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ORIGINALES

Brote epidémico de neumonía comunitaria por Legionella pneumophila en Barcelona: «el brote de la Barceloneta». Efecto del diagnóstico y tratamiento precoz C. Jericó Alba, X. Nogués Solán, M. J. Santos Martíneza, M. Félez Flora, J. M. Garcés Jarque, M. Mariñosa Marré y X. Sanz Salvador Servicios de Medicina Interna y a Neumología. Hospital del Mar. Barcelona.

Objetivo. Estudio descriptivo clínico y microbiológico del brote de legionelosis comunitaria registrado en el barrio de la Barceloneta de Barcelona en noviembre de 2000. Pacientes y métodos. Revisión retrospectiva de las características epidemiológicas y clínicas, así como de la evolución de los casos de neumonía por Legionella pneumophila asociados al brote atendidos en el Hospital del Mar. Resultados. Los 48 casos, todos ellos confirmados, representan el 89% de los declarados. El 75% de los pacientes presentaba patología de base, el 54% tenía algún criterio de gravedad y la mortalidad fue del 4%. En el 81% de los casos de detección del antígeno de Legionella pneumophila en orina fue el método diagnóstico. Conclusiones. La detección de antigenuria de Legionella pneumophila proporciona un diagnóstico precoz de legionelosis, particularmente en brotes epidémicos, hecho que facilita la rápida instauración del tratamiento adecuado y contribuye a la reducción de la mortalidad, incluso en pacientes de elevado riesgo.

PALABRAS CLAVE: legionelosis, neumonía comunitaria, antígeno urinario. Jericó Alba C, Nogués Solán X, Santos Martínez MJ, Félez Flor M, Garcés Jarque JM, Mariñosa Marré M, Sanz Salvador X. Brote epidémico de neumonía comunitaria por Legionella pneumophila en Barcelona: «el brote de la Barceloneta». Efecto del diagnóstico y tratamiento precoz. Rev Clin Esp 2004;204(2):70-4.

Introducción En 1977, Joseph McDade 1 identificó el agente etiológico de la epidemia de neumonía acaecida durante una convención de la legión americana en un hotel de Filadelfia (EE.UU.) 2. Por este motivo, el cocobacilo Gram negativo identificado se denominó Legionella y el cuadro clínico «enfermedad de los legionarios». El citado microorganismo coincidía con las

Correspondencia: C. Jericó Alba. Servicio de Medicina Interna. Hospital del Mar. Paseo Marítimo, 25-29. 08003 Barcelona. Correo electrónico: [email protected] Aceptado para su publicación el 9 de enero de 2003.

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Legionella pneumophila pneumonia community epidemic outbreak in Barcelona: «The Barceloneta outbreak». Effect on the early diagnosis and treatment Objective. Clinical and microbiological descriptive analysis of the outbreak of community legionnaire’s disease recorded in the Barcelona’s Barcelonesa neighborhood in November 2000. Patients and methods. Retrospective review of the epidemiological and clinical manifestations, as well as the evolution of the cases of Legionella pneumophila pneumonia associated with the outbreak and cared of in the Hospital del Mar. Results. The 48 patients evaluated, all of them with confirmed diagnoses, represent 89% of the cases communicated. Seventy-five percent of patients showed some underlying disease, 54% had some criterion for severity, and mortality was 4%. In 81% of cases the detection of the antigen of Legionella pneumophila in urine was the diagnostic method. Conclusions. The detection in urine of the Legionella pneumophila antigen makes possible the early diagnosis of legionnaire’s disease, particularly in epidemic outbreaks, which that facilitates the fast establishment of the adequeate treatment and contributes to the reduction in mortality even in patients of high risk. KEY WORDS: legionnaire’s disease, community pneumonia, urinary antigen.

cepas aisladas, aunque no identificadas, durante brotes infecciosos previos. La clínica presentada durante dichos brotes fue variable, así se observaron cuadros pseudogripales paucisintomáticos (fiebre de Pontiac) y episodios neumónicos. Aunque se conocen ya 41 especies y 63 serogrupos de la familia Legionellaceae, el 90% de los casos de legionelosis son causados por la especie pneumophila, particularmente por el serogrupo 1, que se aisla en más del 80% de los episodios 3. La incidencia en adultos de neumonía por Legionella pneumophila adquirida en la comunidad varía entre el 2% y el 9% de los casos y aumenta con la gravedad del cuadro neumónico. Así, en diversos estudios prospectivos de neumonías que requieren ingreso hospitalario, la Legionella pneumophila constituye, tras el neumococo, la segunda causa de neumonía bacteriana con germen identificado 4-5.

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JERICÓ ALBA C, ET AL. BROTE EPIDÉMICO DE NEUMONÍA COMUNITARIA POR LEGIONELLA PNEUMOPHILA EN BARCELONA: «EL BROTE DE LA BARCELONETA». EFECTO DEL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO PRECOZ

La enfermedad se adquiere mediante la inhalación de aerosoles que contienen Legionella pneumophila, ya que el hábitat natural de la bacteria es el agua. Las reservas artificiales de agua (torres de refrigeración, humidificadores, sistemas de aire acondicionado, etc.) se colonizan habitualmente por el microorganismo y son responsables de la mayoría de brotes epidémicos, ya que el estancamiento, las altas temperaturas y el drenaje inadecuado de estas instalaciones actúan como amplificadores para la proliferación del microorganismo 3. La neumonía por Legionella pneumophila asienta con más frecuencia sobre individuos mayores de 50 años, fumadores, alcohólicos o afectos de enfermedades crónicas y/o tratamientos que condicionan un estado debilitante o de inmunosupresión. Además de la clínica respiratoria son frecuentes la insuficiencia renal y las manifestaciones gastrointestinales y neurológicas. La condensación unilateral es el hallazgo radiológico más frecuente. La rápida progresión de los infiltrados observada hasta en un 80% de los casos condiciona un pronóstico desfavorable. Este porcentaje se ha visto reducido de forma significativa con el inicio precoz del tratamiento antibiótico 6. El diagnóstico definitivo se realiza mediante detección de antígeno en orina, evidencia de seroconversión o identificación del microorganismo en muestras respiratorias 3. A principios de noviembre de 2000 se notificaron a las autoridades sanitarias varios casos de neumonía comunitaria por Legionella pneumophila diagnosticados en el Hospital del Mar de Barcelona. Ello supuso el inicio del brote epidémico de 54 casos, posteriormente localizado en el barrio de la Barceloneta y que constituye uno de los brotes más extensos de legionelosis acaecidos en nuestro país. El presente trabajo describe los datos clínicos y epidemiológicos de esta serie de casos y revisa los cambios en el ámbito diagnóstico, terapéutico y pronóstico producidos durante estos 25 años de conocimiento de la enfermedad. Pacientes y métodos Se incluyeron los pacientes diagnosticados de neumonía comunitaria por Legionella pneumophila en el Hospital del Mar que estaban vinculados al brote de legionelosis registrado en el barrio de la Barceloneta (Barcelona) en noviembre de 2000, distrito para el que es centro sanitario de referencia. Todos los casos presentaban clínica y radiología compatible con neumonía y diagnóstico de legionelosis confirmado mediante cultivo, antígeno urinario o serología 7. De forma retrospectiva se revisaron en sus historias clínicas datos demográficos, factores predisponentes, síntomas y signos clínicos, determinaciones analíticas y radiografías realizadas. Como factores predisponentes se definieron la edad avanzada, el consumo habitual de tabaco y/o alcohol o la presencia de patología subyacente 3,8. Las neumonías se consideraron graves si cumplían al menos uno de los siguientes criterios: 1) Presencia de insuficiencia respiratoria (definida por PaO2 < 60 mmHg a aire ambiente). 2) Afectación de dos o más lóbulos en la radiografía de tórax o progresión radiológica del infiltrado a pesar del tratamiento antibiótico.

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3) Presencia de inestabilidad hemodinámica. A los pacientes se les aplicó la clasificación pronóstica definida por Fine et al 9 para valorar la necesidad de ingreso hospitalario entre neumonías ocurridas en la comunidad. El Laboratori de Referencia de Catalunya del Institut Municipal d’Asistencia Sanitaria procesó las muestras clínicas de los pacientes para la detección de Legionella. La determinación de antígeno de Legionella pneumophila en orina se realizó mediante enzimoinmunoanálisis (Bartels®, Trinity Biotech, Irlanda) sin concentración de orina. Para las determinaciones serológicas se procesaron los sueros mediante la técnica de ELISA (Wampole®). En algunos pacientes se obtuvieron muestras de esputo y/o secreciones bronquiales. Éstas se cultivaron en medio BCYE-α (Legionella Growth Medium, BCYE Oxoid, SA, Madrid), remitiéndose las muestras positivas al laboratorio de referencia de legionelosis (Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo, Majadahonda, Madrid). En este laboratorio de referencia se realizó la determinación de serogrupo y subtipo mediante panel internacional de anticuerpos monoclonales y genotipado mediante las técnicas AFLP (Amplified Fragment Lenght Polymorphism) y PFGE (Pulsed-field gel electrophoresis) 10-11. El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS versión 10.0 utilizándose la prueba de «t» de Student para la comparación de medias y la prueba Chi cuadrado para las comparaciones de frecuencias.

Resultados Entre el 4 y el 21 de noviembre de 2000 se diagnosticaron en el Hospital del Mar 48 casos confirmados de neumonía comunitaria por Legionella pneumophila. La edad media fue de 67,8 ± 14,3 años (intervalo: 38-93). La incidencia por sexos fue de 31 varones (64,4%) y 17 mujeres (35,4%). El hábito tabáquico estaba presente en el 67,7% de los varones y en el 17,6% de las mujeres (p < 0,002). El consumo de alcohol superior a 30 g/día fue reconocido en el 25,8% de los varones y en el 11,7% de las mujeres (p < 0,05). Las patologías de base más prevalentes entre los casos se muestran en la tabla 1. Diez de los pacientes (20,8%) tenían dos o más patologías de base. Las tablas 2 y 3 recogen los datos más relevantes de la exploración física y de la analítica de los pacientes. En todos los casos la radiografía de tórax mostró un patrón alveolar, con progresión radiológica del infiltrado en el 18,7% y con afectación de más de un lóTABLA 1 Condiciones o enfermedades predisponentes

Tabaquismo Consumo alcohol > 30 g/día Diabetes EPOC Cardiopatía Neoplasia Insuficiencia renal crónica Infección por VIH No patología de base

Varones

Mujeres

Total

21 (67,7)* 8 (25,8) 11 (35,48) 11 (35,48) 3 (9,67) 5 (16,12) 1 (3,22) 2 (6,45) 8 (25,80)

3 (17,6) 2 (11,7) 8 (47,05) 2 (11,76) 6 (35,29) 0( 1 (5,88) 0( 4 (23,52)

24 (50) 10 (20,8) 19 (39,58) 13 (27,08) 9 (18,75) 5 (10,41) 2 (4,17) 2 (4,17) 12 (25)

* Número de casos (entre paréntesis porcentajes); EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.

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TABLA 2 Síntomas y signos clínicos N.º de casos (porcentaje)

Fiebre (≥ 38º C) Escalofríos Tos Expectoración purulenta Expectoración hemoptoica Disnea Dolor pleurítico Síntomas digestivos Síntomas neurológicos

39 (81,25) 14 (29,17) 34 (70,83) 15 (31,25) 3 (6,25) 17 (35,42) 5 (10,42) 12 (25) 14 (29,16)

bulo en el 27%. La presencia de ocupación del seno costofrénico o derrame pleural se evidenció en 5 de los 48 casos, mientras que en ningún caso se observó neumonía cavitada. El diagnóstico de certeza se realizó en 39 casos (81,3%) por detección de antígeno de Legionella pneumophila en orina, en dos (4,1%) por aislamiento de Legionella pneumophila en cultivo de secreciones respiratorias, y en los 7 casos restantes (14,6%) por seroconversión frente a Legionella pneumophila realizada por inmunofluorescencia indirecta con diluciones > 1/128 en la segunda titulación. Siete de los 17 cultivos realizados (41,2%) fueron positivos, identificándose la cepa aislada como Legionella pneumophila serogrupo I subtipo Pontiac (Philadelphia/Allentown). El tratamiento se realizó en la mayoría de los casos (87,5%) con macrólidos (claritromicina 500 mg/12 h. vía oral o endovenosa), asociándose en 18 pacientes rifampicina (600 mg/24 h. vía oral) debido a la gravedad inicial o a la mala evolución posterior. Los casos restantes (12,5%) se trataron con fluorquinolonas (levofloxacino 500 mg/24 h. oral o endovenoso). Todos los pacientes recibieron entre dos y tres semanas de antibioticoterapia. Cuarenta y cuatro pacientes requirieron ingreso hospitalario con una estancia media de 13,8 días (intervalo: 5-48). Veintiséis de los casos (54%) cumplían alguno de los criterios de gravedad definidos, de los cuales 7 ingresaron en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por precisar soporte ventilatorio. La asistencia ventilatoria se realizó en tres casos mediante ventilación no invasora modalidad BIPAP y en los 4 TABLA 3 Alteraciones analíticas

restantes con ventilación mecánica tras intubación orotraqueal. Los datos referentes a la distribución de los pacientes según el grado de Fine y el porcentaje de fallecidos pertenecientes a cada categoría se recogen en la tabla 4. Dos de los casos tuvieron una evolución fatal. Ambos tenían criterios de gravedad y precisaron ventilación mecánica en UCI. En el primero de los casos la enfermedad de los legionarios fue la causa fundamental de la muerte. Ésta se produjo por fallo multiorgánico asociado a neumonía extrahospitalaria grave, tratada inicialmente con ceftriaxona y clindamicina por sospecha de neumonía por broncoaspiración, conociéndose el diagnóstico post mortem por el crecimiento de Legionella pneumophila en un cultivo de broncoaspirado. El segundo paciente, considerado en el estudio epidemiológico como mortalidad asociada al brote, falleció a causa de sepsis por Pseudomonas aeruginosa tras 58 días de ingreso en UCI, donde, tras la resolución clínica y radiológica de la neumonía por Legionella pneumophila, presentó una evolución tórpida con múltiples complicaciones. La mortalidad representó un 7,7% de los pacientes con neumonía grave y un 4,2% del conjunto de casos de legionelosis atendidos en el Hospital del Mar. No se observaron diferencias estadísticamente significativas al correlacionar los parámetros clínicos o analíticos con la gravedad, duración, afectación radiológica o clasificación pronóstica de la enfermedad. Discusión La incidencia de legionelosis ha aumentado de forma progresiva. Durante 1999 se registró en España una incidencia de 4,75 casos por 100.000 habitantes 12. La enfermedad predomina en áreas urbanas y se presenta habitualmente en forma de casos aislados, aunque se registran brotes epidémicos tanto en el ámbito comunitario como nosocomial. Un reciente estudio epidemiológico de legionelosis realizado en las comarcas de Barcelona durante el período 19921999 mostró una incidencia media anual de 1,70 casos confirmados por 100.000 habitantes, siendo el 67% de los casos de origen comunitario y el 8% en forma de brote. La incidencia registrada en 1999 fue de 3,14 casos por 100.000, siendo más elevada en el área metropolitana de Barcelona con un 3,47 por 100.000 13. El brote de neumonía comunitaria por Legionella pneumophila de la Barceloneta, con 54 casos declara-

N.º de casos (porcentaje)

Leucocitosis (> 12 × 109/l) Leucopenia (< 4 × 109/l) Elevación GOT y/o GPT (> 40 UI/l) Elevación de CK (> 200 UI/l) Creatinina > 1,4 mg/dl Hiponatremia (< 135 mEq/l) Insuficiencia respiratoria (pO2 < 60 mmHg)

21 (43,75) 1 (2,08) 33 (68,75) 6/20 (30) 10 (20,83) 27 (56,25) 15 (31,25)

GOT: transaminasa glutámico-oxalacética; GPT: transaminasa glutámico-pirúvica; CK: creatincinasa.

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TABLA 4 Grados de Fine Grado I Grado II Grado III Grado IV Grado V

N.° pacientes Porcentaje* N.° fallecidos Porcentaje**

2 4,17 0 0

2 4,17 0 0

6 12,5 0 0

27 56,25 1 3,70

11 22,91 1 9,09

* Porcentaje respecto al número total de pacientes. ** Porcentaje respecto al número de casos con el mismo grado pronóstico.

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dos, es uno de los brotes más extensos ocurrido en nuestro país. Aunque en su mayoría el brote fue atendido en nuestro hospital, a los 48 casos descritos hay que añadir otros 6 casos asociados epidemiológicamente y que por diferentes motivos ingresaron en otros centros. Paralelamente, el Institut Municipal de Salut Pública se encargó de la realización de encuestas epidemiológicas e investigaciones medioambientales del área de la Barceloneta, estudio que permitió identificar a la cepa de Legionella pneumophila causante del brote de una de las torres de refrigeración del barrio. Diversas situaciones se han propuesto en la literatura como predisponentes para el desarrollo de la enfermedad en los individuos expuestos. Así, el consumo de tabaco o alcohol, la edad avanzada y la presencia de enfermedades crónicas y/o tratamientos que condicionan un cierto grado de inmunosupresión (EPOC, diabetes, neoplasia, infección por virus de la inmunodeficiencia humana [VIH], corticoterapia, quimioterapia, etc.) son los factores de riesgo más frecuentes 3,8. Entre los pacientes de la serie descrita, todos ellos adultos y con un amplio rango de edad, se objetiva una mayor prevalencia de la enfermedad en varones, con una relación de 8 a 1 respecto a mujeres, similar a la referida por otros autores 14. Un elevado porcentaje (75%) de los pacientes estaba afecto de alguna patología crónica, entre las que, a diferencia de otras series 13-14, la diabetes aparece como la más frecuente. Los restantes pacientes, excepto uno, eran mayores de 65 años o presentaban un consumo importante de tabaco o alcohol. Así, a diferencia de otras comunicaciones de brotes recientes 4,15,16, el desarrollo de la neumonía por Legionella pneumophila se produjo en pacientes especialmente predispuestos 17. Estudios prospectivos que comparan neumonías comunitarias y series de casos de neumonía por Legionella pneumophila describen hallazgos clínicos y analíticos característicos de la legionelosis, cuya presencia puede sugerir la sospecha de esta infección 15,18-19. La serie descrita presenta algunas de estas alteraciones clínicas o analíticas clásicamente asociadas a la neumonía por Legionella pneumophila (alteración del nivel de conciencia, síntomas digestivos, elevación de creatinquinasa, aumento de transaminasas, etc.), aunque no se ha hallado correlación significativa entre estas alteraciones y la gravedad del proceso. Es importante destacar la aportación que ha supuesto la determinación del antígeno de Legionella pneumophila en orina como método diagnóstico 20. Esta técnica, de elevada especificidad, fácil aplicación y rápido resultado se ha impuesto desde su aparición como el método diagnóstico más usado 13,20. Como limitación, la prueba del antígeno de Legionella en orina detecta tan sólo el serogrupo I de Legionella pneumophila, aunque este serogrupo causa la mayoría de las infecciones por Legionella 21. Por tanto, en neumonías graves o que asocien alguna de las características clínicas o analíticas descritas debe realizarse de forma rutinaria, ya que la posibilidad de conocer rápidamente el diagnóstico de legionelosis permite iniciar el tratamiento antibiótico adecuado de forma precoz y ayuda a reducir de forma significativa 00

la elevada mortalidad presentada en las primeras series de casos de neumonía por Legionella pneumophila 21. No obstante, es conveniente seguir utilizando el resto de métodos diagnóstico ante la posible implicación de serogrupos diferentes al 1. Además, y de forma particular en los brotes epidémicos, son necesarios los cultivos de secreciones respiratorias que identifican a las cepas causantes y posibilitan el estudio epidemiológico mediante la comparación de muestras clínicas y ambientales 22-24. El tratamiento incluyó en el 87,5% de los casos claritromicina según el régimen antibiótico empírico para neumonías graves utilizado en nuestro centro. Seis de los casos recibieron levofloxacino por intolerancia a macrólidos, presentando una evolución satisfactoria, ya descrita en otros casos de legionelosis tratados con fluorquinolonas 25. En conclusión, entre los pacientes con neumonía comunitaria por Legionella pneumophila atendidos en el Hospital del Mar e incluidos en el brote de la Barceloneta cabe destacar la baja mortalidad reportada a pesar del gran número de casos con criterios de gravedad y grado de Fine elevado. La buena evolución de los pacientes parece influenciada por la utilidad de la antigenuria de Legionella en el diagnóstico precoz de leginelosis, hecho que facilita la rápida instauración del tratamiento. Respecto a la baja mortalidad registrada debe considerarse también el probable establecimiento de sesgos, dado el número de habitantes de la zona, superior al habitual, que recibieron asistencia hospitalaria y el posible incremento en la detección de casos leves, motivado todo ello por la alerta que se produjo tras comunicarse la existencia del brote por las autoridades sanitarias y los medios de información. Agradecimientos Nuestro agradecimiento a Milagros Sanz, del Institut Municipal de Salut Pública y a la doctora Margarita Salvadó y colaboradores del Servicio de Microbiología del Laboratori de Referencia de Catalunya del Institut Municipal d’Asistencia Sanitaria. BIBLIOGRAFÍA 1. McDade JE, Shepard CC, Fraser DW. Tsai TR, Redus MA, Dowdle WR. Legionnaire’s disease: isolation of a bacterium and demonstration of its role in other respiratory disease. N Engl J Med 1977;297:1197-203. 2. Fraser DW, Tsai TR, Orenstein W, Parkin WE, Beecham HJ, Sharrar RG, et al. Legionnaire’s disease: description of an epidemic of pneumonia. N Engl J Med 1977;297:1189-97. 3. Stout JE, Yu VL. Legionellosis. N Engl J Med 1997;337:682-7. 4. Sopena N, Sabría M, Pedro-Botet ML, Manterola JM, Matas L, Domínguez J, et al. Prospective study of community-acquired pneumonia et bacterial etiology in adults. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999;18:852-8. 5. Álvarez Gutiérrez FJ, García Fernández A, Elías Hernández T, Romero Contreras J, Romero Romero B, Castillo Gómez J. Neumonía adquirida en la comunidad en pacientes mayores de 60 años. Incidencia de agentes atípicos y progresión clínica-radiológica. Med Clín (Barc) 2001;117:441-5. 6. Domingo C, Roig J, Planas F, Bechini J, Tenesa M, Morera J. Radiographic appearance of nosocomial legionnaire’s disease after erythromycin treatment. Thorax 1991;46:663-6. 7. Departament de Sanitat i Seguretat Social. Definició de cas de les Malaties de Declaració Obigatoria. Barcelona: Generalitat de Catalunya, 2000. 8. Roig J, Domingo C, Morera J. Legionnaire’s disease. Chest 1994; 105:1817-25. 9. Fine MJ, Auble TE, Yealy DM, Hanusa BH, Weissfeld LA, Singer DE, et al. A prediction rule to identify low-risk patients with community-acquired pneumonia. N Engl J Med 1997;336:243-50.

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