N.º 14 novembre - desembre 1987

butlletí groc

Institut Català de Farmacologia Universitat Autònoma de Barcelona

També en aquest número: És diferent la incidència d’hepatotoxicitat amb cada sal d’eritromicina? Hipersialorrea i ginecomàstia associades a l’ús de captopril

pàg. 2 pàg. 5

Amoxicil·lina i àcid clavulànic L’octubre de 1986 es va comercialitzar l’associació amoxicil·lina-àcid clavulànic a Espanya.

més elevat i a que no hi ha informació suficient sobre la seguretat de l’associació.

L’objectiu de l’associació és conservar l’efecte bactericida de l’amoxicil·lina contra les bactèries sensibles a la seva acció i a més a més incorporar al seu espectre d’activitat les soques productores de β-lactamases.

La recent introducció d’aquesta associació al mercat mundial fa que les dades disponibles sobre les reaccions adverses que pot produir siguin escasses. Se sap que les més freqüents són diarrea (9%), nàusees (3%), erupcions i urticària (3%), vòmits (1%) i vaginitis (1%). Menys freqüents són les molèsties abdominals, la flatulència, la cefalea, els mareigs i els augments moderats de les transaminases; també s’han descrit alguns casos de colitis pseudomembranosa.1

L’addició d’àcid clavulànic amplia l’activitat in vitro de l’amoxicil·lina i hi inclou saques productores de β-lactamases d’Hinfluenzae, E coli, Proteus, K pneumoniae, Staph aureus i B catarrhalis (patogen comú en l’otitis mitjana). L’associació amoxicil·linaàcid clavulànic és a més a més activa sobre moltes soques de Staph epidermis, enterococs, molts anaerobis (inclòs B fragilis), gonococ (incloses les soques productores de penicil·lina), i L peumophila. No és activa sobre Ps aeruginosa; moltes soques de Serratia i Enterobacter són resistents. En assaigs clínics l’administració d’amoxicil·lina i àcid clavulànic s’ha mostrat efectiva en sinusitis, otitis mitjana, infeccions respiratòries baixes, infeccions cutànies i de teixits tous i infeccions de vies urinàries primàries i recurrents, entre elles moltes de causades per gèrmens resistents a l’amoxicil·lina. És particularment útil en ferides produïdes per mossegada humana i animal. Malgrat el seu ampli espectre d’activitat, l’amoxicil·lina associada a àcid clavulànic s’hauria de limitar als casos amb manca de resposta o en els quals es sospiti resistència a l’amoxicil·lina i no existeixin altres alternatives amb risc i cost menors. La necessitat de limitar-ne l’ús es deu a que cal retardar al màxim l’aparició de resistències a aquesta combinació, a que el seu cost és

En resum, l’associació amoxicil·lina-àcid clavulànic podria produir qualsevol de les reaccions adverses associades a l’ús d’amoxicil·lina sola2 més les de l’àcid clavulànic, de moment poc conegudes.

Dades de la targeta groga a Catalunya Des del començament del programa l’any 1983 i fins a l’octubre de 1987 s’ha rebut un total de 30 notificacions de sospites de reaccions adverses associades a l’ús d’amoxicil·lina-àcid clavulànic i 103 associades a l’ús d’amoxicil·lina sola. La comparació del patró de reaccions d’ambdós productes revela que, tal com s’ha descrit, les reaccions més freqüents amb l’associació són digestives (61%), mentre que l’amoxicil·lina sola produeix fonamentalment reaccions dermatològiques (70%) (vegeu la taula 1). Per tant, malgrat que el patró de reaccions adverses notificades a Catalunya per als dos medica-

1

Taula 1. Patró de reaccions adverses a l’amoxicil·lina-àcid clavulànic i a l’amoxicil·lina sola. amoxicil·lina-àcid clavulànic

amoxicil·lina-àcid sola

n

%

n

%

digestives

33

61,1

20

13,7

cutànies

12

22,2

102

69,9

generals

3

5,6

9

6,2

hepàtiques

2

3,7

0

-

respiratòries

0

-

4

2,7

vasculars

0

-

4

2,7

hematològiques

0

-

3

2,1

altres

0

7,6

4

2,8

total a

54a

146a

100

100

El nombre total de reaccions és superior al nombre de notificacions, ja que sovint una mateixa reacció afecta a més d’un aparell o sistema.

ments sembla bastant semblant, la freqüència de notificació de cada tipus de reacció és totalment inversa. Entre les reaccions digestives notificades associades a l’ús d’amoxicil·lina-àcid clavulànic, la més freqüent és la diarrea. Dels 11 casos notificats, un va donar lloc a un quadre de deshidratació greu d’una setmana de durada, i un altre una hidroadenitis anal. Segueixen en freqüència les que afectaren a la cavitat oral en forma de gíngivo-estomatitis i glossitis (5 casos). Crida l’atenció que no s’ha notificat cap cas d’afectació de la cavitat oral amb l’amoxicil·lina sola. Finalment, entre les reaccions digestives destaca un cas de colitis pseudomembranosa. Les reaccions cutànies representen un 22% de totes les reaccions notificades a l’amoxicil.lina-

àcid clavulànic; la majoria varen ser en forma d’erupcions i totes de caràcter lleu. Finalment cal esmentar dos casos de transaminitis lleus que es recuperaren en suspendre el tractament. Atès que l’associació amoxicil·lina-àcid clavulànic és un producte de recent comercialització en el nostre medi i que per tant les seves possibles reaccions adverses són poc conegudes (sobretot pel que fa a l’àcid clavulànic), és convenient que notifiqueu totes les sospites que observeu.

Bibliografia 1. AMA Drug Evaluations, 6.ª ed. American Medical Association. Filadèlfia, 1986. 2. Hoigné R, Keller H, Sonntag R. A Meyler’s side effects of drugs, 10.ª ed., dir per MNG Dukes. Elsevier. Amsterdam, 1984.

És diferent la incidència d’hepatotoxicitat amb cada sal d’eritromicina? A començaments dels anys setanta diverses dades recollides a països amb sistemes de notificació voluntària de reaccions adverses semblaven indicar que l’estolat (laurilsulfat) d’eritromicina era bastant més hepatotòxic que les altres sals d’eritromicina (vegeu el Butlletí lnformatiu n.º51). Dades recents han obligat a reconsiderar aquestes impressions. Actualment es creu que la diferència de risc entre l’estolat i les altres sals d’eritromicina és mes baixa del que se suposava.1,2,3

2

L’hepatotoxicitat per eritromicina es pot presentar com a un lleuger augment de transaminases, sovint asimptomàtic; també pot seguir un patró colostàtic reversible. També poden aparèixer patrons mixtos. No sembla que hi hagi diferències qualitatives entre les diverses sals d’eritromicina. En la majoria dels casos la clínica comença en forma de dolor abdominal, nàusees i icterícia. Aproximadament la meitat dels malalts presenten febre i/o hepatomegàlia. Aquesta sembla ser més freqüent en nens. Els primers símptomes acostu-

Taula 2. Comparació de les notificacions de reaccions adverses associades a l’ús de diferents sals d’eritromicina, amb detall de les reaccions d’hepatotoxicitat.a notificacions de totes les reaccions adverses

propionat

notificacions de reaccions d’hepatotoxictat

n

n/106 DDD

n/106 DDD

10

13,8

6

n

8,3

etilsuccinat

8

5,9

3

2,9

estolat

4

7,8

1

2,4

26

6,2

0

-

4

-

0

-

estearat lactobionat total a

52

10

En 3 casos no hem pogut saber quina va ser la sal d’eritromicina que varen prendre els pacients.

men a aparèixer durant els primers 5-15 dies després de començar el tractament. Sembla que la incidència d’eosinofília és més elevada amb l’etilsuccinat i el propionat (80-100%) que amb l’estolat (45%). Els casos que cursen amb una erupció acompanyant són rars. La histologia mostra colostasi centrilobular en la majoria dels casos amb infiltrat mononuclear i eosinofílic, tant portal com lobular.4 El mecanisme de producció és desconegut. S’ha suggerit que en els casos amb una clínica ben establerta es podria tractar d’una toxicitat intrínseca lleu acompanyada d’una reacció d’hipersensibilitat.

Dades de la targeta groga a Catalunya Fa uns dos anys vàrem incloure una nota en el nostre Butlletí lnformatiu1 sobre les notificacions rebudes amb les diferents sals d’eritromicina entre les quals només hi havia un cas d’hepatotoxicitat associada a l’ús de propionat. Des d’aleslhores, el nombre total de sospites de reaccions adverses amb les diferents sals d’eritromicina ha passat de 19 a 55 i el nombre d’episodis d’hepatotoxicitat ha augmentat d’1 a 10. Agraïm molt sincerament la col·laboració dels metges notificadors, els quals han aportat noves dades sobre aquesta qüestió. De les 55 notificacions de sospites de reaccions adverses associades a l’ús d’eritromicina, la majoria han estat atribuïdes a l’estearat, i només 4 a l’estolat. Dels 10 casos d’hepatotoxicitat, 6 varen ser atribuïts al propionat, 3 a l’etilsuccinat i un a l’estolat. Aquestes xifres podrien reflectir simplement un consum més elevat d’estearat i més baix d’estolat. No obstant, l’expressió del nombre de reaccions notificades per milió de dosis diàries definides (DDD) indica que la incidència global de notificació és superior amb el propionat. Aquesta diferència es manté en el cas de l’hepatotoxicitat; així, mentre que l’estolat i l’estearat presenten

aproximadament la mateixa incidència d’hepatopaties notificades, el propionat en presenta una incidència gairebé tres vegades superior (vegeu la taula 2). A la taula 3 es presenten les principals característiques clíniques dels diferents casos d’hepatotoxicitat. Es tracta de 8 dones i 2 homes d’edats compreses entre 11 i 67 anys (edat mitjana de 39 anys). L’eritromicina havia estat prescrita en 8 casos per una pneumònia, en 3 d’elles per Mycoplasma; en un cas per una prostatitis, i en un cas no es va poder recollir la informació sobre la indicació. Tots els malalts havien rebut dosis terapèutiques (0,5-3 g al dia). La simptomatologia d’hepatotoxicitat es presentà entre 6 i 15 dies després de començar el tractament i els malalts es varen recuperar entre 9 i 30 dies després de suspendre’l (en els casos 3 i 6 les dades es refereixen a recuperació clínica i no analítica). En sis casos (números 4, 5, 7, 8, 9 i 10) la relació causal entre l’hepatotoxicitat i la ingesta prèvia d’eritromicina va quedar catalogada com a probable, és a dir que es varen poder descartar altres possibles causes d’hepatopatia (hepatitis A i B, mononucleosi infecciosa, citomegalovirus, transfusions, ús d’altres fàrmacs hepatotòxics, hepatopatia crònica, etc.); en tres d’aquests malalts el medicament implicat va ser l’etilsuccinat, en dos el propionat i en l’altre l’estolat. En els altres quatre casos (números 1, 2, 3 i 6) la relació va quedar catalogada com a possible, perquè no es va poder descartar una altra causa alternativa. Les dades recollides a Catalunya indiquen que, a diferència del que s’ha dit fins ara, el propionat seria la sal d’eritromicina més Iligada al risc d’hepatotoxicitat. No obstant, no disposem de suficient informació per a poder donar aquesta qüestió per tancada ja que, d’altra banda, també és el propionat la sal amb un índex global de notificació més elevat. Per tant, i tal com dèiem fa dos anys,1 ens interessa molt poder conèixer nous episodis d’efectes indesitjables relacionats amb l’eritromicina,

3

Taula 3. Reaccions adverses hepàtiques produïdes per les diferents sals d’eritromicina.

a b

cas

edat/sexe

1a

38 /

propionat

sal

2

32 /

propionat

3

11 /

propionat

4 5 6

46 / 26 / 60 /

propionat propionat

7

67 /

etilsuccinat

8

40 /

etilsuccinat

9

61 /

etilsuccinat

10

11 /

estolat

propionat

descripció

inici

final

indicació

hepatitis colostàtica, augment de transaminases, dolor abdominal, febre, prurit, hepatomegàlia, eosinofilia hepatitis colostàtica, augment de transaminases, hepatomegàlia augment de transaminases, icterícia, hepatomegàlia citòlisi i hiperbilirubinèmia citòlisi, augment de la γ-GTP hepatitis, augment de les fosfatases alcalines, γ-GTP i SGPT hepatitis, eosinofília

15 d

4 - 5 setm

-

13 d

2 setm

15 d

3 db

10 d 10 d 15 d

20 d 30 d 40 d

12 d

20 d

pneumònia per micoplasma

10 d

30 d

pneumònia

6d

2 db

pneumònia

11 d

9d

pneumònia per micoplasma

citòlisi, augment de la γ-GTP i fosfatases alcalines augment de les transaminases i de la γGTP, eosinofília colostasi, augment de transaminases, fosfatases alcalines i γ-GTP, eosinofília

prostatitis pneumònia per micoplasma pneumònia pneumònia pneumònia

Ortuño JA, Olaso V, Berenguer J. Hepatitis colostàsica por propionato de eritromicina. Med Clin (Barc), 82: 912, 1984 Recuperació clínica. No consten les dades de laboratori.

a fi de comparar-los amb els d’altres països i poder esbrinar aquest problema. Us preguem que, si n’observeu, els notifiqueu.

2. Erythromicin estolate. United States Federal Register, 47: 22547-22583, 1982.

Bibliografia

3. lnman WHW, Rawson NSB. Erythromicin estolate and jaundice. Br med J, 286: 11954-1955, 1983.

1. Anònim. Estolat d’eritromicina: hi va haver un error? Butlletí Informatiu, 5: 6, 1986.

4. Stricker BHCh, Spoelstra P. Drug-induced hepatic injury. Elsevier. Amsterdam, 1985.

4

Hipersialorrea i ginecomàstia associades a l’ús de captopril El captopril, un inhibidor de l’enzim conversor de l’angiotensina, és un medicament eficaç per al tractament de la hipertensió i de la insuficiència cardíaca congestiva.1 Els seus efectes indesitjables més freqüents són erupcions cutànies, febre, eosinofília, agèusia o hipogèusia, neutropènia i proteinúria. També s’han descrit casos d’hipotensió greu i d’hiperpotassèmia. Des de 1983 hem rebut un total de 30 notificacions de sospites de reaccions adverses associades a l’ús de captopril. La majoria eren conegudes. Volem cridar l’atenció sobre una d’aquestes reaccions per la novetat de la sospita notificada. Es tracta d’un malalt de 90 anys d’edat, obès, sense hàbits tòxics, amb antecedents d’insuficiència cardíaca congestiva (ICC) des de feia anys. Dos anys abans de l’episodi actual i amb motiu d’una descompensació de la seva ICC, va ser tractat amb Seguril® i Boi-K®, amb bon resultat. Posteriorment va presentar altres episodis de descompensació de la seva malaltia de base, que es controlaven sempre amb Seguril® i Boi-K ®. No va rebre cap tractament de manteniment, fins que uns quatre mesos abans de l’episodi actual va presentar una crisi hipertensiva tractada inicialment amb nifedipina. En no obtenir-se una bona resposta, es va canviar la nifedipina per captopril a dosis progressives fins que es varen assolir

dosis plenes de 300 mg al dia. Tres mesos després de començar el tractament amb captopril, el malalt va referir una ginecomàstia bilateral (dolorosa en el pit esquerra), i sialorrea important. Davant d’aquest quadre, i atès que la hipertensió tampoc estava ben controlada, es va decidir suspendre el tractament amb captopril. Poc temps després de deixar el captopril, la ginecomàstia i la sialorrea varen desaparèixer. En l’arxiu de dades del Programa Internacional de Farmacovigilància de I’OMS hi ha alguns casos més de ginecomàstia i sialorrea associades a l’ús de captopril. Aquesta és una nova sospita d’efecte indesitjable que necessitarà més dades per tal que es pugui establir la relació causal amb la ingesta de captopril. Per tant, ens interessa molt poder conèixer noves sospites d’efectes indesitjables associats a l’ús de captopril i particularment nous episodis de ginecomàstia i sialorrea, a fi de comparar-los amb els d’altres països i poder esbrinar si realment estan associats a l’ús d’aquest fàrmac.

Bibliografia 1. Anònim. ACE inhibitors: enalapril and captopril compared. Drug Ther Bull, 23, 89-91, 1985.

5

Hay una versión de este Boletín en castellano. Si desea recibir información de manera regular en castellano, comuníquelo por teléfono (93-358.28.52) o por correo.

«Notificació voluntària de reaccions adverses. Targeta Groga» és una publicació de l’Institut Català de Farmacologia. La seva redacció és totalment independent de la indústria farmacèutica i de les administracions sanitàries. No té finalitats de lucre i només persegueix la promoció d’un ús més racional dels medicaments.

6