo, se han descrito casos de ictiosis y de hipertricosis en las orejas que están relacionados con genes asociados al cromosoma Y que nunca padecen las hembras.

HERENCIA INFLUIDA POR EL SEXO En ocasiones algún rasgo autosómico está influido por el sexo, ejemplo clásico es la calvicie. Las mujeres heterozigóticas no son calvas, en ellas el alelo para la calvicie es recesivo. Los varones heterozigóticos son calvos porque en ellos el alelo para la calvicie es dominante. Esto es debido a las hormonas sexuales que son distintas en ambos casos.