Citrato de Clomifeno ¿sigue teniendo indicación en Rep roducción Asistida tras 40 años de uso? Clomiphene citrate, does it still have any indication in Assisted Reproduction after fourty ye a rs of use? Varillas del Río C1, Blanco Pérez S1, Doval Conde JL1, Reb o redo García RL2 1 2

Servicio de Ginecología y Obstetricia. Complexo Hospitalario de Ourense. Servicio de Ginecología y Obstetricia. Complexo Hospitalario de Vigo.

Resumen El citrato de cl o m i feno (CC) fue sintetizado por pri m e ra vez en 1956, pero su uso clínico como tratamiento para la estimulación de la ovulación no se inició hasta 1967, revolucionando el tratamiento de la esterilidad, principalmente la debida a cuadros de anovulación tipo Síndrome de Ova rio Poliquístico. A lo largo de estos más de 40 años de utilización del fármaco, la ex p e riencia acumulada de los efe ctos del citrato de cl o m i feno es muy amplia, y cada vez podemos concretar de fo rma más precisa las indicaciones que aún hoy tiene, y las posibilidades que ofrece en monoterapia o en asociación con otros fármacos. El objetivo de esta revisión es analizar la utilización del citrato de cl o m i feno en el momento actual y e s t ablecer pautas para un correcto uso del mismo en el gran abanico de posibilidades que sigue ofreciendo 40 años después de su comercialización. Pa l ab ras cl ave : Citrato de Clomifeno. Reproducción Asistida. Estimulación ov á ri c a .

Summary Clomiphene citrate (CC) was synthesized for the fi s rt time in 1956, but its clinical use for ova rian stimu l ation wasn’t introduced until 1967, changing the tre atment of infe rt i l i t y, mainly, when due to P C O S. Along these 40 ye a rs of utilization, the experience about clomiphene citrat e ’s effects is large, and we can set accurat e ly its indications, and the possibilities that offe rs alone or associated to other drugs. The aim of this rev i ew is to analize the current clomiphene citrate utilization and establish lines for a c o rrect use in human reproduction, fourty ye a rs after its comercialization. Pa l ab ras cl ave : Clomiphene citrat e. Human reproduction. Ovarian stimulation.

Correspondencia: Dra. Carmen Varillas del Río C/ Chano Piñeiro 4, 9C 32005 Ourense [email protected] [email protected]

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INTRODUCCIÓN El citrato de clomifeno es un derivado trifeniletilénico no esteroideo, próximo en estru c t u ra al dietiletilbestrol, con acción ago n i s t a - a n t agonista estrogénica. Las p ropiedades agonistas estrogénicas son las menos re l evantes, manifestándose únicamente en situaciones de d epleción importante de los niveles de estrógenos endógenos. Así, en la mayor parte de las circunstancias, el cit rato de cl o m i feno presenta una acción antiestrogénica. Su administración se realiza por vía oral, con un pico de concentración plasmática a las 6 horas de su administración. El 85% es metabolizado por el hígado en la primera semana, aunque pueden quedar niveles residuales en la circulación hasta 28 días después de su administración. Los preparados comerciales de clomifeno pre s e ntan una mezcla racémica de dos isómeros, el zucl o m ifeno, de vida media más pro l o n gada, y el encl o m i feno, de mayor potencia.

MECANISMO DE ACCIÓN El mecanismo de acción del cl o m i feno se basa en su similitud estru c t u ral con los estrógenos, uniéndose a sus re c ep t o res nu cl e a res de fo rma estable y pro l o ngada, inhibiendo la unión de los estrógenos a los mismos y depleccionando el número de estos re c eptores a nivel hipotalámico (1). Mediante esta unión, se produce una insensibilización del eje hipotálamo-hipofi s a rio a los niveles de estrógenos endógenos, bloqueándose el mecanismo de feedback negat ivo que éstos producen a nivel central. Este mecanismo de interrupción de la re t ro a l i m e ntación, produce un incremento de secreción hipotalámica de GnRH, estimulando la liberación hipofi s a ri a de FSH y LH. En mu j e res norm o ov u l a d o ras, se produce un incremento en la frecuencia de los pulsos de GnRH, pero en mu j e res con síndrome de ovario poliquístico, se produce un aumento en la amplitud de los mismos, manteniéndose la frecuencia, que ya está elevada de base en estas pacientes. A nivel hipofi s a rio, también podría existir un efecto estimulador directo de la liberación de go n a d otropinas, independientemente del estímulo generado por el hipotálamo. • Acciones periféricas: A nivel endometrial, el citrato de clomifeno presenta una acción antagonista estrogénico, que se ma310 - C i t rato de Clomife n o

nifiesta con la disminución de re c ep t o res de estrógenos y proge s t e rona a nivel citosólico en las células e n d o m e t riales. Esto supone un retraso en la maduración endometrial va l o rable histológicamente por la d i s m i nución en el número y diámetro de las glándulas endometriales, además de por un incremento en la vacuolización celular (2). Este re t raso en la maduración disminuye la tasa de implantación embri o n a ria, justificando en parte las dife rentes tasas de ov u l a c i ó n obtenidas con CC (± 80%), frente a las menores tasas de gestación (acumulada ± 40%). A nivel endocervical, se reduce la cantidad y la calidad del moco, lo que deteriora el transporte y la superv ivencia espermática. Este efecto, relacionado con la dosis y tiempo de tratamiento con de cl o m i feno, es inconstante, pro b ablemente porque las mayores concentraciones de estradiol en los ciclos estimulados neutralice en parte el efecto antiestrogénico del cl o m i feno sobre el moco endocerv i c a l . En el ova rio, se produce una inhibición de la síntesis de proge s t e rona dosis dependiente in vitro . El incremento en el ri e s go de cáncer de ova ri o asociado al tratamiento con clomifeno observado en estudios ep i d e m i o l ó gicos clásicos con trat a m i e n t o s p ro l o n gados, no ha sido confi rmado posteri o rmente (3). Pro b ablemente pueda haber un sesgo ya que las mu j e res estériles y nu l í p a ras presentan un mayor ri e sgo de desarrollar neoplasias ov á ricas, indep e n d i e n t emente de ser tratadas o no. En cualquier caso, el tratamiento pro l o n gado durante 12 o más meses no está recomendado en el momento actual para evitar el hipotético ri e s go. S o b re el embrión, en modelos animales el clomifeno presenta un efecto terat ogénico a dosis supraterapeúticas, sin embargo, no hay evidencia de que en humanos se produzca un incremento de defectos congénitos tras la exposición al fármaco (4). • Efectos secundarios Los efectos secundarios son habitualmente leves y bien tolerados en el limitado número de pacientes en que ap a recen. Los más frecuentes son los síntomas va s o m o t o res, en torno a un 10% de las usuarias, debidos al efecto hipotalámico del fármaco, que ge n e ra la falsa señal de ausencia de estrógenos endógenos a este nive l . E fectos menos frecuentes son los gastro i n t e s t i n ales, cefaleas, cambios en el estado de ánimo, etc, aunque ra ra vez conllevan la suspensión del fárm a c o . No son despre c i ables los cuadros de hipere s t i mulación ov á rica que suelen ser leves, pero que conllevan una tasa de gestación múltiple entorno al 8%. Vol. 25- nº 5 - Septiembre-Octubre 2008

PERFIL TERAPÉUTICO El perfil terapéutico estándar consiste en la administración inicial de una dosis de 50 mg/día de citrato de clomifeno por vía oral, durante 5 días consecutivos, comenzando del día tercero al quinto de ciclo. Con esta pauta, se producirá ovulación en más del 50% de las mu j e res. Si no existe respuesta, se aumentará la dosis en 50 mg/día en cada ciclo sucesivo, no sobrepasando dosis de 150 mg/día. Este límite viene determinado por la recomendación de la FDA de no superar esas cantidades, y por la baja pro b abilidad de conseguir ov u l a c i ó n con dosis superi o res (5). La tasa de ovulación con cl o m i feno conseg u i d a con dosis hasta 150 mg/día, está en torno al 80% de los casos, con una tasa de gestación por ciclo 1520%, y acumulada durante 6 ciclos del 40%. La duración del tratamiento no debe superar los 6 c i clos ov u l at o rios, si bien, el mayor número de ge s t aciones se consiguen en los tres pri m e ros meses de tratamiento (6), pudiendo ser éste el plazo más ap ro p i ado de duración del tratamiento con clomifeno. La ap a rición del pico endógeno de LH se pro d u c e habitualmente entre 5 y 12 días después de la última dosis, que suele coincidir con los días 16-17 de ciclo en mu j e res que hayan iniciado el tratamiento en día 5 de ciclo. Es recomendable realizar monitorización ecográfica de la respuesta al menos en el primer ciclo de tratamiento con dos finalidades: confi rmar la pre s e n c i a de ovulación y va l o rar la posible hipere s t i mulación con desarrollo multifolicular y el ri e s go asociado de gestación múltiple. Existen múltiples referencias sobre la asociación de estrógenos vía oral (7) o vaginal (8) en aquellas mujeres en que en el control ecogr á fico del tratamiento se constate un escaso desarrollo endometrial (9), debido a la acción antiestrogénica producida por el clomifeno a nivel endometrial y del moco endocerv i c a l . Sin embargo, a pesar de mejorar la morfo l ogía ecogr á fica del endometrio (10), no se han demostrado tasas de gestación superi o res con esta asociación. Una vez conseguida una respuesta ov u l at o ria al tratamiento con clomifeno, podremos ofrecerle a la p a reja dos posibles abordajes: – En parejas con seminograma dentro de parámetros normales, se puede ofrecer un planteamiento más sencillo, recomendando mantener relaciones sexuales días alternos desde el día 14 de ciclo, o tras la detección mediante kits domésticos del pico uri n a rio de LH. Vol. 25- nº 5 - Septiembre-Octubre 2008

– Otra opción es asociar sistemáticamente la inseminación intrauterina a la estimulación ovárica con cl o m i feno. En este caso, los resultados obtenidos son s i m i l a res en los grupos en los que se realiza detección del pico uri n a rio de LH o en aquellas mu j e res en que se desencadena farmacológicamente la ovulación mediante HCG (11, 12).

RESISTENCIA AL CLOMIFENO Ap roximadamente, el 20-25% de las mujeres van a presentar resistencia al tratamiento con citrato de clomifeno. Existen va rios factores pre d i c t ivos de una re s p u e sta inadecuada al tratamiento. Va l o res elevados del p roducto de la glucosa por la insulina a los 120 minutos tras una sobre c a rga oral de glucosa de 75 gra m o s , suponen una mayor pro b abilidad de no ovulación tra s el tratamiento con cl o m i feno (13). Según el nomograma diseñado por Imani y colaboradores (14), la respuesta al tratamiento y la probabilidad de conseguir gestación mediante el tratamiento con clomifeno, es predecible, y va a venir determinada por la edad de la paciente, su índice de masa corporal, el patrón menstrual y el nivel de androgenemia que presente. En aquellas pacientes en las que no se consigue una respuesta adecuada, existen dife rentes estrategi a s :  El inicio precoz del tratamiento, en la fase lútea

del ciclo previo rep o rta tasas de ovulación significat ivamente superi o res, y una tendencia a mayor tasa de gestación por ciclo15.  La asociación con anticoncep t ivos hormonales en el ciclo previo al tratamiento disminu ye la pro d u cción androgénica y el estradiol basal, consiguiendo m ayor tasa de ovulación y gestación evo l u t iva (16).  La adición de dexametasona también consigue m e j o res tasas de gestación en mu j e res con SOP re s i stentes al clomifeno (17), demostrándose mejores resultados con dosis de 2 mg/día en fase folicular (18), que con dosis infe ri o res a lo largo de todo el cicl o (19).  La administración de metfo rmina en pacientes sin respuesta al tratamiento con clomifeno, consigue m ayor tasa de ovulación (20, 21).  La multipunción ov á rica por vía laparoscópica iguala la tasa de nacidos vivos a la conseguida tras la utilización de go n a d o t ropinas, con el beneficio de un

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menor ri e s go de gestación múltiple e hipere s t i mulación ov á rica. Sin embargo, antes de considerar este tratamiento como pri m e ra opción en mu j e res cl o m i feno resistentes, es necesario la realización de estudios a largo p l a zo para valorar la posible rep e rcusión futura sobre la función y re s e rva ov á rica tras esta técnica (22).

INDICACIONES TERAPÉUTICAS 1. Síndrome de ova rios poliquísticos La indicación principal del citrato de cl o m i feno es el tratamiento de la anovulación del grupo II de la O M S. En estas pacientes, se considera un método efe c t ivo de inducción de la ovulación y de mejora de la fe rtilidad (23). Según el último consenso de las Sociedades Europea y Americana de Rep ro d u c c i ó n Asistida (24), el citrato de clomifeno sigue siendo la pri m e ra opción en el tratamiento en mujeres con síndrome de ovarios poliquísticos. En este documento de consenso, se considera la pérdida de peso como medida de primera línea para mejorar el pronóstico reproductivo y la respuesta al t ratamiento. La asociación con metfo rmina, en pacientes con síndrome de ova rios poliquísticos deb e re s t ri n gi rse a pacientes con intolerancia a la glucosa, si bien, la Sociedad Americana recomienda también su utilización si existe resistencia al clomifeno. Sobre los inhibidores de la aro m atasa, aunque ex i sten múltiples estudios que mu e s t ran una respuesta favorabl e, evitando los efectos adve rsos antiestrogénicos del clomifeno, se concl u ye que no existe suficiente ev i d e ncia de su eficacia y seg u ridad en el momento actual. 2. Esterilidad Idiopática En la revisión realizada por Cantineau en 2005 (25), se evidencia que la pauta de estimulación con go n a d o t ropinas asociada a la inseminación intra u t e rina, presenta mejores tasas de gestación que los ciclos e s t i mulados con cl o m i feno. Sin embargo, son mu ch o s los grupos, que debido a la sencillez y el bajo precio del tratamiento con cl o m i feno, plantean que pueda ser una opción de pri m e ra línea previo a la estimu l ación con gonadotropinas e inseminación en mujeres m e n o res de 35 años y con esterilidad de menos de dos años de evolución (26).

VALORACIÓN DE LA RESERVA OVÁRICA En mu j e res de edad avanzada, con antecedente de cirugía ov á rica previa, quimio o radioterapia, se pue312 - C i t rato de Clomife n o

de valorar la re s e rva funcional ovárica para estimar el abordaje más adecuado en reproducción asistida. Existen múltiples test para realizar una ap rox i m ación pronóstica en estas pacientes. Dentro de ellos, estarían los marc a d o res hormonales basales (FSH y estradiol, Hormona anti mu l l e riana, inhibinas A y B), los test dinámicos (Test de cl o m i feno, test de EFF O RT, test GAST), y marc a d o res ecogr á ficos (recuento de folículos antrales, volumen y va s c u l a rización ováricos). El test de cl o m i feno consiste en la determinación de FSH basal en tercer día de ciclo, la administra c i ó n oral de 100 mg/día de citrato de cl o m i feno del día 5º al 9º de ciclo, y la determinación de la respuesta posterior de la FSH. Existen dife rentes va l o raciones posibles de los resultados de este test, aunque la mayor ía de los grupos coinciden en consider a rl o patológico cuando la suma de ambos valores supera 25 IU/litro . El test de cl o m i feno identifica mejor que el test de E F F O RT a aquellas mu j e res que vayan a pre s e n t a r una pobre respuesta a la estimulación ov á rica (27), y pudiera tener valor pre d i c t ivo para la gestación (28). Sin embargo, debido a la gran heterogeneidad en los estudios realizados sobre este test no es posible realizar metaanálisis que demu e s t ren su validez en la detección de mu j e res con baja re s e rva ov á rica o su capacidad pre d i c t iva de gestación (29). Además, los análisis mu l t ivariantes no han most rado mejor capacidad de va l o ración de la re s e rva ov á rica que los test más simples (30), por lo que resulta cuestionable la indicación de realizar test más complicados que una determinación hormonal basal aislada.

OTROS USOS DEL CITRATO DE CLOMIFENO Además de la utilización como inductor de la ov ulación en pacientes con anovulación del grupo II de la OMS, el citrato de clomifeno puede estar indicado, asociado a go n a d o t ropinas, en el seno de un ciclo de fecundación in Vi t ro . Las pacientes que presentan una respuesta ex t rema a la estimulación ov á rica (bien por baja o por ex c e s iva respuesta), van a encontrar un beneficio en esta asociación, ya que va a permitir realizar estimu l a c i ones menos agre s ivas y con menor número de complicaciones. Además, incluso en mujeres normorrespondedoras, existe una tendencia creciente a realizar cicl o s con estimulaciones más suaves, que conlleven pro t ocolos más simples para las pacientes, más baratos, y Vol. 25- nº 5 - Septiembre-Octubre 2008

con menor número de gestaciones múltiples y cuadros de hipere s t i mulación ov á rica seve ra. En la literat u ra encontramos dife rentes grupos que proponen protocolos de estimulación con clomifeno asociado a gonadotropinas, en dife rentes pautas y a dife rentes dosis. La serie más larga publicada (31), se basa en la administración de clomifeno desde el día 3 de c i clo, asociando las go n a d o t ropinas a partir del día 8. Es frecuente en mu j e res con baja respuesta ov á rica, que a pesar de estimulaciones con dosis altas de gonadotropinas, se consiga solamente un desarro l l o mono o paucifolicular, de fo rma que las tasas de ge stación evo l u t iva son similares con estimu l a c i o n e s s u aves que con pauta de altas dosis (32). En estas mujeres, con estimulaciones mínimas con CC-gonadotrofinas, se obtienen tasas de gestación hasta del 23% si se consiguen dos embriones para tra n s ferir (33). El principal inconveniente de este planteamiento es la alta tasa de cancelaciones observada por ausencia de respuesta, y el escaso número de embri o n e s disponibles para la tra n s fe rencia. Las parejas que demanden una estimulación mínima (fri e n d ly IVF), tienen mejores tasas de gestación en cicl o s CC-gonadotropinas que en ciclo nat u ral, con una tasa de gestación por ciclo iniciado del 18% en algunos grupos (34), consiguiendo un ahorro importante de gonadotropinas y menor ri e s go de síndrome de hipere s t i mu l a c i ó n ovárica y gestación múltiple que en el ciclo estándar (35). El grupo de Teramoto y colaboradores, pre s e n t a n cifras de 11% de nacidos vivos por ciclo iniciado con esta pauta (36). Así, podríamos ofrecer una estimulación suave asociando clomifeno con gonadotropinas, en los siguientes supuestos (37): • Pa rejas con deseo ex p reso de no conge l a c i ó n e m b ri o n a ria (condicionamientos éticos, re l i gi o s o s , etc...). • Decisión preestablecida de transferencia de un único embrión, bien por deseo de la pareja o por indicación médica por ri e s go materno-fetal. • Bajas respondedoras, en las que no vamos a obtener desarrollo mu l t i folicular a pesar de emplear dosis elevadas. • Como pri m e ra opción en mujeres de buen pronóstico (jóvenes, factor tubárico ex cl u s ivo...) que demanden estimulación más sencilla y económica.

CONCLUSIONES • El citrato de cl o m i feno sigue siendo un fármaco de gran utilidad en el campo de la rep roducción asistida. Vol. 25- nº 5 - Septiembre-Octubre 2008

• Su indicación principal es la anovulación del grupo II de la OMS, con posibilidad de asociarlo a dife rentes fármacos en caso de una respuesta defi c i e n t e al mismo. En este grupo de pacientes, el clomifeno sigue siendo el fármaco de pri m e ra elección para la inducción de la ov u l a c i ó n . • El test de cl o m i feno, aunque no es posible determinar su validez por la heterogeneidad de los estudios, puede aportar información pronóstica en el tratamiento de mujeres con reserva ovárica comprometida. • Su uso, asociado a go n a d o t ropinas en el contex t o de una fecundación in Vi t ro, permite realizar estimulaciones suaves, más sencillas y económicas en determinadas situaciones (baja respuesta, deseo de estimulación mínima, deseo de no congelación embri o n a ri a , etc.) con una tasa de gestaciones aceptable y menor número de complicaciones.

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