CANALOPATIAS. Abordaje Diagnóstico y Terapéutico Simposium Internacional de Cardiología 2014. Dr. Fernando A. Vidal Bett

Dir. Unidad de Arritm ia, Electrofisiología y M arcapasos

CANALES IONICOS. Introducción 

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Los CANALES IONICOS son estructuras complejas, formadas por varias moléculas (subunidades) con funciones complementarias, con mecanismos de regulación complejos que intervienen tanto elementos y situaciones externas como internas de las celulas, inclusive cambios de temperatura, morfología, o concentraciones iónicas. Los cambios en su funcionamiento (disfunción en más, en menos, o pérdida de su funcionalidad) pueden generar cambios importantes en la función de los diferentes órganos en los que se encuentran.

CANALES IONICOS. Introducción

CANALES IONICOS. Introducción

CANALOPATIAS 

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DEFINICION: Son un grupo de entidades clínicas que afectan a pacientes sin cardiopatía estructural, caracterizadas por disfunción de los canales iónicos de los cardiomiocitos capaz de producir fallo eléctrico primario y riesgo de Muerte Súbita Cardíaca Arrítmica. Según el/los canal/es genéticamente afectado/s, y de acuerdo a las alteraciones EKG que producen, se identificaron varios síndromes.

CANALOPATIAS. Entidades.    

Síndrome de QT largo (SQTL) Síndrome de QT corto (SQTC) Síndrome de Brugada (SBr) TV polimorfa Catecolaminérgica(TVPC)

CANALOPATIAS. 

Son enfermedades con penetrancia variable, por eso: 





No todos los PORTADORES GENETICOS manifiestan el fenotipo de la enfermedad Los pacientes con FENOTIPO, tienen formas de presentación clínica muy variables: desde la ausencia completa de síntomas hasta la MS en edad joven.

Por eso, la prioridad del médico tratante es  

ESTRATIFICAR RIESGO PREVENIR MUERTE SUBITA.

Síndrome de QT Largo congénito (SQTL)

Síndrome de QT largo (SQTL) 



Definición: El SQTL es un trastorno hereditario caracterizado por un intervalo QT alargado en el EKG y la propensión a las arritmias ventriculares polimórficas, típicamente torsade de pointes. La prevalencia estimada es de entre 1:2.500 y 1:5.000. 



Quizas hasta dos tercios de los pacientes no están identificados ya que un 10-35% tienen intervalo QT corregido (QTc) normal, es probable que la población genéticamente afectada sea mucho mayor

Hasta la fecha, se han descripto 13 formas de SQTL, cada una de ellas relacionada con la mutación de un gen diferente.

Genes asociados con SQTL

Síndrome de QT largo (SQTL) 

De los 13 tipos existentes:  





El 90% de todos los SQTL pertenecen a los tipo 1, 2 y 3. Los demás SQTL (tipos 4 a 13) son anecdóticos en la práctica clínica.

Los SQTL tipo 1 y 2 se deben a mutaciones en los genes KCNQ1 y KCNH2, que producen una pérdida de función de los canales de potasio de activación lenta (IKs) y rápida (IKr), respectivamente. El SQTL tipo 3 se debe a mutaciones en el gen SCN5A (codifica subunidad alfa del canal INa cardíaco), que producen hiperfunción del canal de sodio cardíaco.

Síndrome de QT largo (SQTL) 

Todos los tipos de SQTL tienen: 

 

Alargamiento de la duración del potencial de acción celular, que se traduce en Prolongacion de la repolarización y explica el EKG Con intérvalo QT prolongado  

>440 mseg en hombres y >460mseg en Mujeres)

Síndrome de QT largo (SQTL) 

El QT prolongado favorece la aparición de pospotenciales precoces, fundamentalmente por reactivación del canal de calcio ICaL, los cuales pueden actuar como desencadenantes de arritmias ventriculares y “Torsade de pointes”

Síndrome de QT largo (SQTL)

Diagnóstico de SQTL. Puntuación de Swartz

Síndrome de QT largo (SQTL) 

 

La edad media de aparición de los síntomas (síncope o muerte súbita) es de 12 aňos, y, un inicio más temprano se asocia generalmente a una evolución más grave. El síncope (debido a TVP autolimitada) y el paro cardíaco, son las manifestaciones características. Los desencadenantes de episodios son:  





actividad adrenérgica sostenida (SQTL1).Ej natación actividad adrenérgica intermitente asociada con un sonido (SQTL2). durante el reposo (SQTL3), generalmente durante el sueňo .

Cuando se ha establecido el diagnóstico, se hace posible la prevención de los episodios arrítmicos con peligro para la vida.

Estratificación de Riesgo. SQTL 

duración de QTc: 



Edad, sexo:  



peor si >500 mseg. ó

Peor en varones 10 aňos.

Variante de SQTL: 

Mayor mortalidad en SQTL 2 y 3.

ECG en SQTL 1, 2 y 3.

ó

Estratificación de Riesgo. SQTL

ó

Relación QTc/RR en SQTL 1,2 y 3.

ó

Estratificación de Riesgo. SQTL

ó

Estratificación de Riesgo. SQTL

ó

EL ECG varía en diferentes miembros de una familia con SQTL

Probabilidad de presentar primer evento cardíaco en SQTL 1,2 y 3.

Prevención de eventos. SQTL 



Evitar situaciones desencadenantes (según los distintos fenotipos) Evitar consumo de drogas potencialmente torsadogénicas (lista actualizada en www.qtdrugs.org)

Tratamiento. SQTL 

Terapia Antiadrenérgica  





B-Bloqueantes (SQTL 1 y 2) Extirpación de cadena de ganglios simpáticos cervico-torácicos izquierdos (desde ganglio estrellado hasta el 3er ganglio) Flecainida (SQTL3)

Implante de CDI

Tratamiento. SQTL 

Terapia B-Bloqueantes (SQTL 1 y 2)

Tratamiento. SQTL 

Terapia Antiadrenérgica 

B-Bloqueantes (SQTL 1 y 2)  



Propanolol, Nadolol Atenolol, Metoprolol

Extirpación de cadena de ganglios simpáticos cervicotorácicos izquierdos (desde ganglio estrellado, y hasta el 3er ganglio izquierdos)   

En niňos muy pequeňos que no pueden recibir CDI EPOC (no toleran B-Bloqueantes) Tormen eléctrica a pesar de B-Bloqueantes+CDI.

Tratamiento. SQTL 

Flecainida en SQTL3

Tratamiento. SQTL 

Implante de CDI     



Recurrencia de síncope con BBloqueantes. Varones con SQTL3 y QTc >500mseg SQTL 3 y mutación SCN5A SQTL2 y mutación del poro del canal SQTL sintomático en EPOC que no toleran BBloqueantes SQTL y sordera (Sind. Jerwely Lange-Nielsen).

Riesgo de Muerte (sin o con CDI) en SQTL 

Implante de CDI

Síndrome de Brugada (SBr)

Síndrome de Brugada (SBr). Historia 

El síndrome del bloqueo de rama derecha, elevación persistente del segmento ST y muerte súbita(MS), más conocido hoy en día como síndrome de Brugada, fue descrito en 1992 como un nuevo síndrome clínico-electrocardiográfico causante de arritmias ventriculares y MS en pacientes sin cardiopatía estructural evidente.

Síndrome de Brugada (SBr). Prevalencia. Mortalidad. 





La Prevalencia es de 5/10.000 habitantes, posiblemente subestima, por existir muchos pacientes con formas silentes de enfermedad. Es endémico en ciertas regiones del sudeste asiático, donde clásicamente se conoce como síndrome de la muerte súbita inexplicada (sudden unexplained death syndrome [SUDS]. Produce el 4-12% de todas las MS, y hasta el 20% de las MS que ocurren en corazón normal.

Genética del SBr 

Orígen genético: 

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

Generalmente se transmite según un patrón de herencia autosómico dominante. Aunque existen muchos casos de enfermedad esporádica (o sea ausente en otros familiares).

Tiene heterogeneidad genética: 



Muchos genes implicados, y en el mismo gen pueden encontrarse hasta 100 variantes de mutaciones. Diferentes canales implicados (INa, ICaL, Ito)

Genética del SBr 

El fenotipo de síndrome de Brugada se produce un desequilibrio de las corrientes iónicas durante la fase 1 del potencial de acción. Corrientes (+) : 





Reducción de las corrientes de sodio (INa) transmenbrana. ( La mutación del gen SCN5A fue la primera descripta en 1998, y corresponde a la más frecuente: 18-30% de todos los pacientes con SBr ) Pérdida de función de canales de calcio (ICaL) (mutaciones en los genes CACNA1c y CACNB2b), en ésta última podría existir una imbricación con SQTC 4. Pérdida de función de las corrientes transitorias de potasio (Ito) (por mutación del gen KCNE3, que codifica para una subunidad beta reguladora de canal Ito).

Síndrome de Brugada (SBr)

Síndrome de Brugada (SBr) PATRONES DE BRUGADA 1 y 2

Fisiopatología del SBr. 

 

El desequilibrio de corrientes iónicas al final de la fase 1 del potencial de acción, de forma heterogénea entre el epicardio y el endocardio e incluso entre diversos puntos del epicardio, lo que da lugar a dispersión de la repolarización transmural y epicárdica, respectivamente (fig. 5A). Ello crea un sustrato favorable a la aparición de complejos ventriculares prematuros. También explica la aparición de arritmias ventriculares sostenidas en el síndrome de Brugada, las cuales aparecerían por un mecanismo de reentrada en fase 2.

Fisiopatología del SBr.

Fisiopatología del SBr.

Patrón EKG de Brugada 

El patrón EKG diagnóstico de Brugada es el tipo I (aunque puede alternar el paciente EKG normal, patrón tipo I y tipo II). 



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patrón tipo I (“en lomo de delfin”o patrón boca): con elevación descendente del ST ≥ 2 mm en más de una derivación precordial derecha (V1-V3), seguida de ondas T negativas; patrón tipo II (“silla de montar”) : elevación del segmento ST ≥ 2 mm en precordiales derechas seguida de ondas T positivas o isobifásicas.

Patrón EKG de Brugada 

Debemos diferenciar 





EKG típico en paciente portador de Síndrome de Brugada ( aunque se presenta en forma intermitente, con 30% de EKG tipo 1 y 30% de EKG normales) Fenocopias de Brugada: Pueden presentar transitoriamente un EKG típico de Brugada, que desaparece superada la noxa, pero luego no repite Patrón de Brugada con Test de Ajmalina, ni tiene genética de Brugada.(Ej: isquemia,pericarditis,miocarditis, embolia pulmonar, electrocucion, desordenes metabolicos, toxicos, algunas drogas, etc) EKG Símil Brugada: son variantes de EKG permanentes, que aunque pueden parecerse al EKG de Brugada, se describieron diferencias morfológicas. Además estos pacientes no tienen Síndrome de Brugada clínico ni genético.(Ej: Atletas,BRD, hipertrofia septal, DAVD, Pectum escavatum, etc)

EKG . Diagnósticos diferenciales

ECG en SBr. (Signo de aVR y peor Pronóstico)

Alternancia de onda T (luego de Bloqueantes Na) tiene peor pronóstico

Repolarización precoz inferior tiene peor pronóstico

Test Farmacológicos para evidenciar Patrón de Brugada oculto

Test Farmacológicos para evidenciar Patrón de Brugada oculto

Incidencia de MS y FV en SBr.

Diferencia entre Hombres/Mujeres en el Seguimiento del SBr

Sobrevida a MS/FV de acuerdo al ECG. Población general

Síndrome de Brugada (SBr)

Manejo de SBr 

  

Prevención de eventos (especial atención durante episodios de fiebre sobre todo nocturnos, o ingesta copiosa de alimentos) Prevenir consumos de drogas contraindicadas (www.brugadadrugs.org) Implante de CDI Podría utilizarse QUINIDINA como adyuvante: 





En niňos muy pequeňos, sintomáticos, en quienes aun no se puede implantar un CDI Tratamiento coadyuvante en pacientes portadores de CDI que presentaron Tormenta eléctrica para prevenir nuevos choques Tratamiento de los episodios de Fibrilación auricular.

Síndrome de Brugada (SBr)

Síndrome de QT corto congénito (SQT C)

Síndrome de QT corto congénito (SQT C) 

 



Se trata de una entidad relativamente nueva. Los primeros casos se publicaron en el 2000, en una familia con FA y episodios de síncope y MS reiterados. Actualmente hay solamente 50 casos en la literatura mundial. En el ECG presentan marcado acortamiento del intervalo QT (intervalo QT < 320 ms y QTc < 340 ms definen la entidad). Los mecanismos de las Taquiarritmias fatales son:  

la disminución del período refractario, junto con el aumento de la dispersión transmural de la repolarización y disminución concomitante de la dispersión epicárdica

Fisiopatología de SQT C

Genotipo de SQT C. 

Se describieron a la fecha 5 tipos genéticos, debidos a: 

Prolongación de corrientes de salida de K (Fenotipo SQTC) 







SQTC tipo 1 (mutacion del gen KCNH2, que codifica canal de corrientes IKr). SQTC tipo 2 (mutaciones del gen KCNQ1, que codifica canal de corrientes IKs) SQTC tipo 3 (mutaciones del gen KCNJ2 , que que codifica canal de corrientes IK1)

Hipofunción del canal de calcio (Fenotipo de SQTC y SBr)  

SQTC tipo 4 (mutaciones del gen CACNB2b) SQTC tipo 5 (mutaciones del gen CACNA1C)

Fenotipos de SQTC

Arritmias del SQTC 

Torsión de Punta

Arritmias del SQTC 



Episodios de FA

Reversión a Ritmo Sinusal

Manejo del SQT C. 

El registro más grande (29 pacientes), evidencia una elevada tasa de eventos y Alta Malignidad: 

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

más del 60% presentó síntomas y el 31%, en forma de MS, a menudo la primera manifestación de la enfermedad (fig. 4). Los síntomas aparecieron en algunos casos desde el primer año de vida, El 25% presentaron Fibrilación Auricular asociada.

Manejo del SQT C. 



Aun no se identificaron predictores pronósticos (duración del intervalo QTc, el sexo, la inducibilidad de arritmias ventriculares en el estudio electrofisiológico (EEF) y el estudio genético ) Por lo tanto, se debe implantar un CDI, aunque pueden existir inconvenientes de Choques inapropiados en el seguimiento:  

Por Sobresensado de T (por ondas T picudas) Por Episoidios de FA

TV Polimorfa Catecolaminérgica (TVP C)

TVP C. Definición .Historia. 



En 1978 Coumel la describió como TVPC una entidad caraterizada por TVP, síncope y MS en casos familiares o esporádicos. Identificaron 3 características: 

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

Comienzo de arritmia en situaciones adrenérgicas (tensión física o emocional), con umbral de Frecuencia de 120-130 lpm Patrón de TV bidireccional, con ECG de reposo practicamente normal. Corazón estructuralmente normal.

TVP C. Prueba de esfuerzo. TV bidireccional.

TVP C. Genotipo.   

La TVPC es un trastorno del manejo intracelular del calcio. La prevalencia es de 1:7.000-1:10.000. Se debe a mutaciones en dos genes que codifican proteínas del retículo sarcoplásmico: 



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el receptor de Rianodina (gen RyR2, de la TVPC autosómica dominante) y la Calsecuestrina cardíaca (gen CASQ2, de la TVPC autosómica recesiva)

Actualmente la mutación de RyR2 está presente en 70% de los casos.

TVP C. Fisiopatología. 

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

La liberación excesiva de Ca procedente del retículo sarcoplásmico (RS) (I), Favorece la aparición de pospotenciales tardíos, que a su vez pueden desencadenar la arritmia (II)

TVP C. Genotipo/Fenotipo. 

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

Tiene penetrancia incompleta (un 20% de los portadores de mutaciones no presentan manifestaciones fenotípicas) El paro cardíaco súbito puede ser la forma de presentación clínica inicial en hasta un 62% de los casos. En consecuencia, la TVPC puede considerarse una causa de fibrilación ventricular idiopática mediada por mecanismos adrenérgicos, lo cual justifica la realización de pruebas genéticas en esos casos

TVPC. Tratamiento. 

Terapia farmacológica desde la lactancia   

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BBloquenates Verapamilo Flecainida (en estudio, pero requiere más trabajos)

Implante de CDI 

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Se indica en el 40% de los pacientes en los que fracasa la terapia farmacológica ( con imposibilidad de controlar la TVP, a pesar de múltiples pruebas de esfuerzo) En varones ser más agresivos

MUCHAS GRACIAS!!